醫(yī)療器械臨床試驗合規(guī)性管理 李曉

1、醫(yī)療器械臨床試驗合規(guī)性管理國家食品藥品監(jiān)督管理總局高級研修學院2017醫(yī)療器械工作會關(guān)于臨床評價總局針對具體醫(yī)療器械臨床評價，組織編寫指導性文件優(yōu)化醫(yī)療器械臨床評價方法，繼續(xù)擴大免于進行臨床試驗的產(chǎn)品范圍2017醫(yī)療器械工作會關(guān)于2016年監(jiān)督檢查總局：2批20個注冊申請項目，8個項目存在真實性問題；同時122家企業(yè)主動撤回了263項醫(yī)療器械注冊申請。省局：上海、北京、江蘇、浙江、江西、福建、黑龍江、內(nèi)蒙古、河南、湖北、湖南、廣東、廣西、重慶、云南、貴州、甘肅等17個省區(qū)市開展了臨床試驗監(jiān)督抽查工作。北京市局對39個產(chǎn)品22家醫(yī)療機構(gòu)實施了現(xiàn)場檢查，對6個存在真實性問題項目不予注冊。2017醫(yī)

2、療器械工作會關(guān)于2017年監(jiān)督檢查總局：研究建立GCP檢查員隊伍，細化醫(yī)療器械GCP的檢查要點和判定標準，組織開展監(jiān)督檢查,加強臨床試驗過程監(jiān)督，加大醫(yī)療器械臨床試驗數(shù)據(jù)真實性監(jiān)督抽查力度。開展產(chǎn)品研發(fā)、臨床試驗樣品和注冊資料的真實性核查。省局：根據(jù)本省實際，組織開展本轄區(qū)臨床試驗監(jiān)督檢查和臨床試驗數(shù)據(jù)核查工作2017醫(yī)療器械工作會關(guān)于臨床試驗機構(gòu)的管理： 推動醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)監(jiān)督管理辦法的出臺，建立醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)備案管理系統(tǒng)，增加臨床試驗機構(gòu)數(shù)量和范圍。 目前。2016臨床試驗監(jiān)督抽查常見問題臨床試驗操作非機構(gòu)人員臨床試驗沒有及時備案臨床試驗樣本收集的溯源性不合規(guī)報告簽章錯誤臨床試

3、驗數(shù)據(jù)邏輯核查缺乏記錄和資料臨床試驗記錄文件修改后未通過邏輯再審查受試者篩選日期早于知情同意甚至倫理會日期培訓不到位預實驗不到位2016臨床試驗監(jiān)督抽查常見問題試驗器械運輸、儲存、交接、出入庫、安裝、校準、使用、維護沒有記錄或不合規(guī)生物樣本采集、運輸、儲存、使用、處理、留存、銷毀沒有記錄或不合規(guī)檢測結(jié)果與對照品不一致，且沒有做合理后續(xù)驗證使用回顧性試驗數(shù)據(jù)，而不是現(xiàn)場數(shù)據(jù)。原始記錄不全，監(jiān)督檢查前一天相關(guān)人員補全數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)錄錯誤或記錄丟失數(shù)據(jù)無操作者和復核者簽字機構(gòu)無法提供試驗記錄臨床試驗數(shù)據(jù)無法從LISHIS系統(tǒng)中溯源部分數(shù)據(jù)無法從儀器中查到記錄2016臨床試驗監(jiān)督抽查常見問題受試者信息無法溯源

4、到醫(yī)院其他系統(tǒng)。病例重復利用違背方案違反入組標準樣本編號和病人編號混亂病例病種與實際不符申辦者提交注冊的方案及報告，與機構(gòu)保存的資料不一致申辦者提交注冊的報告數(shù)據(jù)和機構(gòu)保存數(shù)據(jù)不一致臨床試驗機構(gòu)不能提供方案及報告原件臨床試驗數(shù)據(jù)缺失合規(guī)？合規(guī)：指遵守法律、法規(guī)、監(jiān)管規(guī)則或標準。源自銀行業(yè)、金融業(yè)。對于受到的法律的約束和監(jiān)管非常多行業(yè)，合規(guī)性尤其重要！醫(yī)療器械臨床試驗的監(jiān)管力度？合規(guī)風險合規(guī)風險：未能遵循法律法規(guī)、監(jiān)管要求、規(guī)則、自律性組織制定的有關(guān)準則、已經(jīng)適用于自身業(yè)務活動的行為準則，而可能遭受法律制裁或監(jiān)管處罰、重大財務損失或聲譽損失的風險。合規(guī)風險簡單地說是做了不該做的事（違法、違規(guī)、違

