藥物制劑新技術(shù)和藥物遞送系統(tǒng)

1、關(guān)于藥物制劑新技術(shù)與藥物遞送系統(tǒng)第一張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月載體材料1、水溶性載體材料聚乙二醇類 PEG聚維酮類 PVP表面活性劑類：Poloxamer 188 有機(jī)酸類：枸櫞酸、酒石酸、琥珀酸、膽酸、脫氧膽酸糖類與醇類：半乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇2、難溶性載體材料纖維素類：乙基纖維素 聚丙烯酸樹(shù)脂類 其他類：膽固醇、棕櫚酸甘油酯、膽固醇硬脂酸酯、巴西棕櫚酸等第二張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3、腸溶性載體材料 纖維素類：CAP、HPMCP、CMEC 聚丙烯酸樹(shù)脂類（三） 常用的固體分散技術(shù)1.熔融法載體加熱熔融+藥物混合驟冷固化固體分散體（熔點(diǎn)低的載體

2、） （多個(gè)晶核迅速形成）2.溶劑法（共沉淀法）載體+藥物+有機(jī)溶媒溶解除去溶媒共沉淀的固體分散體（熔點(diǎn)高的載體）3.溶劑-熔融法藥物 + 溶劑 溶解+熔融的載體混合驟冷固化（小劑量液體藥物）（少量）第三張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4.溶劑-噴霧（冷凍）干燥法 藥物+載體+溶劑溶解噴霧干燥5.溶劑-冷凍干燥法藥物+載體+溶劑溶解冷凍干燥6.研磨法藥物 + 載體 研磨 固體分散體（小劑量藥物） （降低藥物的粒度，藥物與載體氫鍵結(jié)合）（四） 固體分散體的類型1. 簡(jiǎn)單低共熔混合物（熔融法易得）2. 固體溶液（熔融法可得）3. 共沉淀物（溶劑法易得）（五） 固體分散體的物象鑒定1.溶解度

3、及溶出速率；2.熱分析法；3.X射線衍射法；4.紅外光譜法；5.核磁共振法第四張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月布洛芬、PVP及其共沉淀物的DSC曲線1為布洛芬；2為PVP；3為布洛芬-PVP共沉淀物 第五張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月硝苯地平-PVPK30固體分散體的X-衍射圖a)硝苯地平，b)PVPK30，c)硝苯地平與PVPK30的物理混合物，d)硝苯地平固體分散體 第六張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（六）、固體分散體的速效與緩釋原理1、速效原理 藥物的分散狀態(tài)：(1)分子狀態(tài)分散 (2)膠體、無(wú)定型、微晶藥物溶出速度：分子狀態(tài)分散膠體、無(wú)定型微晶 載體材

4、料對(duì)藥物溶出的促進(jìn)作用(1) 載體材料提高藥物的可潤(rùn)濕性 可溶性載體PVP、PEG(2) 載體材料保證了藥物的高度分散性(3) 載體材料對(duì)藥物有抑晶性2、 緩釋原理疏水性、脂質(zhì)類載體材料形成網(wǎng)狀骨架結(jié)構(gòu)減緩藥物溶出和釋放第七張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月二、 包合技術(shù)包合技術(shù)是指一種分子被包藏于另一種分子的空穴結(jié)構(gòu)內(nèi)，形成包合物（inclusion compound)的技術(shù)。包合物主分子host包合材料客分子guest藥物溶解度、穩(wěn)定性、生物利用度提高，刺激性、毒副作用降低液體藥物粉末化，不良?xì)馕侗谎谏w釋放速率可調(diào)節(jié)藥物要求：原子數(shù)5；稠環(huán)數(shù)5； MW100400；熔點(diǎn)250C 溶

5、解度1g），需服用很大劑量，不方便。2. 半衰期很短（24h）（安定例外）。3. 治療窗很小的藥物，需精密調(diào)節(jié)劑量，易出危險(xiǎn)。4. 不溶于胃腸道內(nèi)或不能有效吸收的藥物，吸收受溶出限制，吸收少。5. 具有特定吸收部位的藥物。（維生素B2），吸收不完全。6. 抗生素類藥物，抗菌效果依賴于峰濃度。第十九張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（五）常見(jiàn)的緩控釋制劑1. 抗心律失常藥Anti-arrhythmia2. 抗心絞痛藥Anti-angina cordis3. 抗高血壓藥Anti-hypertensive agent4. 抗哮喘藥Anti-asthmatic agent5. Antihist

6、amine, anti-allergic agent抗組織胺藥6. Antipyretic and analgesic解熱鎮(zhèn)痛7. 抗癲癇藥Anti-epileptic, anti-wnvulsant8. 抗?jié)兯嶢nti-ulcerative9. Potassium chloride, Ferrous sulfate 10. Hormone激素（慎用）潑尼松等不能做成緩釋劑，會(huì)導(dǎo)致機(jī)體內(nèi)器官萎縮11. Anti-blotic抗生素（慎用）抗菌類藥物，由于其抗菌效果依賴于峰濃度，故一般不宜制成緩控釋制劑12. Anti-depressant抗憂郁藥Anti-psychotic抗精神失常藥Lit

7、hium carbonate Li2CO3抗躁狂第二十張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（六） 緩釋、控釋制劑釋藥原理和方法1、 溶出原理Noyes-Whitney溶出速度公式：dc / dt = S D (Cs-C) / Vh 制成溶解度小的鹽或酯（如青霉素普魯卡因鹽或二芐基乙二胺鹽、睪丸素丙酸酯或庚酸酯等） 與高分子化合物生成難溶性鹽（如N-甲基阿托品鞣酸鹽等、魚(yú)精蛋白鋅胰島素、海藻酸與毛果蕓香堿的鹽（眼用）等） 控制粒子大?。Ｗ哟笮∵m當(dāng)增大） 將藥物包藏于溶蝕性骨架中（脂肪、蠟類為基質(zhì)，釋放速度與脂肪酸酯被水解的難易有關(guān)） 將藥物包藏于親水性高分子骨架中（親水性高分子材料為骨架

8、制成片劑，高分子材料吸水膨脹形成凝膠層，藥物通過(guò)凝膠層擴(kuò)散到表面而溶于體液中）2、擴(kuò)散原理Ficks擴(kuò)散第一定律：dM / dt = A D K C / L第二十一張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月包衣:（1）水不溶性膜材包衣（如乙基纖維素包衣的微囊或小丸）（2）包衣膜中含有部分水溶性聚合物（如乙基纖維素（不溶）與甲基纖維素（可溶）混合包衣，藥物從水溶性材料溶解形成的小孔中擴(kuò)散） 水不溶性骨架片(骨架形成彎曲的孔道，藥物從孔道中擴(kuò)散，釋放符合Higuchi方程) 增加粘度以減少擴(kuò)散速率（注射劑、液體藥劑） 制成微囊（微囊膜的厚度、微孔的孔徑及彎曲度等決定藥物的釋放速率） 制成植入劑（不

9、溶性藥物埋植給藥） 制成藥樹(shù)脂（解離型藥物） 制成乳劑（水溶性藥物制成w/o乳劑）3、溶蝕與擴(kuò)散、溶出結(jié)合4、滲透壓原理（零級(jí)釋藥，均勻恒速，與pH無(wú)關(guān)）5、離子交換作用第二十二張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（七）、 緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)1、影響口服緩釋、控釋制劑的設(shè)計(jì)的因素理化因素： 劑量大小 pKa、解離度、水溶性 分配系數(shù) 穩(wěn)定性2. 設(shè)計(jì)要求1）生物利用度：為普通制劑的80%-120%，（胃與小腸吸收）12小時(shí)，（大腸也吸收）24小時(shí)服一次。2）峰濃度(Cmax)與谷濃度(Cmin)之比小于或等于普通制劑，即波動(dòng)百分?jǐn)?shù)要小。（半衰期短、治療指數(shù)窄的藥物）12小時(shí)服一次，（半

