分子影像學(xué)概論

1、 分子影像學(xué)概論 Molecular imaging12020/4/9目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類(lèi)和研究?jī)?nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點(diǎn)第五節(jié)分子影像學(xué)的應(yīng)用22022/8/1832022/8/18分子影像學(xué)出現(xiàn)的背景近20年來(lái),基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)的迅猛發(fā)展，提供了人類(lèi)啟動(dòng)疾病發(fā)生、促進(jìn)疾病發(fā)展、疾病預(yù)及評(píng)估治療效果的分子系列變化研究的基礎(chǔ)。同時(shí)醫(yī)學(xué)影像技術(shù)經(jīng)歷了:結(jié)構(gòu)成像、功能成像和分子影像三個(gè)階段的發(fā)階段逐漸成熟起來(lái)。在此基礎(chǔ)上形成以分子生物學(xué)與不斷創(chuàng)新的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)影像技術(shù)相結(jié)合在分子及基因水平診斷和指導(dǎo)疾病治療的模式-分子影像學(xué)

2、。42022/8/1852022/8/18分子影像學(xué)早期定義為應(yīng)用影像學(xué)方法在細(xì)胞和分子水平對(duì)活體內(nèi)狀態(tài)下的生物過(guò)程進(jìn)行定性及定量研究。62022/8/18最新定義 隨著對(duì)分子影像學(xué)認(rèn)識(shí)的不斷發(fā)展，認(rèn)為分子影像學(xué)是在分子水平上進(jìn)行無(wú)損傷的實(shí)時(shí)成像，了解體內(nèi)特異性基因或蛋白質(zhì)表達(dá)的部位、水平、分布及持續(xù)時(shí)間的新興交叉學(xué)科，能直接或間接監(jiān)控和記錄分子或細(xì)胞事件的時(shí)間和空間分布。72022/8/1882022/8/18醫(yī)學(xué)影像技術(shù)發(fā)展92022/8/1819-20世紀(jì)102022/8/1820世紀(jì)90年代112022/8/1821世紀(jì)以來(lái)122022/8/18132022/8/18142022/8/

3、18國(guó)內(nèi)外現(xiàn)狀和發(fā)展趨勢(shì)152022/8/18目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類(lèi)和研究?jī)?nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點(diǎn)第五節(jié)分子影像學(xué)的應(yīng)用162022/8/18分子影像學(xué)成像基本原理將制備好的分子探針（Molecular probe） 引入活體組織細(xì)胞內(nèi)，在后體內(nèi)標(biāo)記的分子探針與靶分子相互作用，利用先進(jìn)的成像設(shè)備檢測(cè)分子探針發(fā)出的信息，經(jīng)計(jì)算機(jī)處理后生成活體組織的分子圖像、功能代謝圖像或基因轉(zhuǎn)變圖像。172022/8/18分子影像學(xué)基本條件分子影像成像三個(gè)基本條件 1.合適的分子探針 2.生物信號(hào)放大 3.敏感、快速、高分辨的成像技術(shù)18

4、2022/8/181. 分子探針構(gòu)建什么是分子探針？ 指能和靶結(jié)構(gòu)特異性結(jié)合的物質(zhì)(如配體或抗體等)與能產(chǎn)生影像學(xué)信號(hào)的物質(zhì)(如放射性核素、熒光索或順磁性原子）以特定方法結(jié)合構(gòu)成一種化合物，這些被標(biāo)記的化合物分子能在體內(nèi)和或離體發(fā)映靶生物分子量和或功能。192022/8/18分子識(shí)別是構(gòu)建合適的分子探針的基礎(chǔ)。 分子識(shí)別的過(guò)程實(shí)際上是分子在特定的條件下通過(guò)分子間作用力的協(xié)同作用達(dá)到相互結(jié)合的過(guò)程。 這其實(shí)也揭示了分子識(shí)別原理中的三個(gè)重要的組成部分，“特定的條件”即是指分子要依靠預(yù)組織達(dá)到互補(bǔ)的狀態(tài)，“分子間相互作用力”即是指存在于分子之間非共價(jià)相互作用，而“協(xié)同作用”則是強(qiáng)調(diào)了分子需要依靠大環(huán)