5、德等）而招致的風險或損失，自身行為的主導性比較明顯。監(jiān)督管理和檢查申辦者所在地的省級藥監(jiān)部門主要負責臨床試驗監(jiān)管真實性問題：按照行政許可法及醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例嚴肅處理合規(guī)性問題：根據(jù)具體情況，補充資料或進行其他彌補性工作后繼續(xù)審評審批合規(guī)風險醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 第六十九條 違反本條例規(guī)定開展醫(yī)療器械臨床試驗的，由縣級以上人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門責令改正或者立即停止臨床試驗，可以處5萬元以下罰款；造成嚴重后果的，依法對直接負責的主管人員和其他直接責任人員給予降級、撤職或者開除的處分；有醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)的，由授予其資質(zhì)的主管部門撤銷醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)，5年內(nèi)不受理其資質(zhì)認定申

6、請。 醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)出具虛假報告的，由授予其資質(zhì)的主管部門撤銷醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)，10年內(nèi)不受理其資質(zhì)認定申請；由縣級以上人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門處5萬元以上10萬元以下罰款；有違法所得的，沒收違法所得；對直接負責的主管人員和其他直接責任人員，依法給予撤職或者開除的處分。合規(guī)風險中華人民共和國行政許可法第七十八條 行政許可申請人隱瞞有關(guān)情況或者提供虛假材料申請行政許可的，行政機關(guān)不予受理或者不予行政許可，并給予警告；行政許可申請于直接關(guān)系公共安全、人身健康、生命財產(chǎn)安全事項的，申請人在一年內(nèi)不得再次申請該行政許可。醫(yī)療器械注冊管理辦法 第七十三條 申請人未按照醫(yī)療器械監(jiān)督管理條

7、例和本辦法規(guī)定開展臨床試驗的，由縣級以上食品藥品監(jiān)督管理部門責令改正，可以處3萬元以下罰款；情節(jié)嚴重的，應當立即停止臨床試驗，已取得臨床試驗批準文件的，予以注銷。醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 第六十四條 提供虛假資料或者采取其他欺騙手段取得醫(yī)療器械注冊證、醫(yī)療器械生產(chǎn)許可證、醫(yī)療器械經(jīng)營許可證、廣告批準文件等許可證件的，由原發(fā)證部門撤銷已經(jīng)取得的許可證件，并處5萬元以上10萬元以下罰款，5年內(nèi)不受理相關(guān)責任人及企業(yè)提出的醫(yī)療器械許可申請。合規(guī)風險合規(guī)風險申辦者臨床試驗機構(gòu)CRO研究者操作人員申辦者合規(guī)性問題責令改正可以處3萬元以下罰款立即停止臨床試驗臨床試驗批準文件的予以注銷申辦者注冊過程中發(fā)現(xiàn)真實性

8、問題：不予受理或者不予行政許可一年內(nèi)不得再次申請該行政許可申辦者注冊發(fā)證后發(fā)現(xiàn)真實性問題：撤銷已經(jīng)取得的許可證件5萬元以上10萬元以下罰款5年內(nèi)不受理相關(guān)責任人及企業(yè)提出的醫(yī)療器械許可申請。臨床試驗機構(gòu)合規(guī)性問題：責令改正或者立即停止臨床試驗5萬元以下罰款直接負責的主管人員和其他直接責任人員給予降級、撤職或者開除的處分撤銷醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)，5年內(nèi)不受理其資質(zhì)認定申請。臨床試驗機構(gòu)真實性問題：撤銷醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)，10年內(nèi)不受理其資質(zhì)認定申請5萬元以上10萬元以下罰款沒收違法所得直接負責的主管人員和其他直接責任人員，依法給予撤職或者開除的處分。CRO？研究者及操作人員2017年4

9、月10日，最高人民法院召開審判委員會全體會議，審議并原則通過最高人民法院、最高人民檢察院關(guān)于辦理藥品、醫(yī)療器械注冊申請數(shù)據(jù)造假刑事案件適用法律若干問題的解釋研究者及操作人員1、藥物非臨床研究機構(gòu)、藥物或醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)、合同研究組織故意提供虛假的非臨床研究報告、臨床試驗報告的，可以按提供虛假證明文件罪定罪處罰；2、對于藥品注冊申請人自己弄虛作假，提供虛假的非臨床研究或者臨床試驗報告及相關(guān)材料，騙取藥品批準證明文件的，可以按生產(chǎn)、銷售假藥罪定罪處罰；3、藥物非臨床研究機構(gòu)、藥物或醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)、合同研究組織與藥品注冊申請人共謀，提供虛假的非臨床研究或者臨床試驗報告及相關(guān)材料，騙取藥品批