10、衰期長(zhǎng)、治療指數(shù)寬的藥物）24小時(shí)服一次。生物因素：生物半衰期 吸收 代謝第二十三張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（八）、緩釋、控釋制劑的處方和制備工藝1、骨架型緩釋、控釋制劑骨架型制劑是指藥物和一種或多種惰性固體骨架材料通過(guò)壓制或融合技術(shù)制成片狀、小?；蚱渌问降闹苿＃?） 凝膠骨架片親水性聚合物遇水或消化液后，骨架膨脹，形成凝膠屏障而控制藥物的溶出速度，達(dá)到緩釋或控釋的作用。遇水形成凝膠后，藥物可通過(guò)凝膠層擴(kuò)散釋放，也可隨著凝膠層的逐步溶蝕而釋放。凝膠全部溶完，藥物全部釋放，生物利用度高。常用材料：天然膠：海藻酸鈉、瓊脂、西黃耆膠等、果膠、角叉菜膠、瓜耳樹(shù)膠、刺槐豆膠纖維素衍生

11、物：MC、HEC、HPMC（4000cps）、羧甲基纖維素鈉（CMCNa）非纖維素多糖：殼多糖、半乳糖甘露聚糖丙烯酸樹(shù)脂、聚乙烯醇（PVA）、聚羧乙烯等影響藥物從骨架中釋放的因素：聚合物的用量、類型、粒徑，片劑的大小、形狀、壓片力，藥物的溶解度，制粒方法等。第二十四張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2） 蠟質(zhì)骨架片是蠟質(zhì)、脂肪酸及其酯等物質(zhì)形成骨架，藥物從骨架中的釋放是由于這些材料的逐漸溶蝕，藥物通過(guò)孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放。常用材料有巴西棕櫚蠟、硬脂醇、硬脂酸、氫化蓖麻油、聚乙二醇單硬脂酸酯、甘油三酯等。這類骨架片是通過(guò)孔道擴(kuò)散與蝕解控制釋放，部分藥物被不穿透水的蠟質(zhì)膜包裹?？杉尤氡?/p>

12、面活性劑以促進(jìn)其釋放。通常將巴西棕櫚蠟與硬脂醇或硬脂酸結(jié)合使用。熔點(diǎn)過(guò)低或太軟的材料不易制成物理性能優(yōu)良的片子。第二十五張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月舉例：硝酸甘油緩釋片處方： 硝酸甘油 (10%乙醇溶液2.95ml) 0.26g硬脂酸 6.0g十六醇 6.6g聚乙烯吡咯烷酮（PVP） 3.1g微晶纖維素 5.88g微粉硅膠 0.54g乳糖 4.98g滑石粉 2.49g硬脂酸鎂 0.15g共制100片制法:（1）將PVP溶于硝酸甘油乙醇溶液中，加入微粉硅膠混勻，加入硬脂酸與十六醇，水浴加熱到60，使熔。將微晶纖維素、乳糖、滑石粉的均勻混合物加入上述熔化的系統(tǒng)中，攪拌1h。（2）上述

13、粘稠的混合物攤于盤(pán)中，室溫放置20min，待成團(tuán)塊時(shí)，用16目篩制粒。30干燥，整粒，加入硬脂酸鎂，壓片。本產(chǎn)品12h釋放76%。開(kāi)始1h釋放23%，以后呈勻速釋放，接近零級(jí)。第二十六張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3） 不溶性骨架片指不溶于水或水溶性極小的高分子聚合物或無(wú)毒塑料等，這些材料與藥物混合制成片劑形成骨架。藥物宜水溶性。胃腸液滲入骨架孔隙后，藥物溶解并通過(guò)骨架中錯(cuò)綜復(fù)雜的極細(xì)孔徑的通道，緩緩向外擴(kuò)散而釋放，在藥物的整個(gè)釋放過(guò)程中，骨架幾乎沒(méi)有改變，隨大便排出。常用材料有聚氯乙烯、聚乙烯、聚硅氧烷、乙烯醋酸乙烯共聚物、聚丙烯酸酯、乙基纖維素等。此類片子有時(shí)釋放不完全，大量

14、藥物包含在骨架中，大劑量的藥物也不宜制成此類骨架片，這類骨架片現(xiàn)應(yīng)用不多。例如：對(duì)乙酰氨基酚緩釋片乙酰氨基酚 82kg硬脂酸 12.4kg10%的乙基纖維素乙醇溶液 25kg硬脂酸鎂 適量第二十七張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月取對(duì)乙酰氨基酚82kg，在攪拌下加入12.4kg硬脂酸，加熱至5060溶融，加入10%的乙基纖維素乙醇溶液25kg，攪拌1015min使成團(tuán)塊，制粒，3540干燥，整粒，加入硬脂酸鎂混合壓片?？蒯屜匏俨襟E是液體穿透骨架，將藥物溶解，然后從骨架的溝槽中擴(kuò)散出來(lái)，故孔道擴(kuò)散為限速步驟，釋放符合Higuchi方程。其生物利用度取決于藥物與緩釋聚合物的比例，氯化鉀、普

15、魯卡因等藥物均可制成這類緩釋片。（4） 緩釋、控釋顆粒（微囊）壓制片1）不同釋放速度的顆?；旌蠅浩?）微囊壓制片3）小丸混合壓片（5） 胃內(nèi)滯留片胃內(nèi)滯留片是指一類能滯留于胃液中延長(zhǎng)藥物釋放時(shí)間，改善藥物吸收，有利于提高生物利用度的片劑。目前多數(shù)口服控釋或緩釋片劑在其吸收部位的滯留時(shí)間僅有23小時(shí)，而制成胃內(nèi)滯留片后可在胃內(nèi)滯留時(shí)間56小時(shí)，并具有骨架釋藥特性從而進(jìn)一步提高了某些藥物的生物利用度，可視為一種特殊的骨架片。呋喃唑酮胃漂浮片。第二十八張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1）胃內(nèi)滯留片的藥物特性藥物的效能高，劑量范圍小，在片劑中的比例一般為全片的550%，不影響片劑在胃內(nèi)的滯留

16、時(shí)間；藥物在酸性條件下穩(wěn)定，且宜于在酸性條件下溶解吸收的藥物，如美托洛爾等；胃酸分泌抑制劑，如雷尼替??；胃部治療藥物，如呋喃唑酮；在小腸上部特定吸收部位的藥物，如VB2；半衰期短，一般緩釋口服制劑不能滿足緩釋時(shí)。2）骨架材料親水膠體骨架材料：HPMC、EC、PVP、PVA等。為提高滯留能力,加入疏水性而相對(duì)密度小的酯類、脂肪醇類、脂肪酸類或蠟類。（6） 生物黏附片：由具有生物黏附性的聚合物與藥物混合組成片芯，然后由此聚合物圍成外圍，再加覆蓋層而成。加強(qiáng)藥物與黏膜接觸的緊密性及持續(xù)性。普萘洛爾生物黏附片。（7） 骨架型小丸：三種骨架類型與骨架片類型相同。第二十九張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于202

