調(diào)脂藥分類以及應(yīng)用原則

1、關(guān)于調(diào)脂藥分類及應(yīng)用原則2022/8/15第一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15冠心病的主要危險因素高血壓年齡冠心病家族史血脂紊亂吸煙糖尿病不可改變的可改變的NCEP. Circulation 1994;89:13291445. Eur Heart J 1994;15:13001331.Wood D et al. Eur Heart J 1998;19:14341503.冠心病第二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15Gotto AM Jr, et al. Circulation. 1990;81:1721-1733.Castelli WP. A

2、m J Med. 1984;76:4-12.膽固醇與冠心病的相關(guān)性:流行病學(xué)研究10年冠心病死亡率 (死亡數(shù)/1000)血清膽固醇 (mg/dl)總膽固醇水平減少1% 冠心病危險性減少2%每1000人中冠心病發(fā)病數(shù)血清膽固醇 (mg/dl)Framingham 研究 (n=5209)多重危險因素干預(yù)試驗(MRFIT) (n=361,662)235-264265-2942951502002503005040302010總膽固醇水平升高1% 冠心病危險性增加2%205-234第三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15降脂治療：遞減定律259201510508765430.21

3、.94.8膽固醇 (mM)冠心病6年死亡率（）每減低50mg避免發(fā)生的事件Source : MRFIT第四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15-30-33-29-28-22-40-30-20-100LDL-C腦卒中總死亡率% *可信限未報告95% CI, 14%-41%.95% CI, 16%-37%.95% CI, 12%-31%.Hebert PR et al. JAMA. 1997;278:313-321.降低 LDL-C對冠心病事件和總死亡率的影響非致死性/致死性冠心病心血管疾病死亡率第五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15一、代謝紊亂的

4、危害流行性發(fā)病-發(fā)病人數(shù)眾多： 糖調(diào)節(jié)受損人群（IGR=DM+IGT+IFG）增長了數(shù)十倍0.3% 0.7%9.2% 10.5%1978年（上海.鐘學(xué)禮）2000年（上海.賈偉平）患病率（%）IGT+IFGDM第六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/151、正常情況下的脂質(zhì)代謝CM VLDL脂肪組織殘粒肝臟（HL）HDLCETP胰島素抑制肝臟（HL）小腸毛細(xì)血管內(nèi)皮LPL胰島素促進(jìn)FFATGLDL胰島素抑制FC TG 第七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/152、協(xié)同性致動脈粥樣硬化高血糖高脂血癥氧化應(yīng)激不穩(wěn)定糖聚蛋白激酶C的活動Adapted fro

5、m Haller H. Diab Res Clin Pract 1998;40:S43S49血管壁損害AS第八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15一、注重多重危險因素 糖尿病是CHD的等危癥. 應(yīng)用Framingham預(yù)測則推斷10年CHD絕對危險, 檢出具有多種危險因素的患者以便加強(qiáng)治療 確定具有多種代謝性危險因素(代謝綜合征)的患者，加強(qiáng)治療性生活方式改變( TLC ) NCEP ATP III新特征第九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15發(fā)生主要冠脈事件的危險性與已患冠心病者等同，10年內(nèi)患“硬性“（hard） CHD 20%。( Hard

6、 CHD =心肌梗死+ 冠脈死亡 )動脈粥樣硬化的其他臨床表現(xiàn)形式 (周圍動脈疾病、腹主動脈瘤和癥狀性頸動脈病)糖尿病存在多項危險因素，估計10年內(nèi)患冠心病的危險性20%CHD等危癥第十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15中國人的血脂狀況中美協(xié)作研究，北京、廣州，1983-1985年男性和女性，年齡35-44歲無論男性還是女性，膽固醇水平均較低： TC均值為175mg/dl (4.5mmol/L) LDL C均值為100mg/dl (2.6mmol/L)HDL C均值為男性為51mg/dl(1.3mmol/L);女性為55mg/dl (1.42mmol/L)血脂異常率：

7、 20%的人TC 200-240mg/dl (5.2-6.2mmol/L) 7-10%的人TC240mg/dl (6.2mmol/L) 25%的男性HDL-C 35mg/dl (0.9mmol/L), 女性45mg/dl (1.2mmol/L)BMI、吸煙、飲食及運(yùn)動與血脂水平相關(guān)PRC-US Research Group, Circulation 1992;85:1083-96;Tao et al., Int JEpidemiol 1992;21:893-903; Zhou et al., Int J Epidemiol 1995;24:528-348888第十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于