10、準證明文件，同時構(gòu)成提供虛假證明文件罪和生產(chǎn)、銷售假藥罪的，以處罰更重的犯罪定罪處罰。研究者及操作人員提供虛假證明文件罪 刑法第229條：五年以下有期徒刑或者拘役，并處罰金。索取他人財物或者非法收受他人財物，犯前款罪的，處五年以上十年以下有期徒刑，并處罰金。出具證明文件重大失實罪 刑法第229條：造成嚴重后果的，處三年以下有期徒刑或者拘役，并處或者單處罰金。研究者及操作人員假藥罪 刑法第141條：處三年以下有期徒刑或者拘役，并處罰金對人體健康造成嚴重危害或者有其他嚴重情節(jié)的，處三年以上十年以下有期徒刑，并處罰金致人死亡或者有其他特別嚴重情節(jié)的，處十年以上有期徒刑、無期徒刑或者死刑，并處罰金或者

11、沒收財產(chǎn)合規(guī)管理隨著監(jiān)管法規(guī)體系的完善，監(jiān)管力度的加強！臨床試驗合規(guī)風險正在急劇增加！醫(yī)療器械臨床試驗各個環(huán)節(jié)涉及到的各個主體，都應該加強對自身以及協(xié)作方的的合規(guī)管理。合規(guī)管理真實性問題：博弈、信用缺失？合規(guī)性問題：缺乏合規(guī)性文化、管理層不重視、政策法規(guī)掌握不到位、制度缺陷、操作人員缺乏專業(yè)知識。合規(guī)管理合規(guī)性問題主要表現(xiàn)在操作環(huán)節(jié)和操作人員身上，但其背后往往潛藏著操作環(huán)節(jié)的不合理和操作人員缺乏合規(guī)守法意識。而合規(guī)風險在絕大多數(shù)情況下發(fā)端于制度決策層面和各級管理人員身上，往往帶有制度缺陷和上層色彩。因此，就現(xiàn)實情況而言，即使防范了基層人員操作風險的發(fā)生也未必能防范制度或管理上合規(guī)風險的發(fā)生。合

12、規(guī)性管理合規(guī)文化建立良好的管理體系法規(guī)的學習和理解臨床方案的科學性和可操作性操作人員的培訓充分的溝通監(jiān)查/核查合規(guī)性管理合什么規(guī)？臨床試驗三大原則依法倫理科學真實性、可追溯性數(shù)據(jù)管理？ALCOA原則分為五個部分：A(attributable)溯源性L (legible)易讀性C (contemporaneous)同時性O(shè)(original) 原始性A（ accuracy）準確性ALCOA+原則四個元素：Complete完整性Consistent一致性Enduring持久性Available/Accessible 可取性/可觸性CFDA對醫(yī)療器械的監(jiān)管醫(yī)療器械定義 醫(yī)療器械，是指直接或者間接用于

13、人體的儀器、設(shè)備、器具、體外診斷試劑及校準物、材料以及其他類似或者相關(guān)的物品，包括所需要的計算機軟件；其效用主要通過物理等方式獲得，不是通過藥理學、免疫學或者代謝的方式獲得，或者雖然有這些方式參與但是只起輔助作用；其目的是：（一）疾病的診斷、預防、監(jiān)護、治療或者緩解；（二）損傷的診斷、監(jiān)護、治療、緩解或者功能補償；（三）生理結(jié)構(gòu)或者生理過程的檢驗、替代、調(diào)節(jié)或者支持；（四）生命的支持或者維持；（五）妊娠控制；（六）通過對來自人體的樣本進行檢查，為醫(yī)療或者診斷目的提供信息。CFDA對醫(yī)療器械的監(jiān)管醫(yī)療器械分類 醫(yī)療器械按照風險程度實行分類管理 第一類是風險程度低，實行常規(guī)管理可以保證其安全、有效

14、的醫(yī)療器械。 第二類是具有中度風險，需要嚴格控制管理以保證其安全、有效的醫(yī)療器械。 第三類是具有較高風險，需要采取特別措施嚴格控制管理以保證其安全、有效的醫(yī)療器械。 請關(guān)注醫(yī)療器械分類規(guī)則（總局令第15號）醫(yī)療器械分類目錄（待發(fā)布）關(guān)于發(fā)布第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄的通告（總局通告14年第8號）醫(yī)療器械分類界定通知（陸續(xù)發(fā)布中）三類二類一類風險管理風險=危害程度發(fā)生的概率風險收益比風險能否得到有效控制剩余風險可否接受CFDA對醫(yī)療器械的監(jiān)管37定性的嚴重度分級半定量概率分級可忽略的輕度的中等的嚴重的災難的經(jīng)常發(fā)生R2有時發(fā)生R7R1 ,R8偶然發(fā)生R4R5很少發(fā)生非常少極少發(fā)生R3R6可接受的風險