5、效應(yīng)或者螯合效應(yīng)使得各種相互作用之間產(chǎn)生一致的效果。 分子識(shí)別主要形式包括抗原與抗體結(jié)合，受體與配體結(jié)合，酶與底物結(jié)合及核苷酸堿基配對(duì)等202022/8/18212022/8/18222022/8/18232022/8/18242022/8/18“分子探針”分類(lèi)分子探針大致可分為4 種：用化學(xué)分子合成法合成的小分子探針、肽類(lèi)分子探針、核酸類(lèi)探針和智能分子探針。 根據(jù)所有影像學(xué)檢查手段的不同，可將之分為核醫(yī)學(xué)探針、光學(xué)探針、MRI探針、光學(xué)成像及超聲探針等。根據(jù)所用對(duì)比劑種類(lèi)分為靶向性探針和可激活探針。其中靶向性探針最為常用。252022/8/18選擇分子探針應(yīng)該遵循以下原則：對(duì)靶分子具有高度特

6、異性和親合力；能反映活體內(nèi)靶分子含量；具有較強(qiáng)的通透性，能順利到達(dá)靶分子部位；無(wú)毒副作用；在活體內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定；在循環(huán)中中既能與靶分子充分結(jié)合又有適當(dāng)?shù)那宄?，以避免“高本底”?duì)顯像的影響。262022/8/182. 生物信號(hào)放大由于分子探針的含量（或濃度）非常低（ng或pg水平），它與靶分子結(jié)合后成像信號(hào)非常微弱，因而必須進(jìn)行成像生物信號(hào)放大。一般以為，可通過(guò)提高靶結(jié)構(gòu)的濃度或利用“RecA蛋白 互補(bǔ)單鏈DNA探針”與固定的肽核酸 (bis PNA)探針相結(jié)合把結(jié)果作用后物理特性改變等方法實(shí)現(xiàn)。272022/8/183. 敏感、快速、高分辨的成像技術(shù) 目前有多種敏感、快速、高分辨的成像技術(shù)。其中

7、最常用者核醫(yī)學(xué)（PET和SPECT）、MRI、超聲及光成像等。也有各種技術(shù)相結(jié)合的成像技術(shù)。如PET/CT、PET/MRI、SPECT/CT等。282022/8/18目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類(lèi)和研究?jī)?nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點(diǎn)第五節(jié)分子影像學(xué)的應(yīng)用292022/8/18分子影像學(xué)的分類(lèi)根據(jù)探針及成像儀器分為核醫(yī)學(xué)、MRI、熒光及超聲分子成像302022/8/18312022/8/18322022/8/18332022/8/18第三節(jié) 分子影像學(xué)主要內(nèi)容342022/8/18352022/8/18362022/8/181）分子核醫(yī)

8、學(xué)的基本原理 利用放射性同位素標(biāo)記在體內(nèi)所需的某一種代謝產(chǎn)物上制成探針，然后將這種探針注入人體后觀察一定時(shí)間內(nèi)同位素在體內(nèi)的代謝、分布、排泄情況，從而知道人體內(nèi)某種特定功能。 2）顯像設(shè)備主要是PET和SPECT。 3）主要顯像類(lèi)型包括代謝顯像（常見(jiàn)的有葡萄糖、脂肪酸、氨基酸膽堿、核酸及乙酸）、受體顯像（神經(jīng)受體多巴胺、五羥色胺）、基因顯像、多肽顯像、凋亡顯像、單抗放射免疫顯像、血管生成顯像、乏氧顯像、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)顯像等。核醫(yī)學(xué)分子成像372022/8/18分子核醫(yī)學(xué)分子核醫(yī)學(xué)能提供那些生物學(xué)信息 代謝增殖缺氧凋亡基因表達(dá)血供受體382022/8/18392022/8/18402022/8/184