8、2022年6月2022/8/158-13年冠心病死亡的危險度（年齡和性別校正），上海，1972-1986中國人膽固醇與冠心病的關(guān)系Chen Z et al. BMJ 1991;303:276-82.N=9021;冠心病死亡=43；Chi2 for trend=8.35, P0.01總膽固醇(mmol/L)00.20.40.60.811.21.41.61.84.63(180)危險度第十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15糖尿?。何ｋU性與冠心病相當(dāng)Framingham 10年冠心病危險預(yù)測NCEP ATP III的部分特征NCEP ATP III 指南. JAMA. 20

9、01;285:2486-2497.考察多種危險因素最佳水平的LDL膽固醇 100 mg/dL：原為 100 mg/dL低水平的HDL膽固醇為 40 mg/dL：原為 200 mg/dL或HDL 40 mg/dL，繼續(xù)進(jìn)行脂蛋白譜檢查篩查/檢測的新建議第十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15CHD或100 to 130等同CHD2+ 危險因素130 to 1600-1 危險因素160 to 190NCEP ATP III LDL 膽固醇治療目標(biāo)及治療建議*權(quán)威人士對何時開始藥物治療，意見尚未統(tǒng)一。本類指沒有冠心病的臨床表現(xiàn)但具有冠心病事件相似危險的患者（如糖尿病、多危險

10、因素或其他形式的動脈粥樣硬化性疾病如外周動脈疾病）。 NCEP ATP III giudeline. JAMA. 2001;285:2486-2497.開始治療性生活方式改變目標(biāo)開始藥物治療*LDL 膽固醇水平（mg/dL）第十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15大多數(shù)患者沒有達(dá)到 NCEP ATP II 的治療目標(biāo) 達(dá)到 NCEP ATP II LDL 膽固醇治療目標(biāo)的患者(%)Pearson TA et al. Arch Intern Med. 2000;160:459-467.低危(n=1143)高危(n=2285)冠心病(n=1460)全部患者(N=4888)

11、68371838020406080100第十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15ATP根據(jù)近期臨床研究修訂的方案危險分層 目標(biāo) 開始 考慮藥物治療 （） （） ）高危：或 ）（可選目標(biāo) （ 可考 ） 慮藥物治療）中等高危：個以上危險因素 （年危） 可考 慮藥物治療）中危：個以上危險因素 （年危險）低危危險因素 （ 可選 擇降低 藥）第十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15降脂目標(biāo)血脂異常防治建議治療目標(biāo)值動脈粥樣硬化病(-)其它危險因子(-) TC 5.72mmol/L(220mg/dl)LDL-C 3.64mmol/L(140mg/dl)T

12、G 170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(-) 其它危險因子(+)TC 5.20mmol/L (200mg/dl) LDL-C 3.12mmol/L(120mg/dl)TG 170mmol/L(150mg/dl)動脈粥樣硬化病(+)TC 4.68mmol/L(180mg/dl) LDL-C 2.60mmol/L(100mg/dl)TG 1.70mmol/l(150mg/dl)第十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/151999年京、滬、穗三大城市17家三甲醫(yī)院（1000例心血管、內(nèi)分泌及神經(jīng)內(nèi)科）總達(dá)標(biāo)只有10%，心血管內(nèi)科只有5.1%；2000年 L-T

13、AP 12省市2217例高TC患者 總達(dá)標(biāo)24.8%，冠心病達(dá)標(biāo)15.8%.降脂達(dá)標(biāo)調(diào)查第十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15一級預(yù)防危險性分層LDL目標(biāo)值開始TLC治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平一級預(yù)防20歲以上成年人每5年1次血脂檢查0-1種危險因素160mg/dl(4.1mmol/L)160mg/dl(4.1mmol/L)190mg/dl(160-189：考慮用藥)2種以上危險因素（10年CHD危險性20%） 130mg/dl(3.4mmol/L)130mg/dl(3.4mmol/L)130mg/dl10年危險性10-20%160mg/dl10年

14、危險性10% 血脂異常的治療第十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15二級預(yù)防130mg/dl（100-129：考慮用藥）100mg/dl(2.6mmol/L) 20%）二級預(yù)防因冠脈事件入院的病人在24小時內(nèi)做血脂檢查危險性分層LDL目標(biāo)值開始TLC治療LDL-C水平開始藥物治療LDL-C水平血脂異常的治療第二十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15高脂血癥患者，尤其是冠心病或其他部位已有動脈粥樣硬化者，經(jīng)非藥物治療后，血脂仍不能恢復(fù)到理想水平者，應(yīng)給予調(diào)脂治療1第二十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15調(diào)脂藥物治療應(yīng)考