15、進一步降低風險的研究不可接受的風險CFDA對醫(yī)療器械的監(jiān)管全壽命周期管理研制注冊備案生產(chǎn)流通使用再評價臨床評價討論：醫(yī)療器械需要進行臨床試驗嗎？討論：醫(yī)療器械都需要進行臨床試驗嗎？臨床評價 醫(yī)療器械臨床評價是指申請人或者備案人通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程。臨床評價臨床評價應得出以下結(jié)論：在正常使用條件下，產(chǎn)品可達到預期性能；與預期受益相比較，產(chǎn)品的風險可接受；產(chǎn)品的臨床性能和安全性均有適當?shù)淖C據(jù)支持。臨床評價的目標是驗證按生產(chǎn)廠商要求使用時的臨床安全性及性能。臨床文獻資料應該能夠充分說明產(chǎn)品預期臨床使用效果的學術(shù)論文、專著以及文

16、獻綜述。臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù) ：例如不良事件報告、任何進一步的臨床研究結(jié)果，上市后監(jiān)督研究、相同或類似器械的臨床使用生成數(shù)據(jù)對很少臨床經(jīng)驗或無臨床經(jīng)驗的器械來說，也可能最需要臨床試驗。臨床評價與臨床試驗臨床評價通過臨床文獻資料、臨床經(jīng)驗數(shù)據(jù)、臨床試驗等信息對產(chǎn)品是否滿足使用要求或者適用范圍進行確認的過程臨床試驗在國家認可的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或驗證的過程。臨床評價的路徑臨床評價的路徑路徑一，免于進行臨床試驗產(chǎn)品目錄內(nèi)的產(chǎn)品 作機理明確、設(shè)計定型，生產(chǎn)工藝成熟，已上市的同品種醫(yī)療器械臨床應用多年且無嚴重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途的；通過

17、非臨床評價能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的； 免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局制定、調(diào)整并公布。免于進行臨床試驗的第二類、第三類醫(yī)療器械目錄的產(chǎn)品共926項導引導管6877用于術(shù)中血管通路的建立。可由管體和座等組件組成，可帶有附件，可涂有涂層。產(chǎn)品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內(nèi)注冊產(chǎn)品具有等同性。新型結(jié)構(gòu)設(shè)計、作用機理除外；藥械組合產(chǎn)品除外；神經(jīng)血管應用導引導管除外。造影導管6877用于注射或輸入對照介質(zhì)和/或液體。由管體和座等組件組成，可帶有附件，可涂有涂層。產(chǎn)品組成材料成熟，作用機理明確，與已獲準境內(nèi)注冊產(chǎn)品具有等同性。新型結(jié)構(gòu)設(shè)計、作用機理除外；藥械組合產(chǎn)

18、品除外；神經(jīng)血管應用造影導管除外。臨床評價的路徑路徑二：同品種比對 通過對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的。臨床評價的路徑路徑三：臨床試驗臨床評價與臨床試驗臨床評價臨床試驗醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)體系650號條例4號令5號令6號令7號令臨床評價指導原則IVD臨床試驗技術(shù)指導原則8號令免于進行臨床試驗產(chǎn)品目錄醫(yī)療器械臨床評價相關(guān)的法規(guī)文件醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例（ 14年國務院第650號令）醫(yī)療器械注冊管理辦法（14年總局4號令）體外診斷試劑注冊管理辦法（14年總局5號令）醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）（16年總局衛(wèi)計委第25號令）醫(yī)療器械臨床

19、試驗倫理審查申請與審批表范本等六個文件（總局通告16年 第58號）需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄（總局通告14年第14號）免于進行臨床試驗的第三類醫(yī)療器械目錄（總局通告14年第13號）（陸續(xù)發(fā)布中）免于進行臨床試驗的第二類醫(yī)療器械目錄（總局通告14年第12號） （陸續(xù)發(fā)布中）第一類醫(yī)療器械產(chǎn)品目錄（總局通告14年第8號）醫(yī)療器械臨床評價相關(guān)的法規(guī)文件關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準證明文件格式的公告（總局公告 14年 第43號）醫(yī)療器械臨床試驗審批工作程序（待發(fā)布）醫(yī)療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告（總局公告15年第87號）醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導原則（總局通告 15年第14號）

20、體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則（總局通告 14年 第16號）食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批程序（試行）的通知（食藥監(jiān)械管201413號）食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于印發(fā)境內(nèi)第三類醫(yī)療器械注冊質(zhì)量管理體系核查工作程序（暫行）的通知（食藥監(jiān)械管201563號）食品藥品監(jiān)管總局關(guān)于執(zhí)行醫(yī)療器械和體外診斷試劑注冊管理辦法有關(guān)問題的通知（食藥監(jiān)械管2015247號）醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督檢查指導意見（待發(fā)布）關(guān)于開展醫(yī)療器械臨床試驗監(jiān)督抽查工作的通告（總局2016年第98號通告）總局辦公廳關(guān)于貫徹實施醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的通知（食藥監(jiān)辦械管201641號）特殊類別產(chǎn)品臨床試驗指導原則（陸續(xù)