9、12022/8/18422022/8/18432022/8/18442022/8/18452022/8/18462022/8/18472022/8/18482022/8/18492022/8/18502022/8/18512022/8/18基因顯像522022/8/18MRI分子成像 MR 的優(yōu)勢(shì)在于在于可以獲得解剖生理信息以極高組織分辨率。一般意義的MR 是以組織的生理特征、多種物理作為成像對(duì)比的參照。 分子水平的MR 成像是建立在以上傳統(tǒng)成像技術(shù)基礎(chǔ)上， 以在MR 圖像上可顯像的特殊分子作為成像標(biāo)記物，對(duì)這些分子在體內(nèi)進(jìn)行具體的定位。MR 分子成像可在活體完整的微循環(huán)下研究病理機(jī)制,并可提

10、供三維信息。主要包括傳統(tǒng)的磁共振技術(shù)和功能磁共振及核磁共振波譜。其中功能磁共振包括灌注成像、擴(kuò)散成像、局部血容積、局部腦血流和血氧水平依賴(lài)性對(duì)比度成像。磁共振技術(shù)中由于磁共振檢測(cè)靶向?qū)Ρ葎┑拿舾卸容^低，MRI分子成像需要強(qiáng)大的信號(hào)擴(kuò)增系統(tǒng)，一種是用超順磁轉(zhuǎn)鐵蛋白探針標(biāo)記的轉(zhuǎn)鐵蛋白受體，另一種是通過(guò)第二信使系統(tǒng)，在酶的催化下形成其他產(chǎn)物被磁共振探測(cè)到。MR 的具體應(yīng)用主要包括基因治療成像與基因表達(dá)、分子水平定量評(píng)價(jià)腫瘤血管生成、顯微成像、活體細(xì)胞及功能性改變等方面。暫時(shí)用磁共振技術(shù)進(jìn)行的基因表達(dá)顯像532022/8/18MRI分子成像542022/8/183.熒光分子成像光學(xué)成像是分子生物學(xué)基礎(chǔ)

11、研究最常用、最早的成像方法。光學(xué)成像”無(wú)射線輻射，對(duì)人體無(wú)害，可重復(fù)曝光。光學(xué)分子成像技術(shù)將光學(xué)過(guò)程與一定的分子性質(zhì)相結(jié)合，用于組織病理變化的早期研究。這項(xiàng)技術(shù)可憑借軟組織對(duì)光波的不同吸收與散射識(shí)別不同成分，對(duì)淺表軟組織分辨高，并且可利用天然色團(tuán)所特有的吸收獲得功能信息。光學(xué)分子影像用于體內(nèi)基因表達(dá)，552022/8/18光學(xué)成像的方法及特點(diǎn)光學(xué)成像的方法較多,主要有多光子成像、近表面共聚焦成像、彌散光學(xué)成像、紫外線熒光成像和活體內(nèi)顯微鏡成像等。近紫外線熒光成像依靠界定波段一個(gè)熒光分子的光源,它的探針能將靶目標(biāo)與背景率提高幾百倍。近紅外熒光探針在活體進(jìn)行的腫瘤組織中蛋白酶表達(dá)水平的研究表明,

