缺血再灌注損傷

1、缺血-再灌注損傷ischemia-reperfusion injury1缺血-再灌注損傷的概念 多數情況下，血液再灌注可使缺血的組織器官功能得到恢復，損傷的結構得到修復，患者病情好轉康復；但某些情況下，血液再灌注不僅不能使缺血的組織器官功能恢復，反而加重組織、器官的功能障礙和結構損傷，甚至發(fā)生不可逆性損傷,尤其是長時間缺血時，這種現象稱為缺血-再灌注損傷。2第一章 原因和影響因素1.原因 體外循環(huán)下心臟手術心臟驟停后心、肺復蘇其他：器官移植組織器官缺血后恢復血液供應休克時微循環(huán)的疏通、冠狀動脈痙攣的緩解新醫(yī)療技術的應用經皮腔內冠脈血管成形術、溶栓療法32.影響因素缺血時間的長短側支循環(huán)的形成情

2、況對氧需求程度再灌注狀態(tài) 再灌注的速度 再灌注液的成分4鈣反常氧反常3.實驗研究表明pH反常5第二章 IRI發(fā)生的分子機制 自由基生成增多 細胞內鈣超載 中性粒細胞活化6概念與特性是指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。其特性為壽命短，化學性質異?；顫?，氧化能力強。 1.自由基7分類 氧自由基 氮自由基 脂性自由基 其他：氯自由基、甲基自由基8氧自由基 由氧形成、并在分子組成上含有氧的一類化學性質異?；顫姷奈镔|總稱。包括氧自由基和非自由基的過氧化氫（H2O2）和單線態(tài)氧（1O2） ?；钚匝醯母拍頗2O2、 1O2Non free radical ROSFree radi

3、cal ROSROSOFR（O2、OH）.由氧形成的自由基，稱為氧自由基。9氮自由基 脂性自由基 由氮形成，并在分子組成上含有氮的一類化學性質非?；顫姷奈镔|，也稱活性氮（RNS）。 一氧化氮自由基（NO ）過氧亞硝基陰離子（ONOO ），硝?；庪x子（NO2 ）RNS是指氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產物。烷自由基（L）烷氧自由基（LO）烷過氧自由基（LOO）脂性自由基10自由基的代謝 氧自由基的產生 O2O2eO2 OH + H2O 3e3H+2eO2 H2O2 2H+4eO2 2H2O4H+11OH的生成Fe2+ + H2O2O2 + OH + OH+O2H2O OH +

4、H ； H2O H+ + OH異裂均裂O2 的生成 電離輻射自然氧化酶氧化毒物O2e-線粒體O212自由基的清除 酶性清除劑 2O2 + 2H+ H2O2 + O2.-SOD2H2O2 2H2O + O2CATH2O2 + 2GSH 2H2O + O2GSH-Px超氧化物岐化酶（SOD）過氧化氫酶(CAT)谷胱甘肽過氧化物酶 (GSH-Px)維生素-E、-A、-C；半胱氨酸；谷胱甘肽；白蛋白；別嘌呤醇；銅藍蛋白 非酶性清除劑 13自由基增加的分子機制缺血 ATP Ca2+超載 Ca2+依賴性蛋白酶 內皮細胞中黃嘌呤氧化酶形成增加14 中性粒細胞呼吸爆發(fā)IRI使補體和內皮細胞激活，產生C3a、白

5、三烯等趨化因子，吸引并激活中性粒細胞，使之攝取大量分子氧，通過呼吸爆發(fā)產生氧自由基。1595%O2 細胞色素C氧化酶 O2 H2O 【正?！?e-O2 OFR 【缺血】2%O2 呼吸鏈酶活性、遞電子4e-95%O2 呼吸鏈酶活性O2 H2O 【再灌注】e-Ca2+超載 線粒體內單電子還原增加16兒茶酚胺（CA）自身氧化增強缺血缺氧 （+） CA釋放 單胺氧化酶 氧自由基（OFR） 腎上腺素紅 交感-腎上腺髓質香草扁桃酸（正常）17自由基引起IRI的作用機制自由基異?；顫姡着c脂類、蛋白質和核酸發(fā)生相互作用。氧自由基與膜脂的不飽和脂肪酸相互作用，進一步引起脂類的過氧化反應，這將導致膜結構和功能異

