抗精神病藥物的副作用綜合征1

1、與精神藥物應(yīng)用相關(guān)的綜合征惡性綜合征5-羥色胺綜合征主講：陶福林惡性綜合征 一、概述惡性綜合征（NMS）是指一組以急驟高熱、意識障礙、肌強直、木僵緘默及多種自主神經(jīng)癥狀如大量出汗、心動過速、尿潴留等為主要臨床特征的臨床綜合征許多精神藥物如抗精神病藥、抗抑郁劑、鋰鹽等均可引起這種嚴重的藥物不良反應(yīng)，且死亡率較高，預(yù)后不良二、歷史在NMS正式命名前，就有一些作者報道過與NMS有關(guān)或類似的藥物不良反應(yīng)法國醫(yī)生Delay等（1952年）就注意到，與氯丙嗪抑制體溫調(diào)節(jié)中樞，引起體溫一過性降低的藥理機制相反，有的患者出現(xiàn)不明原因的39以上高熱1956年，Ayd報道1例服用氯丙嗪治療過程中，突發(fā)出原因不明的

2、高熱、痙攣發(fā)作、昏迷，并在9h后死亡1960年，法國醫(yī)生Delay等報道2例使用氟哌啶醇的患者出現(xiàn)以高熱、大汗、皮脂分泌增多及脫水為主要特點的不良反應(yīng)，停藥后逐漸減輕，最終消失，再用時同樣癥狀又出現(xiàn)認為這一不良反應(yīng)具有致命性，因而稱之為惡性綜合征（syndrome malin)1968年， Delay等把這一不良作用列入NLP所致的錐體外系反應(yīng)之一，并用英語命名為神經(jīng)阻滯劑所致的惡性綜合征。當時未能引起廣泛的重視70年代以后，英美各國才相繼報道了各自的首例NMS患者80年代以后，這一嚴重的不良反應(yīng)受到各國的廣泛重視并進行了大量研究起病方式：急性起病，通常發(fā)生在開始用藥的1-2周內(nèi)，也可發(fā)生在一

3、種藥物剛用或增加劑量時，或是更換藥物及合并用藥時。NMS病人有50%在服藥3-4 d內(nèi)發(fā)生，90%在服藥10 d內(nèi)發(fā)生，最快發(fā)生于藥物攝入后45 min時。一旦發(fā)生，90%以上的病例在48h內(nèi)出現(xiàn)典型的臨床表現(xiàn)前驅(qū)癥狀：絕大多數(shù)病人在NMS發(fā)生前均有精神 癥狀與軀體方面的變化，即NMS往往發(fā)生于精神、軀體狀況惡化的背景下精神癥狀的變化：情緒不穩(wěn)、激動、興奮、拒藥、不眠等。軀體方面的變化：腹瀉、嘔吐、脫水、營建不良等三、臨床特點臨床表現(xiàn)：以發(fā)熱、強直、震顫和自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀最具特征性 發(fā)熱：呈持續(xù)高熱、高于39 強直：在肌強直、肌張力升高、運動減弱、緘默、吞咽困難等 震顫：有帕金森病表現(xiàn) 自主神

4、經(jīng)系統(tǒng)癥狀 ：大量出汗，排尿困難（尿潴留），心跳、呼吸加速，血壓波動，流涎及皮脂分泌增多等 意識障礙：包括昏睡、譫妄、昏迷并發(fā)癥：是致死的主要原因急性腎功能衰竭血管內(nèi)血栓形成，肺栓塞繼發(fā)感染：褥瘡、肺炎、敗血癥有出血傾向：嚴重時出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血（DIC）伴肌紅蛋白尿的骨骼肌溶解癥：約75%病人出現(xiàn)呼吸、循環(huán)衰竭：休克、脫水、呼吸困難或停止水、電解質(zhì)和酸堿平衡失調(diào)實驗室檢查 80%以上血細胞總數(shù)增高，中性粒細胞比例增高，伴核左移 血中CPK活性升高最為引人注目，通常3 334 nmol.s-1/L，相當部分的病人超過16 670 nmol.s-1/ L。且CPK升高可能與NMS的嚴重度呈正相

