心血管藥物治療-心外講座課件

1、2013-6-13沈陽軍區(qū)總醫(yī)院心血管內科 心血管內科藥物治療抗心絞痛藥物抗心律失常藥物抗休克及血管活性藥物降壓藥物抗心衰藥物降壓藥物抗心律失常藥物抗心衰藥物抗心絞痛藥物抗休克及血管活性藥物心血管藥物分類降壓藥物治療對象及治療目標治療對象： 2級高血壓（160/100mmHg） 合并糖尿病或心腦腎靶器官損害 改善生活行為血壓扔持續(xù)升高 高危、極高?；颊咧委熌繕?140/90mmHg 糖尿病或合并腎病 90%-95%抗心律失常藥物-終止特發(fā)性VA發(fā)作特發(fā)性流出道VA：維拉帕米、普羅帕酮、受體阻滯劑、腺苷或利多卡因、胺碘酮左室特發(fā)性室速：維拉帕米、普羅帕酮、胺碘酮 2008抗心律失常藥物治療指南

2、中華醫(yī)學會心血管病學分會 有效率 90%-95%維拉帕米注射液藥代動力學：IV注射后2min（15min）發(fā)揮作用，25min達最大作用，作用持續(xù)約2小時。血流動力學作用35分鐘開始，約持續(xù)1020分鐘。維拉帕米靜脈注射后代謝迅速，大部分在肝臟代謝用法用量：必須在持續(xù)心電監(jiān)測和血壓監(jiān)測下，緩慢IV至少2min。一般起始劑量為510mg（或按0.0750.15mg/Kg）。如果初反應不令人滿意，首劑1530分鐘后再給一次510mg或0.15mg/Kg地爾硫卓注射液藥代動力學：IV注射后27min發(fā)揮作用用法用量：必須在持續(xù)心電監(jiān)測和血壓監(jiān)測下，緩慢IV至少5min。一般起始劑量為1020mg（或

3、按0.25mg/Kg）。如果初反應不令人滿意，首劑1530分鐘后再給一次10mg或0.25mg/Kg抗心律失常藥物-預防特發(fā)性VA復發(fā)特發(fā)性流出道VA -受體阻滯劑：25%50% -維拉帕米和地爾硫卓：20%30% -c類(如普羅帕酮、氟卡尼)或類(如普魯卡因胺)：25%59% -胺碘酮和索他洛爾：50%左室特發(fā)性室速：維拉帕米、地爾硫卓、普羅帕酮 2008抗心律失常藥物治療指南 中華醫(yī)學會心血管病學分會 降壓藥物抗心律失常藥物抗心衰藥物抗心絞痛藥物抗休克及血管活性藥物心血管藥物分類抗心衰藥物利尿劑阻滯劑ACEI/ARB正性肌力藥物擴血管藥物重組人腦利尿鈉肽新活素鈣增敏劑左西孟旦心力衰竭藥物治

4、療領域進展 心力衰竭藥物治療領域進展1、新型正性肌力藥物：鈣離子增敏劑左西孟旦(Levosimendan) 為鈣增敏藥,具有增加心臟功能及擴血管作用短期使用能改善血流動力學參數和臨床狀態(tài)治療急性HF方面已獲得較好效果悅文全新機制：1、Ca2+增敏作用 左西孟旦與Tnc結合，增加Tnc與Ca2+復合物的構象穩(wěn)定性（非增加Ca2+內流 ）；促進橫橋與細肌絲的結合，增強心肌收縮力術后低心排治療 迅速糾正急性循環(huán)衰竭 補充血容量 -適當增加前負荷 血管活性藥物 強心藥物-增進心肌收縮力 擴血管-降低血管阻力，減輕后負荷 主動脈內氣囊反搏 左心輔助循環(huán) 40左西孟旦：心臟外科手術中治療機理舒張冠脈：舒張

5、冠狀動脈血管，改善心肌灌注、減輕心肌缺血鈣增敏作用：鈣增敏作用可改善頓抑心肌的收縮功能和氧利用效率，進而減少耗氧量，使缺血損傷降至最低鉀通道激活作用：降低肺循環(huán)血管阻力，有效治療肺動脈高壓和右室功能不全Ann Thorac Surg 2006;81:153646 2006 胸外科醫(yī)師學會聯(lián)合用藥左西孟旦聯(lián)合用藥臨床效果更顯著，聯(lián)合使用左西孟旦和-R阻滯劑二者具有協(xié)同作用，即對于治療心源性休克和改善復蘇后心室功能不全具有明顯療效，與單獨使用左西孟旦或-R阻滯劑相比，優(yōu)越性更顯著1,2下列藥物可與左西孟旦同時使用（但不可混合輸注） 呋塞米（利尿藥） 地高辛（強心藥） 硝酸甘油（防治心絞痛藥） 1

