慢性乙型肝炎治療

1、關(guān)于慢性乙型肝炎治療第一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2慢乙肝抗病毒治療藥物不斷問世21992IFN 被批準CHB 治療11998LAM22002200520072008PegIFN5ADV3ETV6LdT9TDF10200420062第二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月3慢乙肝防治指南不斷更新32001200520072004200620082003APASL7AASLD10美國消化協(xié)會治療規(guī)范11APASL12美國消化協(xié)會治療規(guī)范9美國消化協(xié)會治療規(guī)范5AASLD6EASL4APASL3AASLD22000APASL12009EASL13AASLD 142010中國指

2、南8中國指南153第三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月4治療的總體目標2010年中國慢乙肝防治指南：慢性乙型肝炎治療的總體目標是：最大限度地長期抑制HBV，減輕肝細胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長存活時間4“消除HBV”提法的刪除，說明HBV感染是持續(xù)的，目前抗病毒藥物只能抑制病毒復(fù)制，不能完全消除病毒。因此慢乙肝的治療需要一個長期的過程。4第四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒治療的一般適應(yīng)證(1) HBV DNA105 拷貝/ml (HBeAg陰性者為104 拷貝/ml)；(2) ALT 2ULN；如

3、用干擾素治療，ALT應(yīng)10ULN， 血總膽紅素水平應(yīng)2ULN；(3) 如ALT 2 ULN，但肝組織學顯示Knodell HAI 4， 或炎癥壞死G2，或纖維化 S2。 (4) 具有(1)并有(2) 或 (3) 的患者應(yīng)進行抗病毒治療第五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2010版指南較2005版指南抗病毒治療更加積極抗病毒治療的一般適應(yīng)證增加: “ALT40歲）和組織學進展情況乙肝肝硬化治療指證放寬66第六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月72010版指南較2005版指南抗病毒治療更加積極72005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者HBV DNA 105c

4、opy/mLHBV DNA 105copy/mLHBeAg(-)CHB患者HBV DNA 104copy/mLHBV DNA 104copy/mLALT2ULN或ALT2ULN，肝組織學Knodell HAI 4或G2炎癥壞死ALT2ULN或ALT40歲的慢性HBV攜帶者需考慮抗病毒治療82005中國指南12010中國指南2慢性HBV攜帶者動員肝組織學檢查，Knodell HAI4或 G2炎癥壞死者需進行抗病毒治療應(yīng)每36個月進行生化學、病毒學、甲胎蛋白和影像學檢查一旦出現(xiàn)ALT 2ULN同時陽性, 可用干擾素或核苷酸類似物治療慢性HBV攜帶者暫時不需抗病毒治療每36個月進行生化學、病毒學、甲

5、胎蛋白和影像學檢查年齡40歲，男性/ 有HCC家族史者即使ALT正?；蜉p度升高，也強烈建議做肝組織學檢查確定其是否抗病毒治療8第八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月92010版指南與2005版指南抗病毒治療比較2005中國指南12010中國指南2HBeAg(+)CHB患者基礎(chǔ)療程年 HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常且發(fā)生e抗原血清轉(zhuǎn)換后經(jīng)監(jiān)測2次（每次至少間隔6個月），仍保持不變者可以停藥HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常、HBeAg 血清學轉(zhuǎn)換鞏固至少1年（經(jīng)過至少2次復(fù)查，每次間隔6個月）仍保持不變且總療程至少已達2年者，可考慮停藥但延長療程可減少復(fù)發(fā)HBeAg(-)CHB患者基

6、礎(chǔ)療程年 HBV DNA轉(zhuǎn)陰、ALT復(fù)常后當監(jiān)測3次（每次至少間隔6個月）HBV DNA檢測不到或低于檢測下限和ALT正常時可以停藥HBV DNA低于檢測下限、ALT復(fù)常至少再鞏固1年半（經(jīng)過至少3次復(fù)查，每次間隔6個月)仍保持不變、且總療程至少已達到2年半者，可考慮停藥。9長期治療可以獲得更多生化學、病毒學及組織學益處3,4第九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月102010版指南較2005版指南抗病毒治療比較：肝硬化抗病毒治療適應(yīng)證放寬102005中國指南12010中國指南2代償期肝硬化HBeAg+: HBV DNA 105copy/mLHBeAg-: HBV DNA 104copy

7、/mLALT正?；蛏逪BeAg+: HBV DNA 104copy/mLHBeAg- : HBV DNA 103copy/mLALT正常或升高失代償期肝硬化HBV DNA陽性，ALT正?；蛏咧灰軝z出HBV DNA不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療對于代償期肝硬化患者，持續(xù)抗病毒治療可以延緩或降低肝功能失代償及HCC的發(fā)生率;對于失代償期肝硬化患者可以改善或穩(wěn)定肝功能，延緩或減少肝移植的需求，延長生存期310第十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月112010版指南與2005版指南抗病毒治療比較：肝硬化抗病毒治療112005中國指南

