非甾體抗炎藥的主要安全性問(wèn)題

1、執(zhí)業(yè)藥師繼續(xù)教育網(wǎng)上自修項(xiàng)目(第二期)非甾體抗炎藥的主要安全性問(wèn)題非甾體類消炎鎮(zhèn)痛藥(NSAIDs)不僅包括了傳統(tǒng)意義上的非選擇性NSAIDs，也包括了目 前常用的COX-2抑制劑，這類藥物在臨床上很常用，是門(mén)診處方量最大的藥物之一。各種 NSAIDs治療大多數(shù)疼痛和炎癥性疾病的鎮(zhèn)痛療效是相似的。但使用NSAIDs的患者中約三 分之一會(huì)發(fā)生持續(xù)的藥物相關(guān)不良反應(yīng)，10%患者需停藥。NSAIDs的使用也增加了患者的 住院和死亡風(fēng)險(xiǎn)。因而，近年來(lái)，NSAIDs藥物的安全性問(wèn)題受到重視。開(kāi)出NSAIDs的處 方時(shí)，預(yù)見(jiàn)并防止不良反應(yīng)便成了主要的目標(biāo)。胃腸道和心血管副作用是NSAIDs最受關(guān)注 的主要

2、安全性問(wèn)題，沒(méi)有一種NSAID能夠完全避免這兩類副作用，醫(yī)生們需要合理選擇一 種既快速有效，又具有良好的胃腸道和心血管綜合安全性的藥物。在用藥過(guò)程中，密切觀察 藥物的主要不良反應(yīng)，及時(shí)評(píng)估并治療。NSAIDs胃腸道和心血管副作用的產(chǎn)生機(jī)制對(duì)胃粘膜的直接損傷作用。有的弱有機(jī)酸類NSAIDs在胃酸低pH情況下呈非離子型狀 態(tài)，當(dāng)進(jìn)入中性環(huán)境的胃粘膜細(xì)胞而解離成離子型。離子型不易跨膜，因此在細(xì)胞內(nèi)聚成高 濃度而使細(xì)胞受損。高濃度的水楊酸離子在細(xì)胞中積聚產(chǎn)生刺激就是其中之一。抑制環(huán)氧化酶0乂)活性，干擾花生四烯酸代謝，阻斷前列腺素(?6)的生物合成。PG具 有多種生理功能，能抑制胃酸分泌及H+逆向彌散

3、，增加胃粘液及碳酸氫鹽分泌，維護(hù)粘膜微 血管系統(tǒng)及正常的毛細(xì)血管通透性和粘膜的良好血流狀態(tài)，從而提供有利于粘膜復(fù)原的環(huán)境； PG還能穩(wěn)定溶酶體膜，減少溶酶體釋放，保持內(nèi)皮細(xì)胞的完整性。由于NSAIDs抑制了 COX 而使PG減少，結(jié)果使胃粘膜失去保護(hù)屏障而造成了胃腸道的損害。另一方面，由于COX被 抑制而產(chǎn)生白三烯，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒，損傷粘膜細(xì)胞。白三烯還是強(qiáng)平滑肌收縮劑， 能引起胃粘膜血管收縮從而形成局部缺血造成粘膜損傷。COX有兩種亞型，即COX1和COX2。COX1為結(jié)構(gòu)酶，通過(guò)促進(jìn)某些PG的 生物合成而發(fā)揮各種內(nèi)環(huán)境的平衡作用，保護(hù)胃粘膜層及抑制胃酸分泌，調(diào)節(jié)腎血流動(dòng)力學(xué) 和水電解

4、質(zhì)平衡，維持胃粘膜的完整性。由COX1引發(fā)的另一個(gè)花生四烯酸代謝產(chǎn)物血栓 素A2(TxA2)還能刺激血小板聚集以維持體內(nèi)正常的凝血機(jī)制。COX2是誘導(dǎo)酶，存在于白 細(xì)胞中，炎癥和疼痛時(shí)合成PG。傳統(tǒng)的NSAIDs對(duì)COX1和COX2的抑制無(wú)選擇性， 因此在發(fā)揮治療作用的同時(shí)會(huì)對(duì)消化道產(chǎn)生不同程度的毒副作用。NSAIDs的心血管副作用首先可能源于體內(nèi)兩種COX抑制作用不調(diào)和地相互抵消。雖然 從來(lái)沒(méi)有記錄明確證明，但COX1抑制作用的衰退可能較COX2快，在劑量區(qū)間的某 些部分藥物將被后者結(jié)合。COX1是表達(dá)在血小板的惟一同工酶，它激活血小板產(chǎn)生的 TXA2具有促血小板聚集、血管收縮和血管增生的作