6、Alhashemi JA.Treatment of cardiogenic shock with levosimendan in combination with beta-adrenergic antagonists J.Br J Anaesth,2005,95(5):648-6502 Wang J,Wei MH,Tang W,et al.Levosimendan improves postresuscitation myocardial dysfunction after beta-adrenergic blockadeJ.J Lab Clin Med,2005,146(3)；179-18

7、3悅文-禁忌癥對左西孟旦或其它任何輔料過敏的患者嚴重機械性阻塞性心臟疾病(肥厚梗阻心肌病)嚴重的肝、腎（肌酐清除率30ml/min）功能損傷的患者嚴重低血壓和心動過速患者有尖端扭轉型室性心動過速（TdP）病史的患者悅文-不良反應 常見不良反應： 頭痛、低血壓 其它不良反應： 低鉀血癥、失眠、頭暈、心動過速、室性早搏、惡心、便秘、腹瀉、嘔吐等44 臨床研究表明： 2005年及2008年的ESC指南均列為IIa類建議，B級證據推薦藥物。 2010年首部中國急性心力衰竭診斷與治療指南中，也將左西孟旦推薦為IIa類建議，B級證據藥物。左西孟旦 Levosimendan45 2、新型血管擴張藥 奈西立肽

8、 奈西立肽（nesiritide）靜脈注射后有利尿、擴血管作用，增加心排出量，而不增加心率和耗氧量 心力衰竭藥物治療領域進展 在嚴重心力衰竭階段，雖然內源性BNP水平明顯升高，但仍有水鈉潴留和心室充盈壓明顯升高，說明可能存在內源性BNP相對不足和/或BNP抵抗 產生的可能機制包括中性內肽酶或BNP清除受體使BNP滅活增加，BNP受體下調或受體后通路異常等奈西立肽（nesiritide） 奈西立肽是一種激素樣物質，與人體心臟受到牽拉時產生的B型鈉尿肽（BNP）相同，實際為人造BNP奈西立肽（nesiritide） 1、證實了奈立西肽治療心衰的安全性；2、但沒有減少急性失代償性心力衰竭患者30天死

9、亡率和再住院率；3、在AHF患者，奈立西肽能夠減輕呼吸困難。Ascend-HF研究證實 近年完成的我國國產奈西立肽新活素（人重組B型利鈉肽，rhBNP）四期臨床試驗表明：減輕急性心衰和急性心肌梗死后患者的呼吸困難癥狀、降低其再住院率、降低血肌酐水平。該藥可作為血管擴張劑單獨使用，也可與其他血管擴張劑、正性肌力藥合用。奈西立肽（nesiritide） 2010年中國急性心衰指南中指出，美國流行病學資料報道60天死亡率為9.6%。而本次2160例病例報道30天病死率為9.4%，略低于美國報道急性心衰60天死亡率（9.6%），低于國內報道的慢性心衰住院內死亡率(10.1%)。提示使用重組人腦利鈉肽可

10、降低心衰患者30天死亡率奈西立肽（nesiritide）迅速糾正血流動力學紊亂改善呼吸困難，搶救心衰 維持心臟微環(huán)境穩(wěn)態(tài) 逆轉心臟重塑進程 均衡擴張血管 降低前后負荷 利尿排鈉 降低容量負荷 拮抗神經內分泌 過度激活 無正性肌力和 正性心率作用 阻抑心臟纖維化基因表達上調心肌細胞保護 促進細胞外 基質降解全面啟動心臟保護 抑制纖維母 細胞膠原合成 新活素TM的藥理作用制劑規(guī)格 凍干粉針劑 0.5mg/支適應癥急、慢性失代償性心力衰竭急性冠脈綜合征（ACS）心臟導管手術心胸外科手術禁忌癥 心源性休克 收縮壓90mmHg 對本品任何一種成分過敏者給藥方案急性期治療負荷劑量 1.5-2.0g/kg靜