21、發(fā)布中）醫(yī)療器械注冊技術(shù)審查指導原則（陸續(xù)發(fā)布中）ISO14155醫(yī)療衛(wèi)生機構(gòu)開展臨床研究項目管理辦法（14年國衛(wèi)醫(yī)發(fā)201480號）赫爾辛基宣言人類遺傳資源管理有關(guān)文件？醫(yī)療器械臨床評價相關(guān)的法規(guī)文件藥物臨床研究有關(guān)文件和指導原則藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）藥物臨床試驗機構(gòu)資格認定辦法藥物臨床試驗倫理審查工作指導原則藥物臨床試驗生物樣本分析實驗室管理指南臨床試驗數(shù)據(jù)管理工作技術(shù)指南藥物期臨床試驗管理指導原則（試行）國際多中心藥物臨床試驗指南（試行）兒科人群藥物臨床試驗技術(shù)指導原則藥物臨床試驗的生物統(tǒng)計指導原則藥物臨床試驗的一般考慮臨床試驗的電子數(shù)據(jù)采集（EDC）技術(shù)指導原則藥物臨床試驗

22、數(shù)據(jù)管理和統(tǒng)計分析的計劃和報告指導原則藥物臨床試驗數(shù)據(jù)現(xiàn)場核查要點藥物臨床研究有關(guān)文件和指導原則醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊技術(shù)審查指導原則/WS01/CL1421/椎間融合器注冊技術(shù)審查指導原則其他參考資料美國FDA有關(guān)指南國際醫(yī)療器械監(jiān)管者論壇IMDRF有關(guān)指南ICHGCP參考網(wǎng)站CFDA（）FDA（/MedicalDevices/default.htm）IMDRF（/documents/documents.asp）ICHGCP（/）臨床試驗臨床試驗的定義： 醫(yī)療器械臨床試驗是指：在國家認可的醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中，對擬申請注冊的醫(yī)療器械在正常使用條件下的安全性和有效性進行確認或驗證的過程。 臨床試驗

23、提供最客觀的安全性和有效性證據(jù)。體外診斷試劑臨床試驗醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范第九十五條 本規(guī)范不適用于按照醫(yī)療器械管理的體外診斷試劑。體外診斷試劑注冊管理辦法體外診斷試劑臨床試驗技術(shù)指導原則醫(yī)療器械臨床試驗的范圍 醫(yī)療器械注冊管理辦法 第十七條辦理第一類醫(yī)療器械備案，不需進行臨床試驗。申請第二類、第三類醫(yī)療器械注冊，應當進行臨床試驗。 有下列情形之一的，可以免于臨床試驗： （一）工作機理明確、設(shè)計定型，生產(chǎn)工藝成熟，已上市的同品種醫(yī)療器械臨床應用多年且無嚴重不良事件記錄，不改變常規(guī)用途的； （二）通過非臨床評價能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的； （三）通過對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或者臨床使用

24、獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的。 免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄由國家食品藥品監(jiān)督管理總局依據(jù)上述原則制定、調(diào)整并公布。未列入免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄的產(chǎn)品，通過對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的，申請人可在申報注冊時予以說明，并提交相關(guān)證明資料。請關(guān)注免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄醫(yī)療器械臨床試驗的范圍五種情況：1、一類產(chǎn)品全部不需要做臨床試驗、二類三類免臨床試驗目錄內(nèi)的產(chǎn)品不需要做臨床試驗2、目錄外的二類三類產(chǎn)品通過同品種比對可以證明安全有效的不需要進行臨床試驗3、通過同品種比對和小規(guī)模臨床試驗進行臨床評

25、價4、其他二類三類產(chǎn)品在備案后方可進行臨床試驗5、風險較高的三類產(chǎn)品目錄內(nèi)的需要先在總局進行審批才能進行臨床試驗。醫(yī)療器械臨床試驗的范圍免于進行臨床試驗免于進行臨床試驗，申報注冊時予以說明，并提交相關(guān)證明資料。相關(guān)證明資料+臨床試驗進行臨床試驗經(jīng)審批方可進行臨床試驗第一類全部產(chǎn)品第二類免于進行臨床試驗的醫(yī)療器械目錄通過對同品種醫(yī)療器械臨床試驗或者臨床使用獲得的數(shù)據(jù)進行分析評價，能夠證明該醫(yī)療器械安全、有效的。1、同品種比對,不能完全證明產(chǎn)品安全有效的2、在境外進行臨床試驗的進口產(chǎn)品證明安全性有效性是否存在人種差異不符合免于臨床試驗情形的第三類需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄進口醫(yī)療器械免