6、常。圖 活性氧使脂質、蛋白質、核酸氧化 膜脂質過氧化增強18 膜結構破壞 膜蛋白功能抑制膜脂質過氧化增加使細胞膜不飽和狀態(tài)的異常改變，這將導致膜的流動性和通透性的降低。膜脂質過氧化增加可抑制膜受體和膜離子泵，引起細胞信號轉導功能障礙。 線粒體功能受損膜脂質過氧化增加導致線粒體功能抑制，ATP生成減少。19細胞內鈣超載DNA損傷和染色體畸變蛋白質變性和酶活性降低其他：介導一系列促使IRI發(fā)生的重要事件，比如：炎癥因子的釋放；一氧化氮降低；促進黏附分子的表達，從而進一步增加中性粒細胞和血管內皮的黏附作用。 20概念是指由各種原因引起的細胞內鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙。2.鈣超載

7、IRI引起鈣超載的發(fā)生機制 Na+-Ca2+交換異常Na+/Ca2+ 交換蛋白Na+/H+ 交換蛋白蛋白激酶 C (PKC)21細胞膜通透性增加在缺血-再灌注過程中，細胞膜的完整性和通透性均受到破壞。這些損傷不僅發(fā)生于肌漿網，而且也發(fā)生于線粒體、溶酶體和其他膜性結構。因此， Ca2+通過損傷的細胞膜順離子濃度梯度流入細胞質內。 線粒體損傷兒茶酚胺增多22鈣超載引起IRI的分子機制 促進氧自由基生成 加重酸中毒 破壞細胞膜 線粒體功能障礙 激活其他酶的活性（蛋白酶、核酸酶）233.中性粒細胞活化目前發(fā)現，由中性粒細胞活化介導的毛細血管損傷和功能異常在缺血再灌注損傷中發(fā)揮了重要作用。24IRI引起

8、中性粒細胞累積 炎癥因子或趨化因子的增加活化的中性粒細胞黏附于內皮細胞或血細胞表面并趨于邊緣化，然后發(fā)生聚集并釋放炎癥因子，如：TXA2，白三烯和前列腺素等等，從而進一步增加血管內皮細胞的通透性。 細胞黏附分子的增加活化的中性粒細胞能夠有效地誘導細胞黏附分子的表達增加，其包括選擇素、整合素（ CD11/CD18）和免疫球蛋白（ ICAM-1, VCAM-1）。 25白細胞介導IRI的分子機制 微血管損傷微血管內血液流變學改變 無復流現象是指解除缺血原因并沒使缺血區(qū)得到充分血流灌注的反常現象。 炎癥反應失控 機械阻塞作用26第三章 IRI的機體功能和代謝變化 心肌IRI的變化 腦IRI的變化 其

9、他臟器IRI的變化271.心肌IRI的變化心肌IRI主要包括心律失常、心肌發(fā)生可逆性收縮功能的異常改變以及心肌細胞結構與代謝的異常變化。心肌舒縮功能降低 心肌頓抑缺血心肌在恢復血液灌注后一段時間內出現可逆性收縮功能異常降低的現象，稱之為心肌頓抑。是IRI的一種表現形式，即可逆性的心肌收縮功能的降低其機制與氧自由基的產生與鈣負荷增加有關28再灌注性心率失常 發(fā)生再灌注性心率失常的條件主要體現在室性心動過速和心室顫動。再灌注前缺血時間的長短缺血的程度再灌注區(qū)必須存在功能上可以恢復的心肌細胞再灌注血液的速度 再灌注性心率失常的發(fā)生機制ORF和鈣超載鈉和鉀的內環(huán)境穩(wěn)定再灌注心肌之間動作電位時程的不均一

10、性29心肌能量代謝的變化 ATP和磷酸肌酸的生成降低 線粒體功能障礙心肌超微結構的改變 細胞膜結構的破壞 線粒體腫脹、嵴斷裂和溶解 肌絲斷裂和收縮帶出現302.腦IRI的變化腦IRI主要包括腦細胞水腫和壞死，從而進一步引起顱內高壓，出現嘔吐和昏迷等癥狀。腦能量代謝的變化 脂質過氧化反應的增加在缺血再灌注損傷過程中，由于腦磷脂的降解增多，導致游離脂肪酸即花生四烯酸和硬脂酸生成增多，并進一步通過脂質過氧化反應產生氧自由基和脂質過氧化。31腦氨基酸代謝變化 興奮性氨基酸降低 抑制性氨基酸增加谷氨酸 天冬氨酸丙氨酸 -氨基丁酸氨酸?；撬?甘氨酸腦組織學變化 腦水腫 腦細胞壞死323.其他器官IRI的變化IRI除了發(fā)生在心臟和腦外，也可發(fā)生于其他臟器，比如肝臟和腎臟等。另外，這種現象也可見于一些臨床疾病的發(fā)生中，如：外傷，低血容量性和內毒素性休克以及器官移植等。33第四章 IRI防治的病理生理學基礎 控制再灌注條件 清除自由基 減輕鈣超載