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1、藥物制劑分析第十二章023san.1、掌握制劑分析的特點2、掌握制劑分析結(jié)果的計算3、掌握附加成份對活性成分含量測 定的干擾及排除4、了解復(fù)方制劑分析的特點，掌握 其根本分析例如第十二章 復(fù)習內(nèi)容.第一節(jié) 藥物制劑分析的特點為了防治和診斷疾病的需求；為了保證藥物用法和用量的準確；為了加強藥物的穩(wěn)定性；為了藥物運用、儲存和運輸?shù)姆奖?；為了延伸藥物的生物利用度；為了降低藥物的毒性和副作用?藥物制成制劑的目的一、.中國藥典2005年版二部21種片劑 膠囊劑 滴眼劑 露劑膜劑 注射劑 軟膏劑 茶劑酊劑 眼膏劑 氣霧劑 乳劑栓劑 滴丸劑 糖漿劑 混懸劑口服溶液劑口服劑 顆粒劑. 利用物理、化學或生物測

2、定方法對不同劑型的藥物進展檢驗分析，以確定其能否符合質(zhì)量規(guī)范。制劑分析二、一 定義.符合質(zhì)量規(guī)范的原料藥賦形劑、稀釋劑附加劑穩(wěn)定劑、防腐劑、著色劑不同制劑.1. 檢驗工程和要求不同 制劑分析的特點 與原料藥的區(qū)別二.例 VitC 原料 制劑片性狀 熔點，比旋度 外觀顏色鑒別 化學法，IR 化學法檢查溶液的廓清度與顏色 溶液的顏色 熾灼殘渣 分量差別 鐵，銅，重金屬 崩解時限含量測定 碘量法 碘量法 . 普通原料藥項下的檢查工程不需反復(fù)檢查，只檢查在制備和儲運過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)及制劑相應(yīng)的檢查工程。 如：鹽酸普魯卡因注射液“對氨基苯甲酸阿司匹林片“水楊酸 雜質(zhì)檢查的工程不同.阿司匹林 “水楊酸0.

3、1%阿司匹林片 “水楊酸0.3%雜質(zhì)限量的要求不同.含量測定的復(fù)雜性必需思索輔料對主藥含量測定的影響，原料藥適用的方法制劑不一定適用。對于復(fù)方制劑除思索輔料影響外 還要思索主成分間相互關(guān)擾。含量測定結(jié)果表示方法及限制要求不同多以相當于標示量的百分含量表示，含量限制普通以100% 5%10%表示。制劑通那么與制劑的常規(guī)檢查和特殊檢查含量均勻度、溶出度、片重差別，裝量差別，pH值，無菌等。.含量表示方法及合格范圍不同 原料% 標示量的%阿司匹林99.0 95.0105.0VitB1 99.0(枯燥品) 90.0110.0VitC 99.0 93.0107.0肌苷 98.0102.0(干) 93.0

4、107.0紅霉素 920單位/g 90.0110.0片劑.2. 干擾組分多 (要求方法具有一定的專屬性)附加成份 賦形劑、穩(wěn)定劑、稀釋劑、抗氧 劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑復(fù)方制劑 復(fù)方磺胺甲惡唑 碘胺甲惡唑 甲氧芐氨嘧啶.鹽酸氯丙嗪含量測定 原料：非水滴定法 片劑：UV法(測 254nm) 注射劑：UV法(測 306nm).硫酸阿托品含量測定 原料：非水滴定法 片劑 注射劑酸性染料比色法3. 主要成分含量低 (要求方法具有一定的靈敏度).制劑含量測定：強調(diào)選擇性、要求靈敏度高原料含量測定：強調(diào)準確度、精細度.4. 含量測定結(jié)果的計算方法不同原料藥：百分含量m測得量m取樣量100.片劑：標示量的