8、12010中國指南2代償期肝硬化無固定療程，需長期應(yīng)用。長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，停藥標準尚不明確。失代償期肝硬化對于病毒復(fù)制活躍和炎癥活動的失代償期肝硬化患者，可給予拉米夫定治療，以改善肝功能，不可隨意停藥。需要長期治療，選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥。持續(xù)抗病毒治療可以改善乙肝肝硬化患者的預(yù)后311第十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2010版：代償期乙型肝炎肝硬化患者HBeAg陽性者的治療指征為HBV DNA 104拷貝/mL，HBeAg陰性者為HBV DNA 103拷貝/mL，ALT正?；蛏?。治療目標是延緩或降少肝

9、功能失代償和HCC的發(fā)生。因需要較長期治療，最好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，其停藥標準尚不明確。干擾素因其有導(dǎo)致肝功能失代償?shù)炔l(fā)癥的可能，應(yīng)十分慎重。如認為有必要，宜從小劑量開始，根據(jù)患者的耐受情況逐漸增加到預(yù)定的治療劑量 (III)。第十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月2010版：失代償期乙型肝炎肝硬化患者對于失代償期肝硬化患者，只要能檢出HBV DNA，不論ALT或AST是否升高，建議在知情同意的基礎(chǔ)上，及時應(yīng)用核苷（酸）類似物抗病毒治療，以改善肝功能并延緩或減少肝移植的需求。因需要長期治療，應(yīng)好選用耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療，不能隨意停藥，一旦發(fā)

10、生耐藥變異，應(yīng)及時加用其他已批準的能治療耐藥變異的核苷 (酸) 類似物 。干擾素治療可導(dǎo)致肝衰竭，因此，對失代償期肝硬化患者屬禁忌證 ()。第十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙肝的治療藥物（聚乙二醇）干擾素-核苷(酸)類似物雙重機制 免疫調(diào)節(jié)作用抗病毒作用單一機制有效的抗病毒作用新版指南推薦這兩種方法均為一線治療策略第十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月治療乙型肝炎藥物聚乙二醇干擾素- 2b 1991 1998-12 2002-9 2005-5 2005-3 2006-12 2008 1992 1998-12 2005-3 2005-5 2005-11 2007-2

11、 2007-2替比夫定 恩替卡韋聚乙二醇干擾素- 2a阿德福韋酯拉米夫定IFN- FDASFDA替諾福韋第十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月目前抗病毒藥物特點比較核苷（酸）類似物口服給藥抑制病毒作用強不良反應(yīng)少而輕微可用于肝功能失代償者療程相對不固定HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率低療效不夠持久長期應(yīng)用可產(chǎn)生耐藥變異停藥后可出現(xiàn)病情惡化 干擾素療程相對固定HBeAg血清學轉(zhuǎn)換率較高療效相對持久無耐藥變異問題需要注射給藥不良反應(yīng)較明顯不適于肝功能失代償者。第十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月慢性乙型肝炎治療路線圖第十七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒治療推薦意見：H

12、BeAg陽性慢性乙型肝炎患者普通IFN-：35 MU，每周3次或隔日1次，皮下注射，一般療程為6個月 (I)。如有應(yīng)答，為提高療效亦可延長療程至1年或更長 (II)?？筛鶕?jù)患者的應(yīng)答和耐受情況適當調(diào)整劑量及療程；如治療6個月仍無應(yīng)答，可改用或聯(lián)合其他抗病毒藥物。聚乙二醇IFN- 2a： 180 g聚乙二醇IFN- 2b： 1.01.5g/kg第十八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒治療推薦意見：HBeAg陰性慢性乙型肝炎患者此類患者復(fù)發(fā)率高，療程宜長 (I)。最好選用干擾素類或耐藥發(fā)生率低的核苷 (酸) 類似物治療。普通IFN-和聚乙二醇IFN-2a，療程至少1年 (I)。具體劑

13、量和療程可根據(jù)患者耐受性等因素進行調(diào)整。第十九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月84病人生存率無并發(fā)癥患者的比例月月1.00.80.60.40.224364860728412243648607212IFN治療獲得HBeAg 清除1.00.80.60.40.2IFN治療未獲得HBeAg清除P=0.004*P=0.018*IFN 治療后取得HBeAg 血清轉(zhuǎn)換對臨床結(jié)局的影響第二十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月IFN抗病毒療效的預(yù)測因素(1) 治療前ALT水平較高；(2) HBV DNA 2108 拷貝ml (3) 女性； (4) 病程短；(5) 非母嬰傳播；(6) 肝組織炎癥