17、2年6月2、膜控型緩釋、控釋制劑(包衣技術(shù))（1） 常用緩釋包衣材料乙基纖維素（Ethyl cellulose）聚丙烯酸樹(shù)脂（polyacylic resin）：本品具有各種溶解性能的類型的產(chǎn)品，如胃溶型的、腸溶型的和不溶型的，均能包衣成膜。代表性產(chǎn)品有Rohm公司（羅姆）生產(chǎn)的Eudragit優(yōu)特奇腸溶型:I號(hào)為 (pH6以上)， II號(hào)為(pH6以上),III號(hào)(pH7以上)醋酸纖維素（cellulose acetate）腸溶材料 蟲(chóng)膠、玉米朊、鄰苯二甲酸酞酸酯（CAP） 、Eudragit L和S、聚醋酸乙烯苯二甲酸酯（polyvinyl acetate phthalate, PVAP）

18、、 鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素酯（hydroxypropyl methylcellulose phthalate, HPMCP）、琥珀酸醋酸羥丙甲基纖維素（hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS）。硅酮彈性體（silicone elastomer硅橡膠）交聯(lián)海藻酸鹽：海藻酸鈉+氯化鈣海藻酸鈣第三十張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2） 包衣膜的處方組成包衣成膜材料：形成具有一定滲透性和機(jī)械強(qiáng)度的衣膜增塑性：水溶性增塑劑，脂溶性增塑劑，一般增塑劑的量是被增塑材料的1030%（g/g）。溶劑（或分散介質(zhì)）：有機(jī)溶劑、水致

19、孔劑：水溶性物質(zhì)，不溶性固體等抗粘劑：滑石粉、硬脂酸鎂、SiO2、TiO2等，抗粘劑的用量一般為包衣液體積的1%3%。著色劑、避光劑、消泡劑常用二甲基硅油其他：穩(wěn)定劑如十二烷基硫酸鈉（3） 種類微孔膜包衣片不溶性聚合物（醋酸纖維素、乙基纖維素、乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚丙稀酸樹(shù)脂）等為包衣材料，加入致孔劑（如PEG、PVP、十二烷基硫酸鈉、糖、鹽等水溶性物質(zhì)，或水不溶性粉末如滑石粉、二氧化硅，或藥物等）一般也可加入增塑劑（如蓖麻油、鄰苯二甲酸二乙酯）在片劑上包衣。第三十一張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月膜控釋小片：藥物與輔料用常規(guī)方法制粒，壓成3mm小片，用緩釋膜包衣后裝入硬膠囊。腸溶

20、膜控釋片：藥物片芯外包腸溶衣，再包上含藥的糖衣層膜控釋小丸：由丸芯與芯外包裹的控釋薄膜衣兩部分組成。滲透泵片：利用滲透壓原理可制成口服滲透泵片和滲透植入劑，它們均能在體內(nèi)均勻恒速地釋放藥物。美國(guó)Alza公司首先開(kāi)發(fā)了滲透泵片，并于1970年有產(chǎn)品上市，稱為OROS。滲透泵片在體內(nèi)釋藥的最大的特點(diǎn)，除均勻恒速外，其釋藥速率不受胃腸道可變因素如蠕動(dòng)、pH、胃排空時(shí)間的影響，是迄今為止口服控釋制劑中最為理想的一種。第三十二張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月例如:維拉帕米滲透泵片維拉帕米滲透泵片（單室，1日12次）（水溶性白色結(jié)晶性粉末），鈣通道阻滯劑，用于治療心律失常和心絞痛 片芯處方： 藥

21、物 鹽酸維拉帕米（40目） 2850g滲透壓活性物質(zhì) 甘露醇（40目） 2850g促滲透聚合物 聚環(huán)氧乙烷（40目，Mr500萬(wàn)） 60g粘合劑 聚乙烯吡咯烷酮 120g黏合劑溶劑 乙醇 1930ml潤(rùn)滑劑 硬脂酸 115g包衣液處方（用于每片含120mg的片芯） 醋酸纖維素（乙?；?9.8%） 147.25g 醋酸纖維素(乙酰基值32%） 17.75g 羥丙基纖維素 22.5g 聚乙二醇3350 4.5g 二氯甲烷 1755ml 甲醇 735ml 第三十三張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月制備工藝制片：片芯制備：將前三種組合置于混合器中混合5min；將PVP溶于乙醇中，緩緩加至上述

22、混合組分中，攪拌20min，過(guò)10目篩制粒，于50干燥18hr，經(jīng)10目篩整粒后，加入硬脂酸混勻，壓片。包衣：用空氣懸浮包衣技術(shù)包衣，進(jìn)液速率為20ml/min，包至每個(gè)片芯上的衣膜增重為15.6mg，將包衣片置RH50%，50的環(huán)境中，存放4550小時(shí)，再在50干燥箱中干燥2025hr。打孔：在包衣片上，于片劑上下兩面對(duì)稱處打一釋藥小孔，孔徑為254m，釋藥速率：7.17.7mg/hr，釋藥持續(xù)時(shí)間17.820.2hr。第三十四張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月口服定時(shí)制劑（Time-controlled drug delivery system, TCDDS） 口服定時(shí)給藥系統(tǒng)的設(shè)

23、計(jì)是基于時(shí)間藥理學(xué)和時(shí)辰藥物動(dòng)力學(xué)的原理，由于這種制劑的藥物釋放能夠在特定的時(shí)間釋放計(jì)算的劑量，因此，這種給藥制劑也叫做生物鐘（Time Clock），或脈沖式給藥制劑。 疾病的晝夜波動(dòng)：心臟病的發(fā)作多在早晨58點(diǎn)鐘出現(xiàn)，腦梗死和急性心肌缺血也多發(fā)生在清晨；哮喘病和其它一些呼吸道疾病的發(fā)作多發(fā)生在深夜至黎明前這段時(shí)間；一些細(xì)菌感染多發(fā)生在上午，而病毒性的感染則多發(fā)生在下午。 優(yōu)點(diǎn)：藥物一般在小腸或結(jié)腸釋放，可避免肝臟首過(guò)作用，提高藥物生物利用度；減少給藥次數(shù)，提高病人的依從性；在疾病發(fā)作時(shí)才釋放，可避免機(jī)體因長(zhǎng)時(shí)間處于高濃度藥物而產(chǎn)生耐藥性。 藥物要求 ：發(fā)作有節(jié)律性、而且不需長(zhǎng)時(shí)間維持體內(nèi)恒

24、定藥物濃度，如治療局部缺血心臟疾病的抗心絞痛和抗心率不齊藥物、抗哮喘的支氣管擴(kuò)張藥物以及抗震顫藥物等第三十五張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月制備技術(shù)： 利用包衣層控制脈沖釋藥的時(shí)間 制劑包括兩個(gè)部分，一是含活性藥物成分的制劑核心，此丸芯可以是片劑或微丸；二是包衣層，可以是一層或多層，這個(gè)衣層可阻滯藥物從核心中釋放，脈沖釋藥時(shí)間由衣層厚度來(lái)決定 （1）由衣膜的溶蝕或膨脹控制脈沖釋藥時(shí)間衣層主要由HPMC等可膨脹聚合物構(gòu)成，還可含有高聚糖類化合物如凝膠、蔗糖、聚乙二酵等可滲透性材料。藥物釋放分別受衣層溶蝕和藥物通過(guò)凝膠層的擴(kuò)散率所控制 （2）由衣膜的破裂控制脈沖釋藥時(shí)間 衣膜由透水性差的