5、百分含量每片含量100標示量m測得量m取樣量100平均片重標示量.原料藥含量測定結(jié)果的計算1. 容量分析法1直接滴定法 .2剩余滴定法 T滴定度，每1ml滴定液相當于被測組分的mg數(shù) V滴定時，供試品耗費滴定液的體積ml V0滴定時，空白耗費滴定液的體積mlF濃度校正因子 ms供試品的質(zhì)量 . 非那西丁含量測定：精細稱取本品0.3630g加稀鹽酸回流1小時后，放冷，用亞硝酸鈉液0.1010mol/L滴定，用去20.00m1。每1ml亞硝酸鈉液0.1mol/L相當于17.92mg的C10H13O2N。計算非那西丁的含量為E A. 95.6% B. 96.6% C. 97.6% D. 98.6%

6、E. 99.7% .例：精細稱取青霉素鉀供試品0.4021g，按藥典規(guī)定用剩余堿量法測定含量。先參與氫氧化鈉液(0.1mol/L)25.00ml，回滴時消0.1015mol/l的鹽酸液14.20ml，空白實驗耗費0.1015mol/l的鹽酸液24.68ml。求供試品的含量，每1ml氫氧化鈉液(0.1mol/L)相當于37.25mg的青霉素鉀。 .2. 紫外分光光度法1吸收系數(shù)法 .2對照法 . 對乙酰氨基酚的含量測定方法為：取本品約40mg，精細稱定，置250ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液50ml溶解后，加水至刻度，搖勻，精細量取5ml，置100ml量瓶中，加0.4%氫氧化鈉溶液10m1，

7、加水至刻度，搖勻，照分光光度法，在257nm的波優(yōu)點測定吸收度，按C8H9NO2的吸收系數(shù)( )為715計算，即得。假設(shè)樣品稱樣量為m(g)，測得的吸收度為A，那么含量百分率的計算式為A.例：利血平的含量測定方法為：對照品溶液的制備 精細稱取利血平對照品20mg，置100ml量瓶中，加氯仿4ml使溶解，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻；精細量取5m1，置50ml量瓶中，加無水乙醇稀釋至刻度，搖勻，即得。 供試品溶液的制備 精細稱取本品0.0205g，照對照品溶液同法制備。 .測定法 精細量取對照品溶液與供試品溶液各5ml，各加硫酸滴定液0.25mol/L1.0ml與新制的0.3%亞硝酸鈉溶液1.0m

8、l，搖勻，置55水浴中加熱30分鐘，冷卻后，各加新制的5%氨基磺酸銨溶液0.5ml，用無水乙醇稀釋至刻度，搖勻；另取對照品溶液與供試品溶液各5ml，除不加0.3%亞硝酸鈉溶液外，分別用同一方法處置后作為各自相應(yīng)的空白，照分光光度法，在3902nm的波優(yōu)點分別測定吸收度，供試品溶液的吸收度為0.604，對照品溶液的吸收度為0.594，計算利血平的百分含量。 .片劑含量測定結(jié)果的計算 .1. 容量分析法 1直接滴定法 2剩余滴定法 .2. 紫外分光光度法1吸收系數(shù)法 2對照法 .例：取司可巴比妥鈉膠囊標示量為0.1g20粒，除去膠囊后測得內(nèi)容物總重為3.0780g，稱取0.1536g，按藥典規(guī)定用

9、溴量法測定。參與溴液0.1 mol/L 25ml，剩余的溴液用硫代硫酸鈉液0.1025mol/L滴定到終點時，用去17.94ml。空白實驗用去硫代硫酸鈉液25.00ml。按每1ml 溴液0.1mol/L相當13.01mg的司可巴比妥鈉，計算該膠囊中按標示量表示的百分含量。 .注射液含量測定結(jié)果的計算1. 容量分析法1直接滴定法 .2剩余滴定法 Vs供試品的體積ml.2. 紫外分光光度法1吸收系數(shù)法 2對照法 . 中國藥典1990年版規(guī)定維生素B12注射液規(guī)格為0.1mgm1，含量測定如下：精細量取本品7.5m1，置25ml量瓶中，加蒸餾水稀釋至刻度，混勻，置lcm石英池中，以蒸餾水為空白，在3