5、用；而在內(nèi)皮細(xì)胞由COX2催化產(chǎn)生 的前列環(huán)素(PGI2)則可抑制血小板聚集，促使血管舒張，并可防止血管平滑肌細(xì)胞增生；正常 情況下，TXA2和PGI2處于平穩(wěn)狀態(tài)。一般認(rèn)為，非阿司匹林非選擇性NSAIDs(如布洛芬和 萘普生等)可通過(guò)抑制血小板聚集降低心肌梗死的發(fā)病危險(xiǎn)(Schater Al.1995);而COX2抑 制劑強(qiáng)力抑制COX2,卻不抑制COX1,導(dǎo)致PGI2產(chǎn)生受阻而不影響TXA2形成，勢(shì)必 增強(qiáng)血小板聚集和血管收縮作用，從而可致血壓升高，加速動(dòng)脈硬化以及在動(dòng)脈粥樣斑塊破 裂時(shí)易發(fā)血管栓塞事件。NSAIDs的胃腸道安全性比較David Henry 等(Henry D , McGe

6、ttigan P . 2003)對(duì) 7 種 NSAIDs 的胃腸道副作用相關(guān)文 獻(xiàn)進(jìn)行了薈萃分析。結(jié)果表明，不同的NSAIDs對(duì)胃腸道并發(fā)癥的危險(xiǎn)性有很大的差別。在 常規(guī)劑量下，如將布洛芬對(duì)胃腸道相對(duì)危險(xiǎn)度定為1.O，那么其余6種藥則在1.633.21之 間，它們依次為：阿司匹林(1.63),雙氯芬酸(1.73),萘普生(1.78),吲哚美辛(1.88),酮洛芬(2.45), 毗羅昔康(3.21)。Garcia Rodriguez 等人(Garcia Rodriguez LA, Jick H. 1994)的流行病學(xué)資料則將常用的 NSAIDs胃腸道副作用的相對(duì)危險(xiǎn)度進(jìn)行了排序，結(jié)果顯示：布洛芬

7、始終如一地保持它的低 胃腸道風(fēng)險(xiǎn)性，而毗羅昔康風(fēng)險(xiǎn)性最高，如圖1。布洛芬的這種低胃腸道風(fēng)險(xiǎn)性和人們了解的它對(duì)前列腺素的有效抑制似乎是矛盾的，這 一點(diǎn)長(zhǎng)期困惑著研究者們。最近的關(guān)于COX同工酶的相關(guān)研究結(jié)果解答了這一問(wèn)題。在體 外，S(+)布洛芬在300PM的閾值上產(chǎn)生一個(gè)濃度依賴的對(duì)PGI2產(chǎn)物的抑制；這一效應(yīng)可能 通過(guò)對(duì)同工酶位點(diǎn)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制而改善了 R(-)布洛芬的存在。如果在人體內(nèi)給予布洛芬外消 旋混合物時(shí)也是同樣發(fā)生這一過(guò)程的話，這兩種同分異構(gòu)體間的交互作用就可能減少藥物對(duì) 胃腸道 COX1 的抑制(Rainsford KD. 2003)。NSAIDs的心血管安全性比較一項(xiàng)研究結(jié)果表明

8、了 49711名65歲以上的患者，在使用塞來(lái)昔布、羅非昔布、雙氯芬 酸、布洛芬、萘普生等藥物180天后的胃腸道并發(fā)癥和心肌梗死發(fā)生率。結(jié)果顯示在胃腸道 安全性上布洛芬最優(yōu)(相對(duì)危險(xiǎn)度1.27);在心肌梗死危險(xiǎn)度上布洛芬(相對(duì)危險(xiǎn)度1.20)明顯優(yōu) 于COX2抑制劑羅非昔布和塞來(lái)昔布，僅次于萘普生，見(jiàn)表1(Schneeweiss S, SolomonDH, Wang PS, et al. 2006)。大多數(shù)關(guān)于NSAIDs使用的研究沒(méi)有發(fā)現(xiàn)布洛芬增加血管事件的發(fā)生率(Garcia Rodriguez LA, Varas-Lorenzo C, Maguire A, et al. 2004)。關(guān)于布

9、洛芬心血管安全性的有效 研究數(shù)據(jù)還在進(jìn)一步產(chǎn)生，其結(jié)果還是矛盾的。在個(gè)別的大型試驗(yàn)中每天使用布洛芬2400mg, Kearney等的薈萃分析(2006)提示：高劑量的布洛芬能形成類似COX2抑制劑的血栓形成 風(fēng)險(xiǎn)。根據(jù)這些臨床試驗(yàn)得出的一個(gè)值得注意的觀點(diǎn)是：每天2400 mg布洛芬可能導(dǎo)致不良 的心血管效應(yīng)。然而根據(jù)最近的一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估(由醫(yī)學(xué)和健康產(chǎn)品管理局薈萃分析，尚未 發(fā)表)，布洛芬的心血管相對(duì)危險(xiǎn)度僅為1.11(95%CI： 1.011.22),這提示在實(shí)際應(yīng)用中布洛 芬的心血管風(fēng)險(xiǎn)比臨床實(shí)驗(yàn)所顯示的更小?？偟膩?lái)說(shuō)，對(duì)于低劑量布洛芬(例如：小于或等于 1200mg/d)，流行病學(xué)研究