25、材料如乙基纖維素（EC）、聚氯乙烯等構(gòu)成 。一層衣膜的脈沖制劑，其片心或丸心中含崩解劑；有二層衣膜的，其內(nèi)衣層為可膨脹型聚合物組成的膨脹層。崩解劑或可膨脹聚合物吸水后產(chǎn)生膨脹力，便衣膜破裂 。如硝酸異山梨酯脈沖控釋微丸，選用的是低取代羥丙基纖維素（L-HPC）作為內(nèi)衣層，EC作為外層控釋膜材料 第三十六張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）由衣膜的pH敏感性控制釋藥時(shí)間 用pH敏感型聚合物如Eudragit系列的聚合物作為包衣材料。 （4）由衣膜的滲透性控制釋藥時(shí)間 衣膜由pH不依賴性低滲透型的聚合物如Eudragit RS組成，丸心中含有機(jī)酸和藥物 2. 利用與衣層無(wú)關(guān)的滲透泵機(jī)制

26、控制脈沖釋藥的時(shí)間 塞爾公司開(kāi)發(fā)的維拉帕米滲透泵制劑采用了這種方法，是第一個(gè)也是唯一的高血壓和心絞痛的時(shí)辰治療藥物制劑。病人睡前口服，藥物于服用5小時(shí)后開(kāi)始釋放。這種滲透泵片的基本組成有片心、半滲透膜包衣和釋藥小孔3部分。 3. 利用親水凝膠溶脹產(chǎn)生的力控制脈沖釋藥的時(shí)間 塞爾公司開(kāi)發(fā)的另一種帶水溶性凝膠塞的膠囊（Pulsincap），可以在服用后某一特定時(shí)間或在胃腸道的特殊部位釋放。Pulsincap膠囊有一個(gè)水不溶性的膠囊體，并在膠囊徑口上帶有一枚水溶性凝膠塞，水溶性蓋套在膠囊體上，此蓋溶于胃液或腸液后使凝膠塞暴露，吸水膨脹后產(chǎn)生外推力。在一特定時(shí)間后，膠囊體再也容不下凝膠塞了于是凝膠塞從

27、囊體中脫離，釋放出囊體中的內(nèi)容物。 第三十七張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 脈沖釋藥膠囊的結(jié)構(gòu)示意圖 第三十八張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月4. 利用外界刺激控制脈沖釋藥的時(shí)間 （1）電化學(xué)控制脈沖式給藥系統(tǒng) （2）熱控制脈沖式給藥系統(tǒng)：利用熱敏凝膠（N-異丙基丙烯酰胺和烷基甲基丙烯酸的共聚物）制成 （3）其它類刺激控制脈沖式給藥系統(tǒng) 第三十九張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 口服定位制劑 口服后依靠胃腸道的環(huán)境或劑型自身的特性，能滯留在胃腸道某個(gè)特定的部位。目前研究最多的是胃內(nèi)滯留給藥劑型（Gastric retention dosage-forms）和結(jié)腸

28、定位給藥系統(tǒng)（Colon targeting drug delivery system）。 優(yōu)點(diǎn)：（1）藥物在靶器官部位的吸收增多，生物利用度提高；（2）靶位藥物濃度高，療效提高，同時(shí)避免藥物對(duì)非病變部位的毒副作用；（3）降低個(gè)體差異造成的藥物吸收波動(dòng)。胃內(nèi)滯留給藥制劑 胃的生理特點(diǎn) 運(yùn)動(dòng)方式包括緊張性收縮和蠕動(dòng)運(yùn)動(dòng) ，食物在胃內(nèi)的滯留時(shí)間與其物理特性以及所含的能量有關(guān) 第四十張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 胃內(nèi)滯留制劑的分類 （a）利用劑型的低密度，通過(guò)胃內(nèi)漂浮實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)滯留的制劑；（b）利用劑型的高密度讓其沉于胃底部，達(dá)到胃內(nèi)滯留（c）通過(guò)胃內(nèi)膨脹使劑型的體積大于幽門(mén)來(lái)實(shí)現(xiàn)胃

29、內(nèi)滯留的制劑；（d）利用劑型與胃壁的黏附作用通過(guò)胃內(nèi)黏附實(shí)現(xiàn)滯留的制劑；（e）在制劑中加入磁響應(yīng)材料，通過(guò)體外磁力作用來(lái)實(shí)現(xiàn)胃內(nèi)滯留制劑；（f）同時(shí)服用延緩胃排空的輔料或藥物，延長(zhǎng)劑型在胃內(nèi)的滯留時(shí)間 第四十一張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3、適用性 藥物效能高、劑量小，含量一般為片重的550在酸性條件下穩(wěn)定且易溶解吸收的藥物，如美托格爾、諾氟沙星等；某些通過(guò)與胃壁細(xì)胞膜上的受體結(jié)合而抑制與胃酸分泌有關(guān)的腺苷酸環(huán)化酶活性的胃酸分泌抑制劑，如雷尼替丁等；胃部治療藥物，如某些通過(guò)抑制胃粘膜上的幽門(mén)螺旋桿菌而發(fā)揮治療胃腸炎作用的藥物，如呋喃唑酮等，以及一些治療胃食管反流的局部作用藥物；在

30、胃和小腸上部有吸收窗的藥物，如維生素B2等；其它半衰期短、一般緩釋口服制劑不能滿足緩釋時(shí)間要求的藥物。第四十二張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月胃內(nèi)滯留制劑制備 胃內(nèi)漂浮型滯留制劑 ：加入輕體材料，包括：?jiǎn)斡仓岣视王?、硬脂酸、十六醇、十八醇、蜂蠟以及礦物油等；采用膨脹材料，這些材料遇水后迅速水化膨脹，導(dǎo)致漂浮片的密度降低 ；加入可以和胃酸反應(yīng)生成氣體的發(fā)泡劑，如NaHCO3，MgCO3等 胃內(nèi)膨脹型滯留制劑 ：人幽門(mén)的直徑為12.87mm，其功能是作為機(jī)械閥門(mén)來(lái)控制體積較大顆粒物體的排出，通過(guò)劑型變大來(lái)延長(zhǎng)胃內(nèi)滯留時(shí)間 第四十三張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月迅速膨脹滯留型

31、制劑的作用機(jī)理 ：服用前，藥物（A）被包裹在吸水膨脹材料（B）中，外部有一層聚合物保護(hù)膜，也有控制藥物釋放的作用。服用后，膨脹材料（B）膨脹至彈性膜（C），藥物從膜（C）中釋放出來(lái) 第四十四張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月3、胃內(nèi)黏附滯留制劑 藥物借助于某些高分子材料對(duì)生物黏膜產(chǎn)生的特殊粘合力而黏附于黏膜上皮部位，從而延長(zhǎng)藥物在靶部位的停留和釋放時(shí)間，促進(jìn)藥物吸收，提高藥物生物利用度 4、磁定位胃內(nèi)滯留制劑 通過(guò)體外的磁場(chǎng)將制劑定位在胃部 1 磁鐵；2 蠟質(zhì)層；3內(nèi)包衣層；4外包衣層 第四十五張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月結(jié)腸靶向定位給藥制劑 結(jié)腸給藥目的：一是讓藥物在結(jié)

32、腸局部發(fā)揮作用，二是使那些易被小腸酶破壞的藥物（如胰島素等）能避開(kāi)結(jié)腸上端酶的破壞，而在結(jié)腸部位吸收，通過(guò)血液運(yùn)輸再發(fā)揮全身作用。生理特點(diǎn)：（1）從十二指腸到小腸再到結(jié)腸，整個(gè)過(guò)程pH逐漸遞增；（2）藥物在小腸相對(duì)穩(wěn)定的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間；（3）高濃度的腸道微生物；（4）結(jié)腸中水分少，內(nèi)容物稠度高，所受壓力大。1、pH依賴型釋藥系統(tǒng)2、微生物酶降解釋藥系統(tǒng)3、時(shí)間依賴型釋藥系統(tǒng)4、壓力依賴型給藥系統(tǒng) 第四十六張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月1、pH依賴型釋藥系統(tǒng)通過(guò)pH敏感材料進(jìn)行包衣的方法來(lái)實(shí)現(xiàn) ，腸溶型聚丙烯酸酯是良好的結(jié)腸靶向包衣材料，如德國(guó)Rohm公司產(chǎn)品Eudragit L和Eudr

