醫(yī)學(xué)專(zhuān)題藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制訂

1、第十五章藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的制定2021/7/20 星期二1本章學(xué)習(xí)要點(diǎn) 一、熟悉藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的定義、分類(lèi) 二、掌握藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的原則及內(nèi)容 三、掌握藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)分析方法驗(yàn)證內(nèi)容 四、掌握中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的前提及內(nèi)容2021/7/20 星期二2第一節(jié) 概述 一、制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的目的和意義 1、藥品： 藥品是指用于預(yù)防、治療、診斷人的疾病，有目的地調(diào)節(jié)人的生理機(jī)能，并規(guī)定有適應(yīng)癥、用法和用量的特殊的商品。2021/7/20 星期二3 2、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)是國(guó)家為保證藥品質(zhì)量所制訂的具有法律約束力的技術(shù)法規(guī)，是藥品生產(chǎn)、供應(yīng)、使用、檢驗(yàn)和藥政管理部門(mén)共同遵循的法定依據(jù)。 3、目的：

2、保障人民用藥的安全和健康。 4、意義2021/7/20 星期二4二、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的分類(lèi)及制訂（一）法定的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 1、中華人民共和國(guó)藥典 ChP 由衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編撰，經(jīng)國(guó)務(wù)院同意由衛(wèi)生部頒布執(zhí)行。 2、中華人民共和國(guó)衛(wèi)生部藥品標(biāo)準(zhǔn) 由衛(wèi)生部藥典委員會(huì)編撰及頒布執(zhí)行。 2021/7/20 星期二5（二）企業(yè)標(biāo)準(zhǔn) 又稱(chēng)企業(yè)內(nèi)部標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)內(nèi)控標(biāo)準(zhǔn)。由藥品生產(chǎn)企業(yè)自己制訂，在本廠或本系統(tǒng)的管理上有約束力，屬非法定標(biāo)準(zhǔn)。（三）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥） （四）暫行和試行藥品標(biāo)準(zhǔn)（新藥）2021/7/20 星期二6（研究階段）臨床研究用藥品標(biāo)準(zhǔn) 1、2、3類(lèi)4、5類(lèi)（試生產(chǎn)）（正式生產(chǎn)）暫行藥品標(biāo)

3、準(zhǔn)試行藥品標(biāo)準(zhǔn)部頒標(biāo)準(zhǔn)兩年兩年2021/7/20 星期二7 三、制定原則 堅(jiān)持質(zhì)量第一，充分體現(xiàn)“安全有效、技術(shù)先進(jìn)、經(jīng)濟(jì)合理、不斷完善”的原則 1、安全有效 毒副作用小，療效肯定 2、先進(jìn)性 趕超世界先進(jìn)水平 同一藥品不同標(biāo)準(zhǔn)，取高標(biāo)準(zhǔn) 2021/7/20 星期二8 3、針對(duì)性 注射用藥 麻醉用藥 4、規(guī)范性 按照國(guó)家藥監(jiān)局制訂的基本原則，基本要求，一般格式進(jìn)行。內(nèi)服用藥外用藥2021/7/20 星期二9四、研究和制定藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ) 1、文獻(xiàn)資料的查閱及整理 2、對(duì)有關(guān)研究資料的了解五、藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定工作的長(zhǎng)期性 1、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)將伴隨產(chǎn)品終身。 2、一個(gè)藥品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)僅在某一歷史階段有效

4、，而不是固定不變。 2021/7/20 星期二10第二節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 主要內(nèi)容及要點(diǎn)2021/7/20 星期二11乙 酰 唑 胺Yixian ZuoanAcetazolamide C4H6N4O3S2 222.25 名稱(chēng)分子量結(jié)構(gòu)式分子式2021/7/20 星期二12 本品為N-5-（氨磺?；?1，3，4-噻二唑-2-基乙酰胺。按干燥品計(jì)算，含C4H6N4O3S2 應(yīng)為98.0%102.0%。 【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶性粉末；無(wú)臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。 2021/7/20 星期二13 熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（附錄VI

5、 C）為256 261，熔融時(shí)同時(shí)分解。 【鑒別】（1） （2） （3）【檢查】【含量測(cè)定】【類(lèi)別】碳酰酐酶抑制劑【貯藏】遮光，密封保存?！局苿恳阴＿虬菲?021/7/20 星期二14一、名稱(chēng) 我國(guó)藥典委員會(huì)和新藥審批辦法對(duì)新藥命名原則規(guī)定： 1、藥品的名稱(chēng)包括中文名、漢語(yǔ)拼音名和英文名三種。原則上按WHO編訂的國(guó)際非專(zhuān)有藥名（INN）命名的原則確定英文名和拉丁名，再譯成中文正式品名。2021/7/20 星期二15 3、仿制藥物的中文名稱(chēng)，可根據(jù)藥物的具體情況，采用： 音譯 如：Morphine 嗎啡 意譯 音意合譯 如：Chloroquine 氯喹 2、藥品的名稱(chēng)應(yīng)明確、簡(jiǎn)短、科學(xué)，不用代