26、于臨床試驗 對于在境外進行臨床試驗的進口醫(yī)療器械，如其臨床試驗符合中國相關(guān)法規(guī)、注冊技術(shù)指導原則中相應技術(shù)要求，如樣本量、對照組選擇、評價指標及評價原則、療效評價指標等要求，注冊申請人在注冊申報時，可提交在境外上市時提交給境外醫(yī)療器械主管部門的臨床試驗資料。資料至少應包括倫理委員會意見、臨床試驗方案和臨床試驗報告，申請人還需提交論證產(chǎn)品臨床性能和/或安全性是否存在人種差異的相關(guān)支持性資料。臨床試驗相關(guān)者申辦者：監(jiān)查監(jiān)查員；核查核查員監(jiān)管機構(gòu)：檢查檢查員臨床試驗機構(gòu)：研究者協(xié)調(diào)研究者倫理委員會：是指臨床試驗機構(gòu)設(shè)置的對醫(yī)療器械臨床試驗項目的科學性和倫理性進行審查的獨立的機構(gòu)。臨床試驗管理部門:是

27、指臨床試驗機構(gòu)內(nèi)設(shè)置的負責醫(yī)療器械臨床試驗組織管理和質(zhì)量控制的處室或者部門。臨床試驗監(jiān)管機構(gòu):食藥監(jiān)、衛(wèi)生計生申辦者申辦者責任大！需要對臨床試驗的安全性、真實性和可靠性負總責。生產(chǎn)企業(yè)或境外機構(gòu)在國內(nèi)的代理人申辦者主要工作：提供資金、提供產(chǎn)品、臨床試驗備案、臨床試驗審批、組織制定和修改方案（研究者手冊、知情同意、CRF、SOP）的準備、培訓、監(jiān)查、核查、試驗結(jié)束的告知等。臨床試驗前，申辦者與臨床試驗機構(gòu)和研究者應當就試驗設(shè)計、試驗質(zhì)量控制、試驗中的職責分工、申辦者承擔的臨床試驗相關(guān)費用以及試驗中可能發(fā)生的傷害處理原則等達成書面協(xié)議。方案由申辦者和研究者及其他機構(gòu)共同制定，但應由申辦者出具，由申

28、辦者對其負責。申辦者 GCP第五十五條 申辦者若采用電子臨床數(shù)據(jù)庫或者遠程電子臨床數(shù)據(jù)系統(tǒng)，應當確保臨床數(shù)據(jù)的受控、真實，并形成完整的驗證文件。記錄是機構(gòu)和研究者的職責，但如果記錄使用的電子系統(tǒng)，則應當在方案中明確有關(guān)規(guī)定并驗證電子能否保證記錄的真實可靠及可溯源性。臨床試驗機構(gòu) 醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 第十八條開展醫(yī)療器械臨床試驗，應當在有資質(zhì)的臨床試驗機構(gòu)進行 醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)資質(zhì)認定條件和臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范，由國務院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生計生主管部門制定并公布；醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)由國務院食品藥品監(jiān)督管理部門會同國務院衛(wèi)生計生主管部門認定并公布。醫(yī)療器械臨床研究機構(gòu)目前的臨

29、床研究機構(gòu)： 一般醫(yī)療器械：藥物臨床研究基地（不對應科室）（CFDA網(wǎng)站查詢）（注意有效期） 體外診斷試劑：省級以上醫(yī)療機構(gòu)，專科醫(yī)院，疾控中心等未來的臨床研究機構(gòu)？備案？臨床試驗機構(gòu)工作：臨床試驗的實施、記錄數(shù)據(jù)、出具臨床試驗報告等鼓勵臨床試驗機構(gòu)設(shè)立統(tǒng)計部門自行完成統(tǒng)計工作。機構(gòu)可以委托其他組織完成統(tǒng)計，但應由機構(gòu)對統(tǒng)計報告負責。統(tǒng)計不能由申辦者或CRO完成。目前沒有禁止一家機構(gòu)同時開展多項醫(yī)療器械臨床試驗，但機構(gòu)應當根據(jù)自身條件和能力承接項目，否則違反規(guī)范59條醫(yī)療器械臨床研究機構(gòu)GCP 第七十九條 研究者可以根據(jù)臨床試驗的需要，授權(quán)相應人員進行受試者招募、與受試者持續(xù)溝通、臨床試驗數(shù)據(jù)

30、記錄、試驗用醫(yī)療器械管理等。研究者應當對其授權(quán)的人員進行相關(guān)的培訓并形成相應的文件。臨床試驗機構(gòu)討論：醫(yī)院不愿意接醫(yī)療器械臨床試驗怎么辦？臨床試驗開始的條件具有在質(zhì)量體系控制下按照標準生產(chǎn)的，并通過注冊檢測的產(chǎn)品（注冊質(zhì)量管理體系核查）。臨床方案通過倫理審查與臨床試驗機構(gòu)簽訂協(xié)議或合同備案、審批臨床前研究證明產(chǎn)品可以進行臨床試驗人類遺傳資源臨床審批 境外企業(yè)？科技部？遺傳辦？約40天？臨床試驗的備案醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 第十八條開展醫(yī)療器械臨床試驗，應當向臨床試驗提出者所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門備案。接受臨床試驗備案的食品藥品監(jiān)督管理部門應當將備案情況通報臨床試驗機構(gòu)