11、脈滴注 0.0075-0.015g/kg/min 長期治療推薦劑量和滴速 0.0075-0.015 g/kg/min注：大部分患者靜脈滴注期間無需調整劑量！注意事項 配制后24小時內輸完藥液 禁止與下列藥物配制在同一輸液袋中 肝素 胰島素 速尿、布美他尼 3、內皮素受體拮抗劑（ ERB） ERB降低心臟的后負荷，改善體循環(huán)和肺循環(huán)的血流動力學 早期的小樣本臨床試驗顯示，內皮素受體拮抗劑對心衰患者有明顯的血流動力學益處心力衰竭藥物治療領域進展 內皮素受體拮抗劑并未在現(xiàn)有標準治療心衰基礎上對急性或慢性心衰患者的預后帶來更多的臨床效益 內皮素受體拮抗劑（ ERB） 4、醛固酮受體拮抗劑 可逆轉或減輕

12、醛固酮對心血管的不利影響，諸如血管炎癥和壞死、血管內皮損傷、心臟和血管纖維化、左心室肥厚、充血性心力衰竭、心律失常和微量蛋白尿等。心力衰竭藥物治療領域進展 4、醛固酮受體拮抗劑 依普利酮（Eplerenone）具有對醛固酮受體選擇性強、降壓效果好、作用持久等優(yōu)點。心力衰竭藥物治療領域進展 AHA2010 EMPHASIS-HF研究 研究對象為輕度心衰（NYHA心功能I-II級）。 結果提示依普利同治療此類患者療效顯著且安全，拓寬了該類藥物適用人群（NYHA心功能II-IV級患者均適用）。醛固酮受體拮抗劑 AHA EMPHASIS-HF研究 作為RAAS拮抗劑，醛固酮受體拮抗劑在CHF治療領域的

13、地位已幾乎與ACEI或ARB相同，成為RAAS拮抗劑中第3個、神經內分泌抑制劑中第4個用于心衰治療，且廣泛用于不同程度患者。醛固酮受體拮抗劑 5、腺苷受體拮抗劑 心衰治療中保護腎功能的新希望 Rolofylline是一種新型選擇性腺苷A1受體拮抗劑，作用機制：1. 抑制腎小管近端鈉重吸收，增加利尿作用2. 作用于入球小動脈，阻斷腺苷誘導的血管收縮作用，增加腎臟血流量和腎小球濾過率 心力衰竭藥物治療領域進展 5、腺苷受體拮抗劑 心衰治療中保護腎功能的新希望 腺苷受體拮抗劑作為一種新型利尿劑正逐漸嶄露頭角。腺苷是影響腎功能的重要因素，抑制腺苷能夠延緩腎功能惡化。 心力衰竭藥物治療領域進展 然而，新

14、英格蘭醫(yī)學雜志新近發(fā)表的一篇文章卻闡述了不同意見。 ！ 5、腺苷受體拮抗劑 心衰治療中保護腎功能的新希望？心力衰竭藥物治療領域進展 Massie等PROTECT研究組和委員會成員進行了一項多中心、雙盲、安慰劑對照臨床試驗，納入急性心力衰竭伴腎功能損害住院病人2033例。 5、腺苷受體拮抗劑 心衰治療中保護腎功能的新希望？心力衰竭藥物治療領域進展 結果發(fā)現(xiàn)：就主要臨床復合終點而言，rolofylline不具備良好的療效，也不能改善病人的腎臟功能或60天轉歸。它并未顯示出具有治療急性心力衰竭伴腎臟功能不全的前景。N Engl J Med 2010; 363:1419-1428 5.精氨酸加壓素(A

15、VP) 受體拮抗劑 精氨酸加壓素受體拮抗劑是一類新型利尿劑,可以阻斷腎小管細胞的V2 受體,具有排水不排鈉的特點,可改善腎功能,減少袢利尿劑的用量,特別適用于心衰合并低鈉血癥的患者 心力衰竭藥物治療領域進展6.直接腎素抑制劑阿利吉侖心力衰竭藥物治療領域進展阿利吉侖從源頭阻斷RAS的限速步驟，降低整體RAS的活性，降低血漿腎素活性（PRA），避免AngII逃逸和醛固酮逃逸；血管緊張素原是腎素已知的唯一底物，腎素將血管緊張素原轉換為血管緊張素的活性要遠大于其他酶，阿利吉侖特異性針對人腎素，不會干擾其他生理過程 2007年在歐美上市, 2010年3月，SFDA批準阿利吉侖(銳思力）在中國上市 6.直