10、611nm波優(yōu)點吸收度為0.593，按 為207計算維生素B12按標示量計算的百分含量為CA. 90 B. 92.5 C. 95.5 D. 97.5 E. 99.5.例：用異煙肼比色法測定復(fù)方己酸孕酮注射液的含量。當己酸孕酮對照品的濃度為50g/ml，按中國藥典規(guī)定顯色后在380nm波優(yōu)點測得吸收度為0.160。取標示量為250mg/ml(己酸孕酮)的供試品2ml配成100ml溶液，再稀釋100倍后，按對照品顯色法同樣顯色，測得吸收度為0.154。求供試品中己酸孕酮的含量為標示量的多少？ .例：維生素C注射液規(guī)格2ml：0.1g的含量測定：精細量取本品2ml，加水15ml與丙酮2ml，搖勻，放

11、置5分鐘，加稀醋酸4ml與淀粉指示液1ml，用碘滴定液0.1003mol/L滴定，至溶液顯蘭色并繼續(xù)30秒鐘不褪，耗費10.56ml。每1ml碘滴定液0.1mol/L相當于8.806mg的C6H8O6。計算維生素C注射液的標示量%。.第二節(jié) 片劑和注射劑的 常規(guī)檢查法普通檢查一、一片劑 片劑是指藥物與適宜的輔料經(jīng)過制劑技術(shù)壓制而成的片狀或異形片狀的制劑.包衣片 光亮度 色澤均勻度 包衣完好性 1. 性狀色澤光潔度片形完好性硬度素片 要求外觀完好光潔、色澤均勻，并具有適度的硬度。. 例 取一定量片劑，鋪在白色板或紙上，在規(guī)定光源、光線與片劑的間隔下用眼睛察看，檢查色澤，黑點，色斑，麻點坑，缺角，

12、裂痕，花斑，油污等，進展程度和數(shù)量的登記。素片.0.3g/片 7.5%0.3g/片 5.0%1規(guī)定2.分量差別藥典附錄定義 每片分量與平均分量之差別糖衣片、薄膜衣片應(yīng)包衣前檢查.3規(guī)定 超出限制片2片 超出限制1倍片1片2方法. 3.崩解時限藥典附錄用崩解儀測定定義 固體制劑在規(guī)定的介質(zhì)中崩 解溶散至2mm的碎粒或 溶化、軟化所需時間的限 度.素片 15薄膜衣片 30糖衣片 60腸溶衣片 =120完好(鹽酸液) 60 崩解(緩沖液)1規(guī)定37泡騰片 515252方法不合格時另取6片復(fù)試.4.微生物限制規(guī)定藥典附錄微生物檢定法細菌 1000個/g霉菌 100個/g大腸桿菌 不得檢出.二注射劑液體

13、制劑添加裝量藥典附錄用枯燥注射器抽取檢查1.裝量檢查2.裝量差別檢查無菌粉末檢查用5 瓶，復(fù)試用10瓶用分析天平精細稱定要求每支注射劑裝量均不得 少于標示量。.液體制劑衛(wèi)生部用傘棚式安裝檢查WS1-362(B-121)-913.廓清度檢查4.無菌檢查微生物檢定法5.pH檢查用pH計檢定直接接種法適用于非抗菌藥物薄膜過濾法用于有抗菌作用的藥物要求抽檢樣品的不合格率 應(yīng)不超越5%。.熱原指藥品中含有的能引起體溫升高的雜質(zhì)，采用家兔法檢查。細菌內(nèi)毒素是細胞壁的組分，熱原主要來源于細菌內(nèi)毒素。采用鱟試劑法檢查。不溶性微粒裝量100ml以上的靜脈滴注用注射液需檢查，藥典采用：顯微記數(shù)法和光阻法。以上兩項