31、所在地的同級食品藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生計生主管部門。醫(yī)療器械臨床試驗備案有關(guān)事宜的公告 境內(nèi)醫(yī)療器械向申辦者所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案，進口醫(yī)療器械向代理人所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門備案。臨床試驗的備案醫(yī)療器械監(jiān)督管理條例 第十九條第三類醫(yī)療器械進行臨床試驗對人體具有較高風險的，應當經(jīng)國務院食品藥品監(jiān)督管理部門批準。臨床試驗對人體具有較高風險的第三類醫(yī)療器械目錄由國務院食品藥品監(jiān)督管理部門制定、調(diào)整并公布。 國務院食品藥品監(jiān)督管理部門審批臨床試驗，應當對擬承擔醫(yī)療器械臨床試驗的機構(gòu)的設(shè)備、專業(yè)人員等條件，該醫(yī)療器械的風險程度，臨床試驗實施方案，臨床受益與風險對比分析報告等進行綜合分

32、析。準予開展臨床試驗的，應當通報臨床試驗提出者以及臨床試驗機構(gòu)所在地省、自治區(qū)、直轄市人民政府食品藥品監(jiān)督管理部門和衛(wèi)生計生主管部門。請關(guān)注需進行臨床試驗審批的第三類醫(yī)療器械目錄臨床試驗的審批醫(yī)療器械注冊管理辦法 第二十五條 臨床試驗審批是指國家食品藥品監(jiān)督管理總局根據(jù)申請人的申請，對擬開展臨床試驗的醫(yī)療器械的風險程度、臨床試驗方案、臨床受益與風險對比分析報告等進行綜合分析，以決定是否同意開展臨床試驗的過程。 第二十六條需進行醫(yī)療器械臨床試驗審批的，申請人應當按照相關(guān)要求向國家食品藥品監(jiān)督管理總局報送申報資料。 第二十七條國家食品藥品監(jiān)督管理總局受理醫(yī)療器械臨床試驗審批申請后，應當自受理申請之

33、日起3個工作日內(nèi)將申報資料轉(zhuǎn)交醫(yī)療器械技術(shù)審評機構(gòu)。 技術(shù)審評機構(gòu)應當在40個工作日內(nèi)完成技術(shù)審評。國家食品藥品監(jiān)督管理總局應當在技術(shù)審評結(jié)束后20個工作日內(nèi)作出決定。準予開展臨床試驗的，發(fā)給醫(yī)療器械臨床試驗批件；不予批準的，應當書面說明理由。請關(guān)注：臨床試驗審批工作程序臨床試驗的審批醫(yī)療器械注冊管理辦法 第二十八條技術(shù)審評過程中需要申請人補正資料的，技術(shù)審評機構(gòu)應當一次告知需要補正的全部內(nèi)容。申請人應當在1年內(nèi)按照補正通知的要求一次提供補充資料。技術(shù)審評機構(gòu)應當自收到補充資料之日起40個工作日內(nèi)完成技術(shù)審評。申請人補充資料的時間不計算在審評時限內(nèi)。 申請人逾期未提交補充資料的，由技術(shù)審評機構(gòu)

34、終止技術(shù)審評，提出不予批準的建議，國家食品藥品監(jiān)督管理總局核準后作出不予批準的決定。 第二十九條有下列情形之一的，國家食品藥品監(jiān)督管理總局應當撤銷已獲得的醫(yī)療器械臨床試驗批準文件： （一）臨床試驗申報資料虛假的; （二）已有最新研究證實原批準的臨床試驗倫理性和科學性存在問題的; （三）其他應當撤銷的情形。需補充申請的情形 第三十條醫(yī)療器械臨床試驗應當在批準后3年內(nèi)實施；逾期未實施的，原批準文件自行廢止，仍需進行臨床試驗的，應當重新申請。臨床試驗的審批審批部門：國家食品藥品監(jiān)督管理總局申請資料：風險程度、臨床試驗方案、臨床受益與風險對比分析報告臨床審批的時限：3+40+20=63個工作日（不包含

35、補充資料和專家審評時間）補充資料：一次性告知補正內(nèi)容；補充資料時限為1年；補充資料評審時限40個工作日；逾期未補不予批準撤銷批件：虛假資料；倫理性科學性存在問題；其他情況批件有效期：3年審批收費：￥43200.00元時間節(jié)點臨床試驗合同/協(xié)議簽訂的時間為臨床試驗開始時間（多中心臨床試驗以最后一家機構(gòu)簽署時間為準）申辦者應同期與各個機構(gòu)鑒定協(xié)議/合同，并同時備案，不能后期增加機構(gòu)。如需后期增加則應整體重新備案。時間節(jié)點（檢測報告相關(guān)）GCP要求檢測報告出具的一年內(nèi)開展臨床試驗（要和所有機構(gòu)簽訂協(xié)議）如果報告出具后需要補檢，則補檢報告出具的時間認定為檢測報告出具時間？臨床試驗過程中強制性標準發(fā)生變