33、agit S2、微生物酶降解釋藥系統(tǒng)偶氮降解酶和多糖酶在結(jié)腸的存在，利用偶氮聚合物和多糖類聚合物 3、時(shí)間依賴型釋藥系統(tǒng)食物在小腸段的轉(zhuǎn)運(yùn)時(shí)間相對(duì)恒定（34），時(shí)間依賴型結(jié)腸靶向釋藥系統(tǒng)的生理基 礎(chǔ)4、壓力依賴型給藥系統(tǒng)結(jié)腸內(nèi)容物呈較硬的固體狀態(tài)，在腸道蠕動(dòng)對(duì)物體產(chǎn)生的直接壓力下容易使衣膜或片體破裂 第四十七張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月環(huán)境敏感給藥系統(tǒng)制劑 分類：（1）開(kāi)環(huán)式脈沖釋藥制劑是通過(guò)外界因素的變化來(lái)調(diào)控藥物的釋放，如磁力、超聲波、熱、電流；（2）閉環(huán)式脈沖釋放技術(shù)是通過(guò)體內(nèi)信息反饋機(jī)制，不需要借助外界的因素來(lái)調(diào)控。pH敏感型水凝膠及其制劑溫度敏感型水凝膠及其制劑 溫度和

34、pH雙重敏感型水凝膠第四十八張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月 緩釋、控釋制劑體內(nèi)體外評(píng)價(jià)體外釋放度試驗(yàn)1. 溶出度試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、槳法、小杯法。2. 釋放度試驗(yàn)：轉(zhuǎn)籃法、槳法、轉(zhuǎn)瓶法、流室法。3. 取樣點(diǎn)的設(shè)計(jì)與釋放標(biāo)準(zhǔn)： 第一點(diǎn)，0.5h-2h，釋放量小于30%，有無(wú)突釋效應(yīng) 第二點(diǎn)，4h-6h，釋放量約50%，確定釋藥特性 第三點(diǎn)，7h-10h，釋放量大于75%，釋藥是否完全。體內(nèi)試驗(yàn)生物利用度和生物等效性：?jiǎn)未谓o藥與多次給藥體內(nèi)外相關(guān)性第四十九張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月四、 植入劑與新型注射給藥系統(tǒng)（一）植入劑（Implant）是一種供腔道或皮下使用的具有緩控釋性

35、能的無(wú)菌固體制劑，由藥物與賦形劑或不加賦形劑經(jīng)熔融、壓制或模制而成。分類：膜控型、骨架型、滲透壓驅(qū)動(dòng)釋放型。1、特點(diǎn) 與其它常規(guī)的給藥方法相比，植入控釋給藥系統(tǒng)具有以下特點(diǎn)。避免首過(guò)效應(yīng)可以維持長(zhǎng)時(shí)間的藥物療效 增加藥物釋放的靶區(qū)控制 可應(yīng)用的藥物范圍較大 生物活性增強(qiáng) 缺點(diǎn)：小型手術(shù)、移動(dòng)、價(jià)格第五十張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、應(yīng)用避孕治療關(guān)節(jié)炎與骨感染抗腫瘤降血糖心血管疾病戒毒第五十一張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月醋酸亮丙瑞林植入劑（ViadurTM）是一種無(wú)菌、非生物降解的給藥系統(tǒng)，可在一年內(nèi)持續(xù)以零級(jí)釋放亮丙瑞林以治療晚期前列腺癌 亮丙瑞林植入劑的截面圖

36、第五十二張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（二）新型注射給藥系統(tǒng)：將藥物包埋或混合在生物相容、生物降解的高分子材料后再進(jìn)行皮下或腔道注射的給藥系統(tǒng) 1、特點(diǎn)：不需要手術(shù)將制劑植入體內(nèi)，也不需在釋藥量不足時(shí)手術(shù)將載體取出，可較長(zhǎng)時(shí)間保持血液中的有效藥物濃度。（1）微球載體 ：常用的生物降解性高分子材料有聚乳酸（PLA）、聚-己內(nèi)酯（PCL）、丙交酯乙交酯共聚物（PLGA）等，天然材料有聚氨酸酸、膽固醇及膠原等。藥物以多種形式包在降解材料中，隨著藥物的不斷釋放，載體在體內(nèi)環(huán)境中被緩慢降解、吸收，因此不需要手術(shù)取出 （2）凝膠載體 熱塑膏：將熔融的載藥系統(tǒng)注入人體后，體溫條件下在用藥部位形成

37、凝膠 ，生物降解的熱塑膏可由丙交酯、乙交酯、-己內(nèi)酯（PCL）等單體制備 第五十三張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月原位交聯(lián)凝膠：給藥體系注入體內(nèi)后，通過(guò)化學(xué)反應(yīng)形成固態(tài)凝膠 ，熱、光及小的陽(yáng)離子與聚合物陰離子間作用引發(fā)的自由基反應(yīng)均可導(dǎo)致原位凝膠的形成 。如藻酸鈉水溶液可在眼內(nèi)形成凝膠，而不需要加入另外的二價(jià)鈣離子或高價(jià)陽(yáng)離子。人眼內(nèi)的氯化鈉濃度為0.008%(w/v)，在這個(gè)濃度下藻酸鹽-毛果蕓香堿溶液即可形成凝膠，使毛果蕓香堿緩慢釋放 原位沉淀聚合：除去溶劑、改變溫度及改變pH均可引發(fā)沉淀聚合反應(yīng) 第五十四張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月五、 靶向制劑 (targeti

38、ng drug system)定義：靶向制劑亦稱靶向給藥系統(tǒng)，指載體將藥物通過(guò)局部給藥或全身血液循環(huán)選擇性的濃集于靶器官、靶組織、靶細(xì)胞或細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)的給藥系統(tǒng)。其意義是提高藥物療效、降低毒副作用，提高藥品的安全性、有效性、可靠性和患者的順從性。分類1. 從靶部位分類第一級(jí)：靶組織或靶器官第二級(jí)：靶細(xì)胞第三級(jí)：細(xì)胞內(nèi)特定部位2. 按方法分類被動(dòng)靶向制劑：微粒型給藥系統(tǒng)靜脈注射進(jìn)入體內(nèi)后即被巨嗜細(xì)胞作為外界異物吞噬，靶向到肝、脾等網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞豐富的組織中（粒徑7m時(shí)主要被肺部截留。脂質(zhì)體、（注射）乳劑、微球、納米球和納米囊等屬于被動(dòng)靶向制劑。第五十五張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月主動(dòng)靶

39、向制劑：用修飾藥物的載體作為“導(dǎo)彈”，將藥物定向地運(yùn)送到靶區(qū)濃集發(fā)揮藥效。載體是受體的配體、單克隆抗體、對(duì)體內(nèi)某些化學(xué)物質(zhì)敏感的高分子物質(zhì)等。修飾的藥物載體、前體藥物等為主動(dòng)靶向制劑。物理化學(xué)靶向制劑：用某些物理和化學(xué)方法使靶向制劑在特定部位發(fā)揮藥效。磁性靶向制劑，熱敏靶向制劑，pH敏感靶向制劑，栓塞靶向制劑。（一） 被動(dòng)靶向制劑1、脂質(zhì)體定義：由脂質(zhì)雙分子層組成，內(nèi)部為水相的閉合囊泡稱為脂質(zhì)體。脂質(zhì)體的大小可以從幾十個(gè)納米到幾十個(gè)微米，在脂質(zhì)體的水相和膜內(nèi)可以包裹多種物質(zhì)。 1988年第一個(gè)脂質(zhì)體制劑，即含益康唑的脂質(zhì)體凝膠“Pevaryl Lipogel”在瑞士由CILAG制藥公司注冊(cè)，現(xiàn)