5、關(guān)，CPK的下降又與癥狀改善相平行，可作為癥狀改善或療效的評定指標 其他：如SGPT、SGOT、LDH增高，BUN、NPN升高，CO2CP下降，尿糖及尿蛋白陽性，血沉加快等，均無特征性四、臨床分期病人癥狀可分3期急性期 具有下列表現(xiàn)： 原因不明的持續(xù)性體溫升高 出現(xiàn)心跳過速、大量出汗等自主神經(jīng)系統(tǒng)癥狀 出現(xiàn)與既往精神癥狀不一致的亞木僵及緘默 肌張力增高，甚至肌強直，肌痙攣，吞咽或構(gòu)音障礙危重期 主要表現(xiàn)為： 持續(xù)性高熱，體溫超過39 完全性木僵狀態(tài) 有肢端發(fā)紺、顏面蒼白等外周循環(huán)障礙的表現(xiàn) 意識障礙，出現(xiàn)昏睡或昏迷等并發(fā)癥期 主要的并發(fā)癥有 肺部感染、肺栓塞 水、電解質(zhì)及酸堿平衡紊亂 癲癇樣痙

6、攣發(fā)作 呼吸功能不全 腎功能不全 褥瘡形成 有出血傾向，嚴重時出現(xiàn)DIC五、診 斷診斷 標準：主要癥狀，發(fā)熱、肌肉強直、CPK升高；次要癥狀，心跳過快、血壓不穩(wěn)、呼吸加快、意識障礙、出汗、血白細胞數(shù)增高。至少具備2項主要癥狀及4項次要癥狀，且病史相符，即可作出NMS的診斷六、治 療NMS診斷一經(jīng)確立或高度懷疑，應(yīng)立即終止抗精神病藥的使用支持和對癥處理預(yù)防性使用抗生素以控制感染，加強護理早期應(yīng)用藥物治療，硝苯呋海因與溴隱亭被認為惡性綜合征的特效藥物 多巴胺受體激動劑：如溴隱亭、金剛烷胺、左旋多巴 肌肉松弛劑硝苯呋海因非藥物治療：主要是指電休克治療。適用于持續(xù)性興奮的NMS；或現(xiàn)精神分裂癥緊張型難

7、以鑒別者；或曾出現(xiàn)NMS，治療恢復(fù)后，再使用抗精神病藥導(dǎo)致NMS復(fù)發(fā)者七、其他 惡性綜合征的病理機制迄今尚不十分明確，以下機制可能參與其中：骨骼肌障礙假說 多巴胺功能不足假說 多巴胺/5-羥色胺平衡失調(diào) GABA假說5-羥色胺綜合征 一、概述5-羥色胺綜合征（serotonin syndrome）是一種中毒性5-羥色胺能亢進狀態(tài)，是5-羥色胺能藥物和單化酶抑制劑類合用的典型結(jié)果，主要表現(xiàn)精神狀態(tài)改變、肌陣攣、反射亢進、出汗、寒戰(zhàn)、腹瀉和運動失調(diào)等本病發(fā)病率尚不清楚，近年來特異性5-羥色胺能藥物引入臨床較多，發(fā)病率可能會有所上升二、歷史本世紀60年代早期，有人報道了人類5-羥色胺前體L-色氨酸（

8、L-Trp）對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的作用自50年代后期開始，出現(xiàn)發(fā)應(yīng)用L-Trp增強MAOIs效能的研究MAOIs和三環(huán)類聯(lián)用所出現(xiàn)的不良反應(yīng)與典型的高血壓危象不同，甚少有血壓顯著升高、頭痛或腦血管意外，而大多表現(xiàn)為興奮性譫伴全身肌張力升高、癲癇發(fā)作、高熱及不同程度的心跳、呼吸加快，往往發(fā)展到昏迷，這組癥狀為非特異性的1982年以來，已有12篇文獻報道了人類5 -羥色胺綜合征，涉及38例病人，均因聯(lián)用多種5-羥色胺能藥物所引起5-羥色胺綜合征與藥物相互作用直接有關(guān)據(jù)報道，L-Trp同MAOIs（合并或不合并鋰鹽）聯(lián)用是產(chǎn)生5-羥色胺綜合征最常見的原因；合并鋰鹽者，其血濃度一般均在正常范圍。動物試驗結(jié)果