12、腫瘤的惡性程度與之后和組織蛋白酶表達(dá)水平相關(guān), 進(jìn)而實(shí)現(xiàn)了從分子水平來(lái)預(yù)測(cè)腫瘤侵襲的想法。組織蛋白酶B 與H 活動(dòng)成像可以發(fā)現(xiàn)亞毫米腫瘤,在與癌、感染、炎癥、心血管疾病及退行性疾病相關(guān)的內(nèi)源性基因產(chǎn)物成像中擁有廣泛的應(yīng)用前景。562022/8/18572022/8/18582022/8/18592022/8/184.超聲分子成像超聲分子成像主要是指將微泡造影劑通過(guò)血管進(jìn)入靶組織，觀察靶區(qū)在組織水平、細(xì)胞及亞細(xì)胞水平的成像，從而表明病變區(qū)組織在分子基礎(chǔ)方面的變化。靶向性造影劑是一種特殊類(lèi)型的超聲造影劑，是超聲分子影像學(xué)發(fā)展的重要標(biāo)志。602022/8/18超聲靶向造影劑靶向造影劑攜帶基因和藥物，

13、可以定向增加病灶區(qū)域的藥物濃度，使藥效得以提高，并能減少藥物全身不良反應(yīng);在對(duì)于新藥的臨床研究中，能夠驗(yàn)證新型藥物的靶標(biāo)，提高新藥質(zhì)量 。微泡造影劑擁有特定的物理特性，如微共振、非線性振蕩等，并在超聲的觸發(fā)下破裂釋放;其空化效應(yīng)能使血腦屏障短暫開(kāi)放，表現(xiàn)出了綜合診斷治療的潛力。微泡的大小將其限定于血管腔內(nèi)，應(yīng)用于超聲分子影像學(xué)中觀察炎癥、血栓及血管生成時(shí)，可明顯增強(qiáng)圖像對(duì)比度。612022/8/18超聲靶向造影檢測(cè)前列腺癌622022/8/18目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類(lèi)和研究?jī)?nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點(diǎn)第五節(jié)分子影像學(xué)的應(yīng)用63

14、2022/8/18分子影像學(xué)特點(diǎn)1.分子影像技術(shù)可無(wú)創(chuàng)的將基因表達(dá)、生物信號(hào)傳遞等復(fù)雜的過(guò)程變成直觀的圖像(可視化)，使人們能更好地在分子細(xì)胞水平上了解疾病的發(fā)生機(jī)制及特征;2.能夠發(fā)現(xiàn)疾病早期的分子細(xì)胞變異及病理改變過(guò)程;3.可在活體上連續(xù)觀察藥物或基因治療的機(jī)理和效果。通常，探測(cè)人體分子細(xì)胞的方法有離體和在體兩種，分子影像技術(shù)作為一種在體探測(cè)方法，其優(yōu)勢(shì)在于可以連續(xù)、快速、遠(yuǎn)距離、無(wú)損傷地獲得人體分子細(xì)胞的三維圖像。它可以揭示病變的早期分子生物學(xué)特征，推動(dòng)了疾病的早期診斷和治療，也為臨床診斷引入了新的概念。642022/8/18目錄第一節(jié) 分子影像學(xué)的產(chǎn)生和定義第二節(jié)分子影像學(xué)成像基本原理

15、及基本條件第三節(jié)分子影像學(xué)的分類(lèi)和研究?jī)?nèi)容第四節(jié)分子影像學(xué)的特點(diǎn)第五節(jié) 分子影像學(xué)的應(yīng)用652022/8/18（一）在診斷方面通過(guò)對(duì)疾病發(fā)生過(guò)程中的關(guān)鍵標(biāo)記分子進(jìn)行成像，可在活體內(nèi)直接觀察到疾病起因、發(fā)生、發(fā)展等一系列的病理生理變化和特征; 目前主要應(yīng)用于腫瘤學(xué)、心血管、神經(jīng)系統(tǒng)等方面疾病的診斷。662022/8/18代謝：18F-FDG增殖：18F-FLTER受體：18F-FES凋亡：18F-annexin V乏氧：18F-FMISO能量：99mTc-MIBIHER-2表達(dá):18F-Affibody乳腺癌分子分型與靶向探針+-分化程度細(xì)胞增殖靶向診療內(nèi)分泌治療提高氧含量監(jiān)測(cè)療效-99mTc-