14、檢查均為控制引起體溫升高的雜質(zhì)，檢查時任選一種。.注射劑中不溶性微粒和油溶劑的檢查注射劑中不溶性微粒的檢查靜脈滴注用注射液裝量100ml.片劑含量均勻度和溶出度檢查二、一含量均勻度檢查content uniformity1.定義 檢查小劑量片劑、膜劑、膠囊劑或注射用無菌粉末劑中單劑含量偏離標示量的程度 凡檢查此項的制劑不再檢查分量差別.2.方法與計算 用規(guī)定的含量測定方法分別測定10片個藥物，計算每片個的含量Xi，然后計算 A + 1.8 S =？ S = 規(guī)范差計量型方案，二次抽檢法，以標示量為參照值.3.判別規(guī)范1 A + 1.80 S15.0另取20片復(fù)試, 按30片計A + 1.45

15、S15.0假設(shè)改動限制，那么改15.0符合規(guī)定不符合規(guī)定符合規(guī)定2 A + S15.03 A + 1.80 S15.0, 且 A+ S15.0.重量差異試驗含量均勻度適用范圍普通片劑(混合均勻)小劑量片劑或較難混合均勻者檢查指標片重差異每片含量偏離標示量的程度特點簡便快速準確.二溶出度檢查1.定義釋放度、溶出速率 在規(guī)定的溶液里，藥物從片劑或膠囊劑等口服固體制劑中溶出的速度和程度。是一種模擬口服固體制劑在胃腸道里的崩解和溶出情況的體外試驗法 主要用于難以溶解的藥物及控釋、緩釋制劑 dissolution .2.方法 取6片個分別置溶出度儀的6個吊籃或燒杯中，370.5恒溫下，在規(guī)定的溶液里按規(guī)

16、定的轉(zhuǎn)速操作，在規(guī)定時間內(nèi)測定藥物的溶出量 每片個溶出量相當于標示量的% 3.計算中國藥典收載了3種方法：轉(zhuǎn)藍法、漿法和小杯法要求：6片個中每片的溶出量，按標示量計算，應(yīng)不低于規(guī)定限制Q，通常Q為標示量的70%。.4.判別規(guī)范(1) 6片的溶出量均Q符合規(guī)定(2) Q 僅1片Q -10% 平均溶出量Q符合規(guī)定 ( 3) 僅1片Q -10% 另取6片復(fù)試：12片中 僅2片Q -10% 平均溶出量Q符合規(guī)定.第三節(jié) 藥物制劑中常見附加劑的 干擾及其排除片劑中常見賦形劑的干擾和排除一、一糖類干擾:氧化復(fù)原滴定排除 改用氧化電位稍低的氧化劑稀釋劑.氧化劑 氧化電位KMnO4 + 1.51 VCe(SO

17、4)2 + 1.44 VHNO3 + 0.94 VFeCl3 + 0.77 VI2 + 0.54 V硫酸亞鐵 高錳酸鉀滴定法硫酸亞鐵片 硫酸鈰滴定法例.二1. 干擾配位滴定法OH-硬脂酸鎂排除: 1掩蔽法 酒石酸可以和Mg2+構(gòu)成穩(wěn)定的配位化合物光滑劑干擾配位滴定干擾非水滴定.金屬離子 適宜pH 指示劑 Al 3+ 56 二甲酚橙 Bi 3+ 23 兒茶酚紫 Mg2+ 9.712 絡(luò)黑T pH9 Mg2+不與EDTA反響 pH12 Mg2+ Mg(OH)22改動pH或指示劑.2. 干擾非水溶液滴定法 排除1掩蔽法酒石酸、草酸、硼酸等Mg.2提取分別法USP提取.4蒸餾法3UV法硬脂酸鎂無UV吸