16、接腎素抑制劑阿利吉侖心力衰竭藥物治療領域進展正在進行的ASPIRE HIGHER臨床研究計劃納入35 000例患者，旨在評價阿利吉侖的心腎保護作用，涵蓋全球約52個國家和地區(qū)，是迄今為止規(guī)模最大的一項臨床研究。中國參與4個長期硬終點試驗中的3個我們期待著ASPIRE HIGHER研究長期硬終點試驗結果的問世，這將進一步夯實阿利吉侖心腎靶器官保護的循證證據。8. ACE-NEP雙重抑制:奧馬曲拉(Omapatrilat)心力衰竭藥物治療領域進展OMAPATRILAT血管緊張素 I血管緊張素 II降解產物降解產物 利鈉肽緩激肽腦鈉肽酶（NEP)血管緊張素酶（ACE)奧馬曲拉與依那普利降低心臟事件的

17、隨機研究（OVERTURE)心力衰竭藥物治療領域進展Omapatrilat Versus Enalapril Randomized Trial of Utility in Reducing Events主要終點為死亡或因心功能不全接受入院治療；次要終點為心血管死亡或因心血管疾病入院8. ARB-NEP雙重抑制:LCZ696心力衰竭藥物治療領域進展以下兩種分子的混合物:一種ARB 纈沙坦一種NEP抑制劑 AHU 377最小化血管神經性水腫風險:通過ARB而不是ACEI達到阻斷RAAS的目的AHU 377選擇性阻斷NEP (腦啡肽酶) 而并不阻斷APP（氨基肽酶P） 7.其他他汀類藥物 他汀類藥物

18、可以降低血脂，減少動脈粥樣硬化的發(fā)生率與病死率。多數臨床試驗是在合并血脂異常的缺血性心臟病患者中進行的。 指南中并不作為心力衰竭常規(guī)用藥。心力衰竭藥物治療領域進展 7. 其他他汀類藥物 然而，ACC2011公布的試驗數據表明，短期高劑量（40mg/d）阿托伐他汀治療可以改善缺血性心力衰竭患者動脈壁性能指數和炎性狀態(tài)，支持其在心力衰竭患者中的多效性。心力衰竭藥物治療領域進展 8. 促紅細胞生成素(ESA ) 流行病學研究表明，輕度貧血在CHF中較為常見，且予心力衰竭的嚴重程度和不良預后密切相關，為影響CHF的獨立危險因素薈萃分析表明，對于慢性HF合并貧血的患者，ESA可以改善心功能，并能增加血紅

19、蛋白水平。心力衰竭藥物治療領域進展 9. 甲狀腺激素 很多學者認為HF在常規(guī)治療基礎上用小劑量甲狀腺素短程治療， 有利于糾正難治性HF。 心力衰竭藥物治療領域進展 10. 對HF伴低T3綜合征的患者給予小劑量的甲狀腺激素短期治療正處于臨床研究階段，期望能為心力衰竭的治療帶來新的生機 心力衰竭藥物治療領域進展 腎上腺髓質素(ADM ) 主要由血管內皮細胞和血管平滑肌細胞分泌血管活性肽。 具有利尿、擴血管、抑制醛固酮等作用，有望成為治療HF很有前景的新方法。心力衰竭藥物治療領域進展致炎細胞因子(TNF-)拮抗劑 抗TNF-藥-依那西普（etanercept）和抗TNF單克隆抗體-英利昔單抗(inf

20、liximab)在心衰治療試驗中，因死亡和心衰住院事件明顯多于安慰劑組而提前終止研究。單純的細胞因子策略治療心衰并不能改善心衰者癥狀。目前，尚無足夠證據肯定抗TNF-藥物適用于心衰治療。 雄激素 有明確HF的患者睪酮水平明顯降低,與心臟功能相關。雄激素補充治療能改善心血管功能,增加運動強度和時間,緩解HF時分解代謝與合成代謝的失衡,抑制導致HF進程的神經激素改變和細胞因子激活,從而改善HF癥狀。心力衰竭藥物治療領域進展 因此雄激素補充治療有可能成為HF的一種有效輔助療法,但目前尚需臨床研究證實雄激素補充治療對HF患者的臨床療效。心力衰竭藥物治療領域進展 Istaroxime Istaroxim

21、e（PST-2744;Debio-0614）是一種對心肌細胞同時具有正性收縮和正性舒張作用的新型藥物其正性收縮作用是通過抑制鈉/鉀-ATP酶的活性,刺激鈣離子經鈉/鈣離子交換進入心肌細胞來實現(xiàn)的 。 心力衰竭藥物治療領域進展 還可提高SERCA2a (肌漿網鈣離子ATP酶)的活性,加速舒張期細胞內游離鈣離子的清除而發(fā)揮正性舒張作用。 HORIZON-HF臨床試驗結果 Istarolxime能增強心肌收縮和加快舒張，增強心臟的泵功能，不會降低急性心衰綜合征患者的血壓，也不會加快患者的心率。 是否能改善心衰患者的長期預后還需要更多的循證醫(yī)學證據。心力衰竭藥物治療領域進展Am Heart J. 20