15、慮的問題 治療目標(biāo)-全面糾正脂蛋白異常（三聯(lián)癥） 最終改善預(yù)后，提高生存質(zhì)量（evidence） 是否利于致AS血脂譜的改變（LDL） 藥物作用是否不利于糖代謝（種類） 聯(lián)合治療的利與弊（單獨(dú)為主，兼顧全面） 病人的耐受性（經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)、副作用）第二十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15調(diào)脂藥分類、甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑(HMG-CoA)，簡稱他汀類2第二十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15目前最理想降血清總膽固醇(TC)和LDL-C，兼降TG和升高HDL-C第二十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15立普妥抑制H

16、MG-CoA 還原酶HMG-CoA 還原酶抑制劑抑制膽固醇合成LDL 受體上調(diào) VLDL 生成減少LDL轉(zhuǎn)移和代謝增加能轉(zhuǎn)化成 LDL的 VLDL 減少降低 TC, LDL-C, 和 TG第二十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15HO=OHCH3H3C=OHO康 帕丁 內(nèi)皮功能 血小板聚集 PAI-1 血粘度 組織因子 sE-選擇蛋白 細(xì)胞增殖 細(xì)胞移行 氧化 細(xì)胞保護(hù)作用 免疫抑制 NO 合成多重作用：藥物類別特有 & 單個藥物特有大規(guī)模臨床試驗動物和試驗室研究發(fā)展類似物擴(kuò)大作用范圍降 TG作用 明顯 LDL-C 中度 HDL-C 膽固醇合成抑制劑，發(fā)展成為降膽固醇

17、藥物ODavignon. Personal communication, 1998.他汀類藥物的多重作用 第二十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15他汀類藥物 抑制膽固醇合成 細(xì)胞內(nèi)游離膽固醇 固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白(SREBP)LDL受體細(xì)胞因子或蛋白酶LDL分解代謝 炎癥反應(yīng) LDL-C 斑塊穩(wěn)定第二十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15即使TC正常，低水平HDL膽固醇仍能增加冠心病危險 ：Framingham 心臟研究 HDL膽固醇和TC水平對CHD危險的影響：受試者年齡為48至83歲之間。 Castelli WP et al. JAMA

18、. 1986;256:2835-2838. 024681012144040-4950-5960200230-259200-229260HDL 膽固醇 (mg/dL)TC(mg/dL)冠心病的14年發(fā)病率(%)11.2411.9112.5011.916.564.679.055.534.854.153.772.782.063.8310.76.6第二十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15臨床試驗5年心梗發(fā)生率（%）危險性115150142192941391121501221883531232434事件 %終點(diǎn) LDL基礎(chǔ) LDL無冠心病一般膽固醇水平低HDL膽固醇水平冠心病

19、無冠心病高膽固醇水平22.613.2/15.97.92.84SCARE LipidWOSCOPSAFCAPS/TexCAPS4s(Lancet 94344:1383-89).CARE(1001-09), LIPID(NEJM 98:339:1349-57),AFCAPS(Tex Caps)(JAMA98:279:1615-22),WOSCOPS(NEJM95333:1301-07).LDL下降幅度（%）3525322623冠心病高膽固醇水平第二十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/155項大規(guī)模臨床試驗的共同特點(diǎn)北歐辛伐他汀生存研究（4S）；西蘇格蘭冠心病預(yù)防研究（WOS

20、COPS）冠心病事件復(fù)發(fā)研究（CARE）；普伐他汀對冠心病的長期干預(yù)(LIPID)空軍得州冠狀動脈粥樣硬化研究(AFCAPS/TexCAPS) 試驗所采用的調(diào)脂藥物都是他汀類，TC、LDL-C和TG都有降低，HDL-C有升高，其中特別顯著的是LDL-C有大幅度的降低；冠心病死亡率和致殘率明顯降低，尤其是總體死亡率顯著降低，對腦血管事件療效也相當(dāng)顯著；非心血管病死亡率（如癌癥、自殺等）并未增加； 肯定了應(yīng)用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療的臨床益處。4S(Scandinavian Simvastatin Survival Study Group. 1994; 344: 1301-1307)WOSCOPS(