10、未提示有心肌梗死的風(fēng)險(xiǎn)。與萘普生和雙氯芬酸鈉不同，布洛芬在臨床中并不常用于治療嚴(yán)重的炎性關(guān)節(jié)炎(特別是 類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎)，這種嚴(yán)重的炎性關(guān)節(jié)炎很可能是心肌梗死的獨(dú)立危險(xiǎn)因子。而且，阿司匹林 在試驗(yàn)研究中有應(yīng)用，布洛芬的臨床試驗(yàn)和流行病學(xué)研究的結(jié)果可能受到阿司匹林的潛在相 互作用影響。有一種趨勢(shì)認(rèn)為與同時(shí)服用NSAIDs/COX2抑制劑和阿司匹林及單獨(dú)用NSAIDs/ COX2抑制劑相比，同時(shí)服用布洛芬和阿司匹林(相對(duì)于單獨(dú)用布洛芬)可能不成比例地增 加血栓性事件的危險(xiǎn)。因此，臨床研究中不能除外布洛芬與阿司匹林之間的不良相互作用。 雖然布洛芬干擾阿司匹林抗血小板作用的臨床關(guān)聯(lián)并不清楚，但由于阿司匹

11、林有心血管保護(hù) 作用，因此這種關(guān)聯(lián)可能就很重要。NSAIDs不良反應(yīng)的危險(xiǎn)因素可能誘發(fā)NSAIDs副作用的危險(xiǎn)因素是(Wolfe. 2003):年齡：20歲以后風(fēng)險(xiǎn)呈增加趨勢(shì)，50歲以后出現(xiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)的顯著差異；原發(fā)疾?。杭韧邢罎儾∈?、凝血功能障礙、高血壓、糖尿病等繼發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化;同時(shí)進(jìn)行抗凝或抗血小板治療者：在常規(guī)劑量下，同時(shí)使用糖皮質(zhì)激素現(xiàn)在已經(jīng)被認(rèn)為不是一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)因素，真正的危 險(xiǎn)因素是應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療的原發(fā)病，如嚴(yán)重的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；可能有關(guān)但尚不確定的因素：幽門(mén)螺旋桿菌感染史、吸煙、飲酒等。對(duì)上海市9家醫(yī)院的447位風(fēng)濕科門(mén)診病人應(yīng)用NSAIDs的副作用相關(guān)因素進(jìn)行了分析

12、， 單因素分析結(jié)果顯示“合并用藥史”、“疾病家族史氣“服用可樂(lè)的時(shí)間氣“與服藥以前半年 的健康狀況比較氣“過(guò)去4周內(nèi)感到心情抑郁的程度”、“在服用NSAIDs前4周內(nèi)感到精 疲力竭的程度”、“覺(jué)得無(wú)助從而影響生活質(zhì)量”、“覺(jué)得無(wú)法自控從而影響生活質(zhì)量氣“覺(jué)得 仇視從而影響生活質(zhì)量”與不良反應(yīng)的發(fā)生有關(guān)。進(jìn)一步用logistic逐步回歸分析顯示有8 個(gè)因素：“合并用藥史”、“吸煙史”、“能接受一些無(wú)法改變的事情”、“對(duì)服藥前自身健康的 總體評(píng)價(jià)氣“可樂(lè)的服藥時(shí)間”、“與服藥以前半年的健康狀況比較”、“健康狀況對(duì)活動(dòng)影響（第 1主成分）”、“個(gè)人財(cái)務(wù)對(duì)生活的影響”與不良反應(yīng)的發(fā)生相關(guān)。說(shuō)明布洛芬不

13、良反應(yīng) 的發(fā)生受多種因素的共同影響（施文，王永銘，陳斌艷，等.2004）。不良反應(yīng)的防治1 .嚴(yán)格掌握NSAIDs的抗炎和鎮(zhèn)痛適應(yīng)證及劑量，防止濫用。盡量避免和減少各種危險(xiǎn)因素對(duì)用藥的影響。對(duì)老年人、既往有潰瘍病、高血壓、心功能 不全或其他嚴(yán)重疾病的患者，應(yīng)慎用或避免使用布洛芬。用藥期間應(yīng)戒煙戒酒，不服用含咖啡因的飲料。長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs的患者應(yīng)定期檢查血 常規(guī)及大便潛血。發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍或出血等并發(fā)癥時(shí)應(yīng)立即停藥，同時(shí)積極治療已經(jīng)出現(xiàn)的 并發(fā)癥。使用合理的劑型比如NSAIDs藥物的緩釋制劑，使血藥濃度穩(wěn)定，保證持續(xù)療效的同時(shí)， 避免一過(guò)性峰值濃度造成的不良反應(yīng)。避免和阿司匹林或其它NSAIDs藥物同時(shí)使用。加用質(zhì)子泵抑制劑或H2受體阻滯劑或胃粘膜保護(hù)劑以減少對(duì)胃腸道的損害。如何正確使用NsAIDs類藥物合理地使用NSAIDs，建議注意以下事項(xiàng)：1 .加強(qiáng)教育，向公眾宣傳充分的安全用藥信息以正確認(rèn)識(shí)抗炎鎮(zhèn)痛藥。使用合適的劑型，NSAIDs的緩釋劑型，使藥物緩慢均勻釋放，既持續(xù)有效，又避免了一 過(guò)性血藥濃度過(guò)高導(dǎo)致的副作用。原