40、已在瑞士、意大利、比利時(shí)和挪威等國(guó)上市銷(xiāo)售。1990年底第一個(gè)上市的脂質(zhì)體注射型藥物輸送系統(tǒng)是兩性霉素B制劑(AmBisome，美國(guó)NeXstar制藥公司)，首先在愛(ài)爾蘭得到批準(zhǔn)上市銷(xiāo)售，隨后在歐洲上市 1995年底第一個(gè)抗癌藥物脂質(zhì)體一阿霉素脂質(zhì)體(Doxil, 美國(guó)SEQUUS 制藥公司) 在美國(guó)獲得FDA (Food and Drug Administration)批準(zhǔn)。隨后，此產(chǎn)品在歐洲獲得批準(zhǔn)。 第五十六張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月磷脂由一個(gè)親水的頭部和兩個(gè)疏水的尾部組成。頭部由磷酸骨架與水溶性分子如膽堿、絲氨酸等酯化形成，可以溶于水；向下延伸的兩條平行尾部是脂肪酸鏈，

41、每條鏈有1024個(gè)碳原子和06個(gè)雙鍵，不溶于水。 膽固醇是自然界膜中的另一類重要的組成成分。屬于雙親性分子，但是親油性大于親水性。膽固醇本身不形成脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)，但它能嵌入磷脂膜，羥基基團(tuán)朝向親水面，脂肪族的鏈朝向并平行于磷脂雙層中心的烴鏈 第五十七張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2） 脂質(zhì)體的特點(diǎn)：1） 靶向性和淋巴定向性：巨嗜細(xì)胞吞噬。2）緩釋性：減少腎排泄和代謝，延長(zhǎng)藥物在血液中的滯留時(shí)間。3）細(xì)胞親和性與組織相容性：結(jié)構(gòu)類似生物膜，易吸附于靶細(xì)胞周?chē)?） 降低藥物毒性：心、腎等器官藥物累積量少5） 提高藥物穩(wěn)定性：脂膜保護(hù)作用。第五十八張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6

42、月 SUV LUV MUV MVL 20-100nm 100-500nm 0.1-5m 1-100m不同類型脂質(zhì)體的比較 分類：按結(jié)構(gòu)第五十九張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月按性能：普通脂質(zhì)體特殊性能脂質(zhì)體 （1）空間穩(wěn)定脂質(zhì)體或長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體 被神經(jīng)節(jié)苷酯（GM1）、磷脂酰肌醇（PI）、聚乙二醇（PEG）、聚丙烯酰胺（PPA）、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）等在脂質(zhì)體表面高度修飾，交錯(cuò)重疊覆蓋在脂質(zhì)體表面，形成致密的構(gòu)象云。這種立體保護(hù)作用取決于聚合物的柔性，位阻保護(hù)脂質(zhì)體不被血液中的調(diào)理素（opsonin）識(shí)別、攝取，從而使脂質(zhì)體清除速率減慢，血液中駐留時(shí)間延長(zhǎng)，使藥物作用時(shí)間延長(zhǎng)阿霉素

43、長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體與游離阿霉素兩種制劑給予癌癥患者后的血藥曲線，當(dāng)阿霉素的劑量為50mg/m2時(shí)，阿霉素長(zhǎng)循環(huán)脂質(zhì)體的半衰期為45小時(shí)，而游離阿霉素的半衰期僅為10分鐘。 第六十張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（2）熱敏脂質(zhì)體由Tc稍高于體溫的脂質(zhì)組成的脂質(zhì)體，其藥物的釋放對(duì)溫度具有敏感性。熱敏脂質(zhì)體的特點(diǎn)是在受熱時(shí)，可將包封藥物釋放至無(wú)內(nèi)吞作用的靶細(xì)胞，這種熱釋放取決于脂質(zhì)體的Tc。 熱敏免疫脂質(zhì)體是在熱敏脂質(zhì)體膜上用交聯(lián)法接上抗體而成，也可同時(shí)完成抗體結(jié)合和水性溶質(zhì)的包封，如阿糖胞苷熱敏免疫脂質(zhì)體等。 第六十一張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（3）pH敏感脂質(zhì)體 若干動(dòng)物和人

44、體腫瘤間質(zhì)液的pH比正常組織低，設(shè)想組成的脂質(zhì)體能在低pH范圍內(nèi)釋放藥物，因而設(shè)計(jì)了pH敏感脂質(zhì)體（又稱為酸敏感脂質(zhì)體）。對(duì)pH敏感的類脂有N十六酰L高半胱氨酸(PHC)和游離的高半氨酸。將這種脂質(zhì)體與脂質(zhì)-抗體融合或與抗體片段交聯(lián)，能得到pH敏感免疫脂質(zhì)體 第六十二張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月（4）光敏脂質(zhì)體 光敏脂質(zhì)體是將光敏物質(zhì)的藥物包裹在脂質(zhì)體內(nèi)用來(lái)進(jìn)行光學(xué)治療。當(dāng)在一定波長(zhǎng)的光照射時(shí)，脂質(zhì)體膜與囊泡物質(zhì)間或脂質(zhì)體之間發(fā)生融合作用而釋放藥物。制備了含胡蘿卜素或全反視黃醇的光敏脂質(zhì)體，光照后可發(fā)生不可逆光反應(yīng)，從而影響膜的流動(dòng)性。增加其通透性。 第六十三張，PPT共九十五頁(yè)

45、，創(chuàng)作于2022年6月（5）免疫脂質(zhì)體 摻入抗體形成被抗體修飾的具有免疫活性的脂質(zhì)體稱為免疫脂質(zhì)體 （6）多糖被復(fù)脂質(zhì)體 在脂質(zhì)體雙分子層中摻入多糖或糖脂后稱之為多糖被復(fù)脂質(zhì)體 糖基物質(zhì)有：唾液糖蛋白、N-十八酰二氫乳糖腦苷神經(jīng)節(jié)苷巖藻糖，半乳糖、甘露(聚)糖衍生物、右旋糖苷、支鏈淀糖、出芽短梗孢糖(CHP）等 (a)糖基不同可改變脂質(zhì)體的組織分布 ；脂質(zhì)體穩(wěn)定化和構(gòu)造強(qiáng)化；有利于與抗體交聯(lián)反應(yīng)進(jìn)行 。（7）其他： 聚合膜脂質(zhì)體、前體脂質(zhì)體、前體藥物脂質(zhì)體、磁性脂質(zhì)體等。 第六十四張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月脂質(zhì)體的制法 磷脂與水相互作用的結(jié)果是磷脂膜自發(fā)形成囊泡，因此制備脂質(zhì)體

46、所強(qiáng)調(diào)的不是脂質(zhì)體的形成或組裝，而是如何形成適當(dāng)大小、適當(dāng)結(jié)構(gòu)、包封率高的囊泡，而且所包封的物質(zhì)在形成脂質(zhì)體后不漏出。 應(yīng)用性能良好的脂質(zhì)材料。 制備脂質(zhì)體的所有方法都包括3-4個(gè)基本步驟：磷脂、膽固醇等脂質(zhì)與所要包裹的脂溶性物質(zhì)溶于有機(jī)溶劑形成脂質(zhì)溶液，去除少量不溶性成分或超濾降低致熱源，然后在一定條件下去除溶解脂質(zhì)的有機(jī)溶劑使脂質(zhì)干燥形成脂質(zhì)薄膜。使脂質(zhì)分散在含有需要包裹的水溶性物質(zhì)的水溶液中形成脂質(zhì)體。純化形成的脂質(zhì)體。對(duì)脂質(zhì)體進(jìn)行質(zhì)量分析。 第六十五張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月薄膜分散法，這是最早而至今仍常用的方法。將磷脂等膜材溶于適量的氯仿或其它有機(jī)溶劑，脂溶性藥物可加