21、New Engl J Med 1995; 333(20): 1301-1307)CARE(Goldberg RB et al.Circulation 1998; 98: 2513-2519)LIPID(NEJM 1998:339:1349-57)AFCAPS/TexCAPS(Down JR et al. JAMA 1998; 279(20): 1615-1622)第三十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15常用藥：辛伐他汀(simvastatin,舒降之，Zocor)20-40/d普伐他汀(普拉固，pravastatin,Pravachol)10-20mg/d氟伐他汀(來

22、適可，fluvastatin,Lescol)mg/d第三十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15阿伐他汀(atorvastatin,Lipitor)10-80mg/d洛伐他汀(lovastatin,Mevinolin)20-80mg/d西立伐他汀(拜斯亭，cerivastatin,Lipobay)0.1-0.3mg/d因肌溶解停用美伐他汀(mevostatin,Mevacor)20-40mg/d羅蘇伐他汀(rosuvastatin) 最近因副作用受到爭議第三十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15現(xiàn)有他汀類達(dá)到降低幅度所需劑量（標(biāo)準(zhǔn)量）藥物 劑量

23、 降低百分比阿托伐他汀 * 洛伐他汀 * 普伐他汀 * 辛伐他汀* 氟伐他汀 羅蘇伐他汀 所估計的降低幅度是基于美國批準(zhǔn)的名產(chǎn)品說明書。*這些藥可用到最大量。在標(biāo)準(zhǔn)劑量之上，劑量加倍可再降低。羅伐他汀，最大劑量為；的療效是在報告療效基礎(chǔ)上減去估計的。第三十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15、貝特類（貝丁酸類）3第三十四張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15貝特類對血脂代謝的影響VLDL合成B-100C-IIEB-100C-IIEB-100EB-100LDL受體LDL受體肝LDLIDL外周細(xì)胞肝脂酶VLDL脂蛋白脂酶游離脂肪酸VLDL 殘體脂蛋白

24、脂酶游離脂肪酸吉非羅齊第三十五張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15 藥理作用不盡相同，以氯貝特為例，主要系抑制腺苷酸環(huán)化酶，使脂肪細(xì)胞內(nèi)cAMP脂蛋白酯酶活性使血中LDL、TG廓清，肝細(xì)胞中VLDL、TG合成，并增加膽道排出。本類藥尚能激活過氧化體增殖體激活受體（PPAR-a)使HDL第三十六張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15常用制劑氯貝特（安妥明,clofibrate)0.25-0.5g,tid.因副作用多，現(xiàn)已少用苯扎貝特(必降脂，bezafibrate)0.2g,tid，緩釋劑0.4g,qd非諾貝特（fenofibrate,Lipanth

25、yl,力平脂）0.1-0.2g,tid,微?；苿?.2g,qd4第三十七張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15益多脂（特調(diào)脂,etofylline,clofibrate)0.25g,bid-tid.吉非貝齊(諾衡，gemfebrozil,Lopid)0.6g,bid利貝特（降脂新，lifibrate)25-50mg,tid.第三十八張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15膽酸隔置劑（膽酸螯合劑）主要通過阻止膽酸或膽固醇從腸道吸收，促進(jìn)膽出或膽固醇從糞中排出，促進(jìn)膽固醇降解，從而達(dá)到降TC目的5第三十九張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月202

26、2/8/15膽酸鰲合物對脂質(zhì)代謝的影響LDLLDLLDLLDLLDL乙酰輔酶A膽固醇膽酸 膽固醇膽酸正常膽酸樹脂血漿肝細(xì)胞腸乙酰輔酶A第四十張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15常用藥物考來烯胺（消膽胺，cholestyramine)4-5g,tid考來替泊(降膽寧，colestipol)10-20g,qd,bid地維烯胺(divistyramine)6-12g/d地維烯胺(polidexide)4g,tid-qid. 降膽葡胺(polidexide)4g,tid-qid6第四十一張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/154、煙酸類 主要通過抑制cAMP形成使TG酶活性降低，脂肪組織中脂解作用減慢，血中非脂化脂肪酸濃度降低，肝合成VLDL也可使中間密度脂蛋白膽固醇(IDL-C)和LDL7第四十二張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/15常用藥物煙酸（nicotinic acid)1-2g,tid 煙酸肌醇酯(inositol hexanicotinate)0.2-0.6g,tid.阿西莫司(樂平脂，acipinox)0.25g,bid-tid 本類藥主要副作 用有皮膚潮紅、瘙癢和胃腸道剌激癥狀，主要降TG第四十三張，PPT共五十二頁，創(chuàng)作于2022年6月2022/8/