14、壞死較重，纖維化程度輕；(7) 對治療的依從性好；(8) 無HCV、HDV或HIV合并感染；(9) HBV基因A型；(10) 治療12周或24周時，血清HBV DNA不能檢出。 (11) 在PegIFN 2a 治療過程中，定量檢測HBsAg水平或HBeAg水平對治療應(yīng)答有較好的預(yù)測價值。第二十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月干擾素治療的禁忌證絕對禁忌證相對禁忌證妊娠精神病史 (如嚴重抑郁癥)未能控制的癲癇未戒斷的酗酒/吸毒者未經(jīng)控制的自身免疫性疾病失代償期肝硬化有癥狀的心臟病甲狀腺疾病視網(wǎng)膜病銀屑病既往抑郁癥史未控制的糖尿病未控制的高血壓總膽紅素51mol/L特別是以間接膽紅素為主

15、者中性粒細胞計數(shù) 1.0 109/L血小板 計數(shù) 50 109/L第二十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月拉米夫定阿德福韋酯恩替卡韋替比夫定核苷（酸）類似物治療第二十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4嚴格掌握治療適應(yīng)證 1謹慎選擇核苷（酸）類藥物2治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3盡量避免單藥序貫治療5核苷（酸）類似物治療的基本原則)第二十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月嚴格掌握治療適應(yīng)證 1對于肝臟炎癥病變輕微、難以取得持續(xù)應(yīng)答的患者，特別是當這些患者30歲時，應(yīng)當盡量避免使用核苷（酸）類似物治療。核苷（酸）類似物耐藥治療基本原則注

16、意: 無適應(yīng)證不輕易開始抗病毒治療,但不能漏掉該抗病毒的治療的病人!第二十五張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月謹慎選擇核苷（酸）類藥物2開始治療時最好選用抗病毒作用強和耐藥發(fā)生率低的藥物。核苷（酸）類似物耐藥治療基本原則第二十六張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月CHB的主要抗病毒藥物比較恩替卡韋替比夫定拉米夫定阿德福韋Peg IFN病毒抑制 ALT 復(fù)常 耐藥率低高+極高+中+無副作用輕微輕微輕微腎毒性 第二十七張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月核苷(酸)類似物初始治療患者耐藥發(fā)生率第二十八張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月抗病毒耐藥的表現(xiàn)時間HBV DNA (

17、log10 拷貝/毫升)ALT (IU/L)基因型耐藥病毒學突 破病毒學反彈 2468ULN生化學突 破肝炎復(fù)燃第二十九張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月開始治療 初始應(yīng)答:從基線下降1log IU/ml路線圖概念-12周病毒學應(yīng)答的管理流程繼續(xù)治療 原發(fā)治療失敗:從基線下降1log IU/ml依從性差依從性好教育患者改變治療方案,用更強藥物12周評估初始療效第三十張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月開始治療路線圖概念-24周病毒學應(yīng)答的管理流程完全應(yīng)答 PCR 檢測不到部分應(yīng)答 60 2000 IU/mL 或 300 2000 IU/mL 或 10,000 copies/mL1

18、2周評估初始療效24周早期療效預(yù)測指征定義為 300 copies/mL第三十一張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月路線圖概念-24周完全應(yīng)答患者的管理完全應(yīng)答 PCR 檢測不到繼續(xù)治療每6個月監(jiān)測一次完全應(yīng)答定義為: PCR 檢測不到(300 copies/mL)監(jiān)測間隔可延長到6個月病情較嚴重的患者, 每3個月或更頻繁監(jiān)測 24周早期療效預(yù)測指征第三十二張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月治療中密切監(jiān)測、及時聯(lián)合治療3定期檢測HBV DNA，以及時發(fā)現(xiàn)原發(fā)性無應(yīng)答或病毒學突破。對合并 HIV 感染、肝硬化及高病毒載量等有治療早期應(yīng)答不佳者，宜盡早采用無交叉耐藥位點的核苷（酸）類

19、藥物聯(lián)合治療。核苷（酸）類似物耐藥治療基本原則第三十三張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月一旦發(fā)現(xiàn)耐藥，盡早給予救援治療4 拉米夫定治療的患者，一旦檢出基因型耐藥或HBVDNA開始升高時 就加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 替比夫定、恩替卡韋耐藥者，亦可加用阿德福韋酯聯(lián)合治療。 阿德福韋酯耐藥者，可加拉米夫定、恩替卡韋或替比夫定聯(lián)合治療。 核苷（酸）類似物發(fā)生耐藥者，亦可考慮改用或加用干擾素類聯(lián)合治療，但應(yīng)避免替比夫定和PEG-IFN 聯(lián)合應(yīng)用，因為可導(dǎo)致外周神經(jīng)肌肉疾病。核苷（酸）類似物耐藥治療基本原則第三十四張，PPT共三十八頁，創(chuàng)作于2022年6月耐藥藥物 AASLD 1 EASL 2 中國指南拉米夫定(LVD)加ADV換ETV(有耐藥風險)加TDF或換Truvada加TDF(如無TDF則加ADV)加用ADV干擾素替比夫定(LDT)加ADV或