36、化的，需要重新檢測，并報倫理委員會決定是否中斷試驗或更改方案？時間節(jié)點（過渡期相關(guān)）2016年6月1日簽訂協(xié)議的臨床試驗可以按照原法規(guī)進行臨床試驗，但是涉及到科學性和倫理性的事項盡量按照GCP的要求操作。2016年醫(yī)療器械臨床試驗現(xiàn)場檢查按照以前的法規(guī)進行檢查時間節(jié)點討論：1、臨床試驗協(xié)議/合同簽署之前需要需要進行什么工作？需要多長時間？（注冊檢測、找臨床研究機構(gòu)、討論方案、倫理會、遺傳學審批、其他？）2、這些工作哪些可以同時進行？哪些工作有先后順序要求？倫理委員會倫理委員會，是指臨床試驗機構(gòu)設(shè)置的對醫(yī)療器械臨床試驗項目的科學性和倫理性進行審查的獨立的機構(gòu)。倫理委員會屬于機構(gòu)，獨立于研究者和申

37、辦者。同意、不同意、修改后同意、暫?；蚪K止臨床試驗。多中心臨床試驗醫(yī)療器械臨床試驗應當在兩個或者兩個以上醫(yī)療器械臨床試驗機構(gòu)中進行。多中心臨床試驗，是指按照同一臨床試驗方案，在三個以上（含三個）臨床試驗機構(gòu)實施的臨床試驗。多中心臨床試驗多中心臨床試驗由多位研究者按照同一試驗方案在不同的臨床試驗機構(gòu)中同期進行。試驗方案由申辦者組織制定并經(jīng)各臨床試驗機構(gòu)以及研究者共同討論認定，牽頭單位的研究者為協(xié)調(diào)研究者；協(xié)調(diào)研究者負責各機構(gòu)間的工作協(xié)調(diào)并與申辦者共同對整個試驗的實施負責；各臨床試驗機構(gòu)原則上應當同期開展和結(jié)束臨床試驗；多中心臨床試驗試驗數(shù)據(jù)由牽頭單位集中管理與分析；結(jié)束后，各臨床試驗機構(gòu)研究者應

38、當分別出具臨床試驗小結(jié)，連同病歷報告表按規(guī)定經(jīng)審核后交由協(xié)調(diào)研究者匯總完成總結(jié)報告。小結(jié)報告無需數(shù)理統(tǒng)計，應有研究者簽名，機構(gòu)審核蓋章。多中心臨床試驗多中心臨床試驗的倫理審查應當由牽頭單位倫理委員會負責建立協(xié)作審查工作程序，保證審查工作的一致性和及時性。牽頭單位倫理委員會負責審查試驗方案的倫理合理性和科學性。分中心機構(gòu)倫理委員會審查該項試驗在本臨床試驗機構(gòu)的可行性，一般不對方案進行修改分中心倫理委員會有權(quán)不批準在其臨床試驗機構(gòu)進行試驗。多中心臨床試驗多中心臨床試驗病例數(shù)分布需要考慮中心效應-統(tǒng)計學考慮不良事件/嚴重不良事件/器械缺陷不良事件是指在臨床試驗過程中出現(xiàn)的不利的醫(yī)學事件，無論是否與試

39、驗用醫(yī)療器械相關(guān)。嚴重不良事件，是指臨床試驗過程中發(fā)生的導致死亡或者健康狀況嚴重惡化，包括致命的疾病或者傷害、身體結(jié)構(gòu)或者身體功能的永久性缺陷、需住院治療或者延長住院時間、需要進行醫(yī)療或者手術(shù)介入以避免對身體結(jié)構(gòu)或者身體功能造成永久性缺陷；導致胎兒窘迫、胎兒死亡或者先天性異常、先天缺損等事件。不良事件/嚴重不良事件/器械缺陷器械缺陷，是指臨床試驗過程中醫(yī)療器械在正常使用情況下存在可能危及人體健康和生命安全的不合理風險，如標簽錯誤、質(zhì)量問題、故障等。發(fā)生不良事件時 研究者在臨床試驗中發(fā)現(xiàn)試驗用醫(yī)療器械預期以外的不良事件時，應當和申辦者共同對知情同意書相關(guān)內(nèi)容進行修改，按照相關(guān)工作程序報倫理委員會審查同意后，由受影響的受試者或者其監(jiān)護人對修改后的知情同意書進行重新簽名確認。 發(fā)生不良事件時 研究者負責作出與臨床試驗相關(guān)的醫(yī)療決定，在發(fā)生與臨床試驗相關(guān)的不良事件時，臨床試驗機構(gòu)和研究者應當保證為受試者提供足夠、及時的治療和處理。當受試者出現(xiàn)