16、MIBI多藥耐藥-18F-FDG672022/8/18內(nèi)分泌治療分子靶向治療化療/放療合適病人？合適時(shí)間？合適方法？ “The right patient, right time, the right treatment” Percision medicine原發(fā)+ 轉(zhuǎn)移+原發(fā)+ 轉(zhuǎn)移-精準(zhǔn)醫(yī)療個(gè)體化醫(yī)療ER/PRER- PR-HER2-EGFR分子分型(triple negative breast cancer, TNBC)HER2+診療決策精準(zhǔn)治療乳腺癌682022/8/18Pre-RxPost-RxFESFDGFDG Newly Dxd met breast CA ER+ primary

17、 FES-negative bone metsUniversity of Washington Recurrent sternal lesion ER+ primary Recurrent Dz strongly FES+Example 1Example 2(Linden, J Clin Onc, 2006)有效無(wú)效腫瘤個(gè)體化治療:同病異治692022/8/18EGFR高表達(dá)腫瘤：子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌、乳腺癌、胰島細(xì)胞癌、肺癌、結(jié)腸癌等。VEGFR抑制劑：貝伐單抗等；表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI)：易瑞沙(Gefitinat)、特羅凱、凱美納。重組人血管內(nèi)皮抑制素：恩度(r

18、h-Endostatin) 腫瘤個(gè)體化治療:異病同治表皮生長(zhǎng)因子受體(Epidermal Growth Factor Receptor, EGFR)EGFR抑制劑EGFR表達(dá) 僅50%-63%的肺癌患者有EGFR表達(dá)西妥昔單抗Cetuximab貝伐單抗（Avastin）范德他尼（Zactima,ZD6474）702022/8/18表皮生長(zhǎng)因子監(jiān)測(cè)EGFR表達(dá)的分子影像712022/8/18ER(+)ER(-)內(nèi)分泌治療？生物靶向治療？腫瘤個(gè)體化治療Her-2 + Her-2 - ER（-）ER（+）分化：低預(yù)后：差分化：好預(yù)后：好HER-2(+)HER-2(-)約有25-30的乳腺癌HER-2

19、陽(yáng)性赫賽汀尋找合適的治療對(duì)象722022/8/18腫瘤的分期7313NH3H2O 心肌血流灌注斷層顯像18F-FDG 心肌代謝斷層顯像心肌存活灌注-代謝不匹配SOS！不匹配742022/8/1813NH3H2O血流灌注顯像18F-FDG代謝顯像心肌不存活灌注-代謝匹配匹配太晚了.752022/8/18762022/8/18772022/8/18782022/8/18792022/8/18（二）治療方面觀察藥物作用過(guò)程中一些關(guān)鍵的標(biāo)記分子有沒(méi)有改變，即可推論這種治療有無(wú)效用;802022/8/18FDG PET AND Cancer therapy response 葡萄糖代謝評(píng)估腫瘤對(duì)治療的反

20、應(yīng) Baseline24 hours 7 days 2 months 5.5 months藥物治療胃腸道間質(zhì)細(xì)胞瘤 早 期準(zhǔn) 確812022/8/18自2013年，177Lu-PSMA-617靶向治療進(jìn)展期前列腺癌（A）PSMA 配體的PET/CT圖像，（B）治療中線共釋放可用于顯像，（C）99m-Tc-PSMA顯像圖相比較治療后的圖像，表現(xiàn)病灶逐漸減少。822022/8/182008.062008.082014.0500583,女，70歲，彌漫大B FDG PET/CT對(duì)淋巴瘤的療效與復(fù)發(fā)監(jiān)測(cè)83（三）在藥物開(kāi)發(fā)方面通過(guò)設(shè)計(jì)特異性探針，直接在體內(nèi)顯示藥物治療靶點(diǎn)的分子改變，通過(guò)建立高能量的影