18、收BP.三滑石粉等滑石粉、淀粉、磷酸氫鈣、硫酸鈣等1 過濾法 水溶性藥物2 提取分別法.注射劑中常見附加劑的干擾和排除二、pH值調(diào)理劑 酸，堿浸透壓調(diào)理劑 氯化鈉增溶劑 鈣鹽，苯甲酸芐酯抗氧劑 亞硫酸鈉等止痛劑 苯甲醇防腐劑抑菌劑 三氯叔丁醇，苯酚各種附加成份.主藥量大，附加成份不干擾容量法或分量法測定主藥可溶于有機溶劑有機溶劑提取后測定主藥量少光譜法或色譜法可選方法.一抗氧劑Na2SO3 NaHSO3 Na2S2O3 Na2S2O5 VitC例VitC鹽酸異丙嗪 鹽酸氯丙嗪 干擾 1 UV法.碘量法溴量法鈰量法亞硝酸鈉法 氧化復(fù)原反響干擾 2.排除 1 加掩蔽劑丙酮或甲醛.注 甲醛亦是復(fù)原劑

19、，其作掩蔽劑時， 宜選氧化電位低的氧化劑測定藥物.排除 2 加酸分解法使抗氧劑分解 .排除 3 加弱氧化劑法H2O2、HNO3.排除 4 提取分別法排除 5 改用其他方法測定如UV法原料 溴量法注射液 UV法(含焦亞硫酸鈉)例重酒石酸間羥胺.二等滲溶液Na+ 對離子交換法有干擾Cl- 對銀量法有干擾復(fù)方乳酸鈉注射液例.三溶劑油 油中雜質(zhì)甾醇、三萜類有 UV吸收干擾排除1主藥量大，取樣量少 稀釋后直接測定以空白溶 劑油作空白對照2柱色譜或TLC法分別后測定3提取后HPLC法測定4容量法測定.例維生素K1注射液 含量測定ChP1985柱色譜UV法ChP1990HPLC法外標法平均回收率98.6%R

20、SD = 0.24%n = 6.丙酸睪酮注射液 含量測定USP21柱色譜UV法ChP2000甲醇提取HPLC法例例碘化油注射液 含量測定.四其他1.穩(wěn)定劑例10%葡萄糖酸鈣注射液 氫氧化鈣、乳酸干擾配位滴定法措施*規(guī)定參與量5.0%含鈣量*規(guī)定本品含葡萄糖酸鈣量應(yīng) 為標示量的97.0107.0%.2、防腐劑苯甲酸、苯甲醇、丙二醇干擾UV法氧化復(fù)原滴定法酸堿滴定法.3、溶劑水干擾非水溶液滴定法排除藥物遇熱穩(wěn)定時 蒸干后測定藥物遇熱會分解 有機溶劑提取 后測定. 復(fù)方制劑為含有兩種或兩種以上有效成分的制劑主要分析途徑：不經(jīng)分別，直接測定 要求各成分互不干擾經(jīng)適當處置或分別后測定 各成分間干擾較大第

21、四節(jié) 復(fù)方制劑分析.一、不經(jīng)分別直接測定法一在不同條件下采用同一種測定法 例： 復(fù)方氫氧化鋁片的含量測定 處方： 氧化鋁 245g 三硅酸鎂 105g 顛茄流浸膏 2.6ml 制成 1000片. 氧化鋁 取本品10片，精細稱定，研細，精細稱取適量，加鹽酸2ml與水50ml，煮沸，放冷，濾過，殘渣用水洗滌；合并濾液與洗液，滴加氨試液至恰析出沉淀，再滴加鹽酸，使沉淀恰溶解，加醋酸醋酸銨緩沖液pH 6.010ml，精細加EDTA-2Na滴定液25ml，煮沸10min，放冷，加二甲酚橙指示液，用鋅滴定液滴定。. 氧化鎂 精細稱取上述細粉適量，加鹽酸2ml與水50ml，加熱煮沸，加甲基紅指示液1滴，滴加