22、09 Jun;157(6):1035-41 抗焦慮治療有助于降低死亡危險 2010年ACC（Chicago,America）， YinongYoung-Xu博士報告了一項前瞻性試驗的結果：減少焦慮有助于降低死亡危險和心血管事件發(fā)生率！ 心力衰竭藥物治療領域進展 慢性焦慮導致交感神經張力增加，心率變異率和壓力感受器的反應性減弱，迷走神經的調節(jié)功能受損，均可誘發(fā)室性心律失常和心源性猝死的發(fā)生 兒茶酚胺水平的慢性持續(xù)升高（嚴重焦慮患者）可增加脂蛋白脂酶、血壓、血糖 和血小板聚集力，促進血栓形成可能機制：心力衰竭藥物治療領域進展 抗抑郁治療對心血管風險的影響具有兩面性ACC2011年科學會議上，佐治亞

23、州亞特蘭大埃默里大學醫(yī)學院首席研究者Dr Amit Shah報告了一組觀察性數據：抗抑郁治療使頸動脈內膜中層厚度增厚5%，即服用抗抑郁藥者頸部血管較未服藥者老了四年。因此，需要基于患者評估用藥風險。心力衰竭藥物治療領域進展Antidepressant can relieve the depression symptom, which is a risk factor for heart disease ARB 聯(lián)合ACEI改善心衰預后 RESOLVD亞研究：與單藥治療相比，坎地沙坦與依那普利聯(lián)用使射血分數提高并減少心室容積。心力衰竭藥物治療領域進展心力衰竭非藥物治療領域進展 心臟再同步化治療（

24、CRT）可降低NYHA 級心衰患者的心衰住院率，而非死亡率 對于植入CRT-D的患者，要求良好功能狀態(tài)下預期生存期超過1年。有明確證據支持合并左束支傳導阻滯的心衰患者CRT治療獲益最大CRT治療CRT 2010 ESC心力衰竭器械治療指南更新推薦CRT尤其CRT-D應用于： 優(yōu)化內科治療后心功能NYHA II級 LVEF35% QRS150 ms 竇性節(jié)律的患者 （推薦類別I，證據等級A）CRT治療降壓藥物抗心律失常藥物抗心衰藥物抗心絞痛藥物抗休克及血管活性藥物心血管藥物分類抗心絞痛藥物抗血小板藥物抗凝藥物擴血管藥物ACEI/ARBB阻滯劑他汀類調脂藥抗血小板藥物阿司匹林氯吡格雷西洛他唑-培達

25、血小板糖蛋白（GP）IIb/IIIa受體拮抗劑替格瑞洛（倍林達）不同抗血小板藥物的作用靶點凝血酶血栓素A25HTP2Y12ADPADPADP5HT血小板活化P2Y15HT2APAR1PAR4致密顆粒產生凝血酶變形aIIbb3aIIbb3纖維蛋白原aIIbb3聚集擴增顆粒凝血因子炎癥介質TPa凝血GPVI膠原ATPATPP2X1阿司匹林x氯吡格雷普拉格雷活性代謝物x替格瑞洛 坎格雷洛GP IIb/IIIa拮抗劑xx x西洛他唑雙嘧達莫VORAPAXARx1961198819911997口服抗血小板藥物的發(fā)展Ueno M, et al. J Atheroscler Thromb. 2011;18(

26、6):431-42. /NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm263964.htm20112009FDA批準的口服抗血小板藥物Adapted from Schomig A. N Engl J Med. 2009;361:11081111.替格瑞洛: 無需代謝激活以形成活性藥物氯吡格雷:前藥; 需要代謝以形成活性藥物CYP-依賴氧化CYP1A2CYP2B6CYP2C19CYP-依賴氧化CYP2C19 CYP3A4/5 CYP2B6活性復合物中間代謝產物前藥替格瑞洛氯吡格雷結合P2Y12替格瑞洛: 無需肝臟代謝激活血小板替格瑞洛 藥代動力學參數Hust

27、ed S , et al. Cardio Ther. 2009;27:259-274; Butler K et al, Can J Clin Pharmacol. 2008;15:e684-e685 Abstract 562; Teng R. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66:487-496. Data on File, Investigators Brochure.CV-1207-Br-0223 有效期至2013年7月臨床藥理學: 替格瑞洛和氯吡格雷Gurbel PA, et al. Circulation. 2009;120:25772585. BRILINTA Summary of Product Characteristics 2010.PL