21、像學(xué)分析系統(tǒng)，可大大加快藥物的篩選和開(kāi)發(fā);842022/8/18 測(cè)定PET藥物在動(dòng)物體內(nèi)生物分布和藥物代謝動(dòng)力學(xué) 評(píng)估體內(nèi)吸收劑量和臨床前放射藥理活性 探針的篩選及鑒定新藥研發(fā)852022/8/1818F-labeled anti-HER2-targeting peptideJ. Sutcliffe UC Davis862022/8/18J. Sutcliffe UC Davis872022/8/18（四）在基因功能分析以及基因治療的研究方面通過(guò)設(shè)計(jì)一系列特異性探針，建立高通量的基因功能體內(nèi)分析系統(tǒng)，可實(shí)時(shí)顯示該基因在體內(nèi)表達(dá)的豐度、作用過(guò)程，也可在體內(nèi)觀察目的基因表達(dá)效率，直接評(píng)價(jià)療效。8

22、82022/8/18892022/8/18902022/8/18（五）基礎(chǔ)科學(xué)研究 能帶來(lái)前所未有的便捷。傳統(tǒng)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)方法需要在不同的時(shí)間點(diǎn)處死實(shí)驗(yàn)動(dòng)物以獲得相應(yīng)數(shù)據(jù), 得到卻是多個(gè)時(shí)間點(diǎn)因個(gè)體差異造成誤差的實(shí)驗(yàn)結(jié)果。相比之下，采用分子影像方法通過(guò)對(duì)同一組實(shí)驗(yàn)對(duì)象不同時(shí)間點(diǎn)進(jìn)行跟蹤、記錄同一觀察目標(biāo)（標(biāo)記細(xì)胞及基因）的移動(dòng)及變化，獲得的數(shù)據(jù)更為真實(shí)可信,而且節(jié)省了實(shí)驗(yàn)時(shí)間和實(shí)驗(yàn)經(jīng)費(fèi)。912022/8/1818F-FLT PETC. Waldherr. et al .Molecular Imaging, 2009; 48: 25腫瘤增殖顯像A431子宮癌腫瘤模型鼠經(jīng)PKI-166（胸腺激酶拮抗

23、劑）治療后，18F-FLT PET顯像示腫瘤攝取降低，表明腫瘤細(xì)胞DNA合成及增殖水平降低。922022/8/18SEG-1人食道腺癌腫瘤模型鼠經(jīng)放化療（紫杉醇+放療）2天后，18F-FLT PET顯像示腫瘤SUV值從8.79下降到3.72 ，表明腫瘤細(xì)胞增殖水平降低 。腫瘤增殖顯像18F-FLT PETS. Apisarnthanarax. et al .Clin Cancer Res 2006;12: 4590SUV，standard uptake value932022/8/18U87MG腫瘤模型鼠DU145陰性對(duì)照鼠U87MG腫瘤模型鼠阻斷顯像 3U87MG +DU145 -腫瘤受體顯

24、像18F-FP-RGD4腫瘤新生血管3受體顯像Xiaoyuan Chen. et al. J Nucl Med 2007; 9: 1536942022/8/18Bombesin (BBN，蛙皮素) 是一種含有 14 個(gè)氨基酸的多肽。研究表明， BBN 識(shí)別的受體，尤其是胃泌素釋放肽受體 (gastrin-releasing peptide receptor， GRPR) 腫瘤血管活性腸肽（VIP）受體952022/8/18【本章小結(jié)】分子影像學(xué)是在分子水平上進(jìn)行無(wú)損傷的實(shí)時(shí)成像，了解體內(nèi)特異性基因或蛋白質(zhì)表達(dá)的部位、水平、分布及持續(xù)時(shí)間的新興交叉學(xué)科；能直接或間接監(jiān)控和記錄分子或細(xì)胞事件的時(shí)間和空間分布。分子成像的原理是制備好的分子探針（Molecular probe） 引入活體組織細(xì)胞內(nèi)，在后體內(nèi)標(biāo)記