22、氨試液至黃色，再繼續(xù)煮沸5min，趁熱過濾，殘渣用2氯化銨30ml洗滌；合并濾液與洗液，放冷，加氨試液10ml與三乙醇胺5ml，加絡(luò)黑T指示液，用EDTA-2Na滴定液滴定。.M + Y MYKMY = Al3+ KMY 16.11Mg2+ KMY 8.64pH4.5 時，EDTA-2Na只滴定Al3+ pH6.2 時， Al3+ Al(OH) pH10 時, EDTA-2Na滴定的是Mg2+ .例： 復(fù)方碘口服液的含量測定 處方： 碘 50g 碘化鉀 100g 水 適量 制成 1000ml二不同分析方法測定后經(jīng)過簡單計算求得各自的含量 .碘 精細量取本品1.5ml，置50ml量瓶中，加水稀釋

23、至刻度，搖勻，精細量取10ml置具塞碘量瓶中，加醋酸1滴，用硫代硫酸鈉滴定液滴定至溶液無色。碘化鉀 取上述滴定后的溶液，加醋酸2ml與曙紅鈉指示液0.5ml，用AgNO3滴定液滴定至沉淀由黃色轉(zhuǎn)變?yōu)槊倒寮t色， 取V AgNO3 V Na2S2O3計算。.三采用專屬性較強的方法測定各組分的含量例： 葡萄糖氯化鈉注射液旋光分光光度法測葡萄糖的含量銀量法測NaCl的含量. 差示分光光度法 雙波長和三波長分光光度法 解聯(lián)立方程法 吸收度比值法 導(dǎo)數(shù)分光光度法 正交函數(shù)分光光度法四計算分光光度法.雙波長分光光度法阿司匹林、非那西丁復(fù)方制劑中阿司匹林的測定.阿司匹林、非那西丁復(fù)方制劑中非那西丁的測定.二、

24、經(jīng)分別后測定各成分的含量常用的分別手段： 提取分別法 色譜法：柱色譜、TLC、HPLC、 GC.一提取分別后分別測定以復(fù)方阿司匹林片為例.阿司匹林非那西丁咖啡因性質(zhì)酸性水中不溶中性水中不溶弱堿性溶于稀酸方法兩步滴定法亞硝酸鈉滴定法剩余碘量法.二柱分配色譜UV法以復(fù)方阿司匹林片為例 AOH- CH+硅藻土硅藻土 P.A UV或其他方法(中和法剩余堿量法)P 蒸干溶解UVC UV或其他方法(蒸干溶解碘量法).三TLC 薄層掃描四HPLC 復(fù)方制劑的常用方法五GC.例1：復(fù)方對乙酰氨基酚片的分析：對乙酰氨基酚-亞硝酸鈉法阿司匹林- 中和法咖啡因-碘量法水解后亞硝酸鈉滴定法氯仿提取，與穩(wěn)定劑分別后采用

25、中和滴定法剩余碘量法酸性條件.例2 復(fù)方磺胺甲惡唑片的含量測定主要成分磺胺甲惡唑SMZ甲氧芐啶TMP雙波長分光光度法 波長選擇： 測定波長測 參比波長參.A標測參A 樣A樣=A測 - A參 A標= A測 - A參C樣=A樣/ A標 C標.A 257 304nm測定 參比TMPSMZ樣品輔料SMZ測定的紫外光譜A 239 295nm測定 參比TMP測定的紫外光譜SMZ在257nm處有最大吸收，TMP在此波優(yōu)點和304nm 處有等吸收，應(yīng)選擇257nm為測定波長， 304nm為參比波長。測定SMZTMP在239nm有較大吸收，而SMZ在此波長有最小吸收，且在295nm附近有等吸收，應(yīng)選擇239nm為測定波長， 295nm附近選擇一個參比波長測定TMP.例3 復(fù)方炔諾孕酮片的含量測定主要成分：炔