47、在有機(jī)溶劑中，然后在減壓旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，使脂質(zhì)在器壁形成薄膜，加入含有水溶性藥物的緩沖液，進(jìn)行振搖，則可形成大多層脂質(zhì)體，其粒徑范圍約1-5m。然后可用各種方法，如超聲、振蕩等分散薄膜法形成的類脂膜，即可形成脂質(zhì)體 逆相蒸發(fā)，一般系將磷脂等膜材溶于有機(jī)溶劑如氯仿、乙醚等，加入待包封藥物的水溶液（水溶液；有機(jī)溶劑1：31：6）進(jìn)行短時(shí)超聲，直至形成穩(wěn)定的WO型乳劑，減壓蒸發(fā)有機(jī)溶劑至凝膠形成，繼續(xù)減壓蒸發(fā)至形成水性懸濁液即脂質(zhì)體混懸液；或在混勻器上機(jī)械振蕩，凝膠塊崩潰轉(zhuǎn)成液體，減壓蒸發(fā)揮去有機(jī)溶劑，形成脂質(zhì)體。用逆相蒸發(fā)法制備的脂質(zhì)體一般為大單層脂質(zhì)體，常稱為REV。 第六十六張，PPT共九十

48、五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月溶劑注入法，首先將脂質(zhì)體膜的組成成分溶解于有機(jī)溶劑中，然后通過(guò)細(xì)孔針頭注入到含有待包裹材料的水溶液中，混合后出現(xiàn)兩相，采用震蕩、超聲等方法使磷脂在水相中形成脂質(zhì)體。去污劑分散法，去污劑分散在水中的濃度非常高時(shí)形成膠束(micelles)，去污劑與磷脂分子相連，掩蔽磷脂分子中的疏水部分，磷脂通過(guò)去污劑介導(dǎo)與水相密切接觸形成的結(jié)構(gòu)，稱為混合膠束，它由數(shù)百個(gè)化合物分子組成，其形狀和大小依賴于去污劑的化學(xué)性質(zhì)、濃度及有關(guān)的脂質(zhì)成分等。去污劑制備脂質(zhì)體方法的基本特征是從含有磷脂的混合膠束去除去污劑，自發(fā)形成單層脂質(zhì)體。 第六十七張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月鈣融合法

49、，磷脂酰絲氨酸等帶負(fù)電荷的磷脂中，加入Ca2+，使之相互融合成蝸牛殼圓桶狀，加入絡(luò)合劑EDTA，除去Ca2+，即產(chǎn)生單層脂質(zhì)體（LUV），此種方法的特點(diǎn)是形成脂質(zhì)體的條件非常溫和，可用于包封DNA、RNA和酶等生物大分子。凍結(jié)融解法，將用超聲波處理得到SUV懸液，加入待包封的物質(zhì)，在低溫下（如液氮中）凍結(jié)，取出融解，脂質(zhì)雙分子膜重新排列形成了LUV，經(jīng)凝膠過(guò)濾等方法除去未包封的物質(zhì)即得。一般情況下，融解后的脂質(zhì)體混懸液用聚碳酸酯膜擠壓以使粒徑均勻；并經(jīng)過(guò)多次（三次）凍結(jié)融解的過(guò)程，可以使脂質(zhì)體的包封率提高。冷凍干燥法，1978年就收載為制備脂質(zhì)體的專利技術(shù)。將類脂高度分散在水溶液中。冷凍干燥，

50、然后再分散到含藥的水性介質(zhì)中，形成脂質(zhì)體。復(fù)乳法，是指將少量水相與較多量的磷脂油相進(jìn)行(第1次)乳化，形成WO的反相膠團(tuán)，減壓除去部分溶劑(或不除)，然后加較大量的水相進(jìn)行(第2次)乳化，形成WOW型復(fù)乳，減壓蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑即得脂質(zhì)體。 第六十八張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月脂質(zhì)體與細(xì)胞的作用機(jī)制：吸附、脂交換、內(nèi)吞、融合 給藥途徑：靜脈注射、肌肉和皮下注射、口服給藥、眼部給藥、肺部給藥經(jīng)皮給藥、鼻腔給藥 脂質(zhì)體制劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)：1） 形態(tài)、粒徑及分布2）包封率與載藥量的測(cè)定：載藥量=微囊、微球與脂質(zhì)體中所含藥量/微囊、微球與脂質(zhì)體的總重x100%包封率=（系統(tǒng)中的總藥量-液體介質(zhì)

51、中的總藥量）/系統(tǒng)中的總藥量x100%3） 滲漏率的測(cè)定:滲漏率=產(chǎn)品在貯存到一定時(shí)間后滲漏到介質(zhì)中的藥量/產(chǎn)品在貯存前包封的藥量x100%4） 藥物體內(nèi)分布的測(cè)定5） 符合制劑通則的規(guī)定第六十九張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2、乳劑（1） 淋巴定向性：1）由血液循環(huán)向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)2）由消化道向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)：不經(jīng)過(guò)肝，避免首過(guò)效應(yīng)3）由組織向淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)（2） 影響乳劑釋藥特性與靶向性因素：1） 乳滴粒徑：2） 油相的影響：3） 乳化劑的種類和用量：4） 乳劑的類型：3、微粒： 微球與微囊微球：藥物溶解或分散在輔料中形成的微小球狀實(shí)體。粒徑為1250m。微囊：將固體藥物或液體藥物作囊心物包裹而

52、形成的藥庫(kù)型球形微粒。 第七十張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月載藥微粒的作用靶向性：在體內(nèi)特異性分布，提高藥物在治療部位的有效濃度，更好地發(fā)揮藥效，同時(shí)可使其它部位藥物濃度相應(yīng)降低，使藥物毒性和不良反應(yīng)減小，對(duì)于腫瘤化療極為有利。緩釋與控釋作用：緩釋和控釋微?？煽刂扑幬锏尼尫潘俣扰c時(shí)間，減少給藥次數(shù)，降低血藥濃度峰谷波動(dòng)觀象及其所造成的副作用。栓塞作用：栓塞性微粒直接經(jīng)動(dòng)脈管導(dǎo)入，阻塞在腫瘤血管，斷絕腫瘤組織養(yǎng)份和抑殺腫癌細(xì)胞，為雙重抗腫瘤藥劑。降低刺激性：掩蓋不良?xì)馕都翱谖?，防止藥物在胃?nèi)失活或減少對(duì)胃的刺激性, 如尿激酶、紅霉素、胰島素等易在胃內(nèi)失活，氯化鉀、吲哚美辛等刺激胃易引

53、起胃潰瘍，微囊化可克服缺點(diǎn)。提高藥物的穩(wěn)定性：載藥微粒可提高易氧化的胡蘿卜素、對(duì)水敏感的阿司匹林、易揮發(fā)的揮發(fā)油類、薄菏腦/水楊酸甲酯、樟腦混合物等藥物的穩(wěn)定性。第七十一張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月研究進(jìn)展三個(gè)階段：二十世紀(jì)70年代主要開(kāi)發(fā)的是粒徑為5m2mm的微囊；20世紀(jì)80年代發(fā)展了許多粒徑小的第二代產(chǎn)品，如110m的微粒。這種粒徑的載藥微粒通過(guò)非胃腸道給藥時(shí)，被器官或組織攝取后能顯著延長(zhǎng)藥效、降低毒性、提高活性和生物利用度；第三代產(chǎn)品將微粒導(dǎo)入到體內(nèi)特定靶部位而發(fā)揮藥效。生物技術(shù)藥物的基本劑型是凍干粉針劑。由于半衰期短，需要長(zhǎng)期頻繁注射給藥。長(zhǎng)效、緩釋微球注射劑，對(duì)于生物