9、提示，人類應(yīng)用鋰鹽合并5-羥色胺激動劑也可能引起5-羥色胺綜合征氟西丁與MAOI或L-Trp合作是第2種最常與5-羥色胺綜合征有關(guān)的藥物聯(lián)用Marley等發(fā)現(xiàn)，鼠試驗中MAOIs和5-羥色胺再攝取抑制劑合用很容易引起5-羥色胺綜合征告誡MAOI不可緊接在下述藥物之后用：氟西丁、氯米帕明、氟伏卓胺、帕羅西丁。建議停用氟西丁后使用MAOI應(yīng)至少間隔5周停用MAOI2-4周，就用5-羥色胺能藥物仍需謹慎丁螺環(huán)酮是一種5-HTIA受體激動劑，多巴胺能效應(yīng)較弱。有兩個報道用此藥后出現(xiàn)完全或部分5-羥色胺綜合癥，而另一個報道則沒有引起三、癥狀特點四、診斷 1、在原藥物治療方案中合并或增加一種5-羥色胺能藥

10、物劑量的同時發(fā)生至少3項下列臨床癥狀：精神狀態(tài)變化（意識模糊、輕躁狂）；激越、肌陣攣、反射亢進、出汗、寒戰(zhàn)、震顫、腹瀉、共濟失調(diào)、發(fā)熱 2、已排除其它病因（如感染、代謝性疾 病、精神活性物質(zhì)濫用或撤藥） 3、在上述體征和癥狀出現(xiàn)前沒有開始使用 某種抗精神病藥物或增加劑量五、治療目前在人類尚未進行有關(guān)5-羥色胺綜合征治療的前瞻性研究，因而治療方案是依據(jù)個案病例報道和動物試驗?zāi)Ｐ投贫ǖ淖?982年以來，已有不少報道指出，停用合并的有關(guān)藥物如（L-Trp），5 -羥色胺綜合征通?？稍?4 h內(nèi)自行緩解，當然亦可采用支持療法和對癥處理動物模型提示，治療前使用5-羥色胺耗竭或5-羥色胺受體阻斷藥物能預(yù)

11、防5-羥色胺綜合癥的發(fā)生在治療中應(yīng)用特異5-羥色胺受體阻滯劑是極重要的，因為5 -羥色胺2拮抗劑不能阻斷此綜合征Sandyk使用非特異性5-羥色胺拮抗劑美西麥角治療5-羥色胺綜合征獲得成功另一非特異性5-羥色胺受體拮抗劑賽庚啶在動物模型中能阻斷此綜合癥，但在臨床尚無這方面的報道曾有報道受體阻滯劑能阻斷5-羥色胺受體，并抑制由L-Trp和反苯環(huán)丙胺引起的5 -羥色胺綜合癥文獻提示，最好的治療方案是停用可疑藥物，必要時給予支持療法，等待其緩解六、其他病理生理 有人注意到， L-Trp或5 -羥色胺再攝取阻滯劑合用MAOI和5 -羥色胺受體激動劑如5 - MeOPMT或8-羥DPAT可引起5 - 羥色胺綜合征，但如果在治療前給予 5 - 羥色胺合成阻滯劑和 5 - 羥色胺受體拮抗劑如美西麥角，可避免5 - 羥色胺綜合征的發(fā)生解剖發(fā)現(xiàn)，腦干尤其是腦干背側(cè)和中縫部位存在有上行投射功能的 5 - 羥色胺能細胞，腦干下端中縫部位的 5 - 羥色胺能細胞 起著腦干內(nèi)部聯(lián)系的作用，并有部分投射至脊髓。Ludki等人認為，導(dǎo)致 5 - 羥色胺綜合征的5-羥色胺受體位于腦干下端或 脊髓，并且很可能屬于5-羥色胺1受體Graham等論述了MAOI與