54、技術(shù)藥物而言是很有應(yīng)用前景的新劑型, 如緩釋 1至 3個(gè)月的黃體生成素釋放激素(LHRH)類似物微球注射劑已經(jīng)上市。 曲普瑞林 是LHRH類似物之一, 其PLGA微球由法國(guó)Ipsen公司開(kāi)發(fā), 1986年上市, 可緩釋 1個(gè)月, 是第一個(gè)多肽微球產(chǎn)品。亮丙瑞林是LHRH類似物, 其緩釋 1個(gè)月的微球注射劑由日本武田化學(xué)制藥公司開(kāi)發(fā)。第七十二張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月采用微囊化技術(shù)將疫苗及其免疫佐劑包裹在可生物降解的聚合物中, 一次注射后, 抗原連續(xù)釋放數(shù)周甚至數(shù)月, 由此產(chǎn)生持續(xù)的高抗體水平，相當(dāng)于疫苗多次注射的脈沖模式釋藥。第一個(gè)批準(zhǔn)的一次性注射用疫苗是破傷風(fēng)類毒素微球注射劑

55、。采用PLGA將破傷風(fēng)類毒素油溶液包在微球內(nèi), 注射劑中含兩類微球，一類囊材為 50：50的PLGA , 微球直徑較小 (11 5 m )，含較高量破傷風(fēng)類毒素 (142 ng/mg), 這種粒徑的微球易為巨噬細(xì)胞吞噬；另一類采用 75：25的PLGA制成直徑 1 06 0 m的微球，內(nèi)含較低量破傷風(fēng)類毒素(3 ng/mg)，在微球注射后的速釋部分疫苗快速釋放, 第二釋放相發(fā)生在注射后 311周。殼聚糖微球，殼聚糖的生物相容性, 分解產(chǎn)物無(wú)毒性, 有促進(jìn)傷口愈合、凝血作用、直接抑制腫瘤細(xì)胞等多種作用, 殼聚糖的各種藥物微球制劑進(jìn)展較快，如抗腫瘤有如順鉑、米托蒽醌等；解熱、鎮(zhèn)痛和抗炎藥有酮洛芬、

56、地塞米松等；其他生化藥物白喉類毒素等。 第七十三張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月微球與微囊化載體材料載體材料主要包括高分子材料、穩(wěn)定劑以及控制藥物釋放速率的阻滯劑、促進(jìn)溶解與吸收的促進(jìn)劑等。1、天然高分子材料因其穩(wěn)定、無(wú)毒、載體性與成膜性好，天然高分子材料是最常用的載體材料或囊材。(1) 明膠 系從動(dòng)物的皮、白色結(jié)締組織和骨中獲得膠原經(jīng)部分水解而得到的產(chǎn)品。目前常用的制備微球與微囊材料，可口服和注射。 2) 阿拉伯膠(系由糖苷酸及阿拉伯酸的鉀、鈣、鎂鹽所組成。一般常與明膠等量配合使用，亦可與白蛋白配合作復(fù)合材料。(3) 海藻酸鹽 系多糖類化合物，常用稀堿從褐藻中提取而得 。可與殼聚糖

57、或聚賴氨酸合用作復(fù)合材料。 第七十四張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月(4) 白蛋白 系由人或動(dòng)物血液中分離提取而得。變性后無(wú)抗原性，是一種較理想的微球與微囊化載體材料。(5) 殼聚糖)是天然資源甲殼素(chitin)脫乙酰化后得到的一種天然聚陽(yáng)離子多糖，可溶于酸或酸性溶液，無(wú)毒、無(wú)抗原，在體內(nèi)能被溶酶菌等酶解，具有優(yōu)良的生物降解性和成膜性，在體內(nèi)可溶漲成水凝膠。殼聚糖比丙烯酸/甲基丙烯酸酯共聚物的毒性低，可生物分解，能降低血脂、血沉及血小板粘附, 可加快傷口愈合等。因此，是一種有良好的微球載體材料。(6) 淀粉 常用玉米淀粉，無(wú)毒、無(wú)抗原性，在體內(nèi)可由淀粉酶降解，淀粉微球常用作動(dòng)脈栓

58、塞微球用于暫時(shí)阻塞小動(dòng)脈血管。淀粉微球在瑞典已有商品（spherex）問(wèn)世。 第七十五張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月2. 半合成高分子材料 纖維素衍生物，如羧甲基纖維素、鄰苯二甲酸醋酸纖維素、甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙甲纖維素、丁酸醋酸纖維素、琥珀酸醋酸纖維素等。其特點(diǎn)是毒性小、粘度大、成鹽后溶解度增大 3合成高分子 （1）乙烯醋酸乙烯共聚物 具有良好的生物相容性，有多種規(guī)格，可在較低溫度下加工，能容納大量藥物。已用于眼臉?biāo)幠?、黃體酮宮內(nèi)給藥避孕控釋系統(tǒng)等。（2）聚酯類 聚酯類是研究最多、應(yīng)用最廣可生物降解合成高分子物質(zhì)。常用的是乳酸(1actic acid)和羥基乙酸(glyc

59、olic acid)聚合物。由羥基乙酸縮合得到的聚酯用PGA表示。乳酸羥基乙酸共聚物(PLGA)在等摩爾配比時(shí)，降解速度最快 第七十六張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月微球的制備方法加熱固化法，將藥物與25白蛋白水溶液混合，加到含適量乳化劑的棉子油中，制成W/O型初乳。另取油加熱至100130 C或更高，在攪拌下將上述初乳加入到熱油中，繼續(xù)攪拌使白蛋白乳滴固化即得。交聯(lián)劑固化法，可克服加熱固化法溫度高的缺點(diǎn)，但有些藥物對(duì)交聯(lián)劑敏感，如用戊二醛進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)，帶有胺基的藥物如甲氨蝶吟(MTX)可與戊二醛反應(yīng)而失去抗癌活性。液中干燥法，從乳濁液中除去分散相揮發(fā)性溶劑制備微球的方法 。聚合物材

60、料溶解于有機(jī)溶劑（水不相混溶），藥物溶于水相（水溶性藥物）或油相（脂溶性藥物），將油水兩相混合并乳化，形成小乳滴?；旌蠒r(shí)，有機(jī)溶劑首先擴(kuò)散進(jìn)入水相，然后在水/空氣界面揮發(fā)進(jìn)入空氣相，隨著有機(jī)溶劑的揮發(fā)，乳滴開(kāi)始硬化，干燥得微球。照射聚合法，將含藥具聚合能力的分子單體溶液，用射線照射、誘發(fā)聚合反應(yīng)制備微球。特點(diǎn)是工藝簡(jiǎn)單、成型容易，但一般僅適用于水溶性藥物，并需有輻射條件。 第七十七張，PPT共九十五頁(yè)，創(chuàng)作于2022年6月微囊制備方法物理化學(xué)法，微囊化在液相中進(jìn)行，囊心物與囊材在一定條件下形成新相析出，又稱為相分離法。其微囊化步驟大體上可分為囊心物的分散、囊材加入、囊材沉積、囊材固化四步。1）