6、號(hào)、政治性名詞、容易混同或夸大療效的名稱(chēng)。2021/7/20 星期二16 4、對(duì)屬于某一相同藥效的藥物命名，應(yīng)該采用該類(lèi)藥物的詞干以顯示其與同類(lèi)藥物的關(guān)系。 如：頭孢氨芐、頭孢唑啉、頭孢尼西 呋喃西林、呋喃妥因、呋喃唑酮 5、對(duì)于一些化學(xué)結(jié)構(gòu)不清楚或天然來(lái)源的藥品，可以以該藥品來(lái)源或化學(xué)分類(lèi)來(lái)考慮。如： 罌粟中提取的罌粟堿。 2021/7/20 星期二17 6、復(fù)方制劑中含有2個(gè)或2個(gè)以上的藥物成分，可以采用簡(jiǎn)縮法來(lái)命名。 如：氨酚待因片 7、制劑名稱(chēng)的命名應(yīng)與原料藥名稱(chēng)一致。如：乙酰水楊酸阿司匹林 乙酰水楊酸片阿司匹林片2021/7/20 星期二18 8、避免采用有關(guān)解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、

7、藥理作用和治療學(xué)給患者以暗示的藥名。如：風(fēng)濕靈、抗癌靈 9、某些藥物在使用上有不同要求時(shí)，名稱(chēng)也應(yīng)作不同的規(guī)定。如：乙醚和麻醉乙醚；而通過(guò)滅菌者，應(yīng)標(biāo)明。如：滅菌結(jié)晶磺胺 10、對(duì)沿用已久的藥名，一般不輕易變動(dòng)，如必須變動(dòng)，應(yīng)將原有名作為副名過(guò)渡，以免造成混亂。 2021/7/20 星期二19【性狀】本品為白色針狀結(jié)晶或結(jié)晶 性粉末；無(wú)臭，味微苦。 本品在沸水中略溶，在水和乙醇中極微溶解，在氯仿和乙醚中幾乎不溶；在氨溶液中易溶。 熔點(diǎn) 本品的熔點(diǎn)（附錄VI C）為256 261，熔融時(shí)同時(shí)分解。 二、性狀2021/7/20 星期二20 （一）外觀、嗅味 1、聚集狀態(tài) 藥物的聚集狀態(tài)是多種多樣的

8、，一般以白色或類(lèi)白色的結(jié)晶或結(jié)晶性粉末居多數(shù)。 2、嗅味 嗅應(yīng)是指藥物本身固有的味道，如出現(xiàn)不應(yīng)有的異臭，就說(shuō)明其質(zhì)量存在問(wèn)題。2021/7/20 星期二21 3、色澤 藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與它的色澤具有非常密切的關(guān)系。顯色的原因是分子結(jié)構(gòu)中具有不飽和碳鏈和不飽和碳環(huán)的高共體系，顏色的深淺又與N，S，O等雜原子在這些共體系中的原子種類(lèi)和數(shù)目有關(guān)。 4、晶型 不同晶型的藥物其生物利用度有很大的差異2021/7/20 星期二22 無(wú)味氯霉素有A、B、C及無(wú)定型四種晶型。 A-穩(wěn)定型 難被酯酶水解，溶出速度慢，難吸收，生物活性低。 B-亞穩(wěn)定型 易被酯酶水解，溶出速度快，易被體內(nèi)吸收血藥濃度為A型的7倍，

9、療效高。 C-不穩(wěn)定型 可轉(zhuǎn)化為A型，溶出速度介于A、B型之間。例2021/7/20 星期二23（二）理化常數(shù) 藥物的理化常數(shù)是檢定藥品質(zhì)量的重要指標(biāo)，它包括：溶解度、熔點(diǎn)、餾程、相對(duì)密度、凝點(diǎn)、比旋度、折光率、黏度和吸收系數(shù)等。 用黑體字列出小標(biāo)題，構(gòu)成法定標(biāo)準(zhǔn)，測(cè)定方法均收載于藥典“附錄”中。2021/7/20 星期二24 2、熔點(diǎn) （ 1）定義：熔點(diǎn)系指一種物質(zhì)由固體熔化成液體的溫度，熔融同時(shí)分解的溫度，或在熔化時(shí)自初熔至全熔的一段溫度。 1、溶解度 溶解度是藥品的一種物理性質(zhì)，藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與溶劑的特性對(duì)溶解度具有很重要的關(guān)系。2021/7/20 星期二25（2）法定測(cè)定方法：毛細(xì)管測(cè)

10、定法，分三法：第一法：測(cè)定易粉碎的固體藥品 第二法：測(cè)定不易粉碎的固體藥品 第三法：測(cè)定凡士林或其他類(lèi)似物質(zhì) 2021/7/20 星期二26初熔全熔2021/7/20 星期二27 （3）影響熔點(diǎn)測(cè)定的主要因素a. 傳溫液 mp.在80以下的，用水 mp.在80以上的，用硅油或液體 石蠟2021/7/20 星期二28 b. 毛細(xì)管 中性硬質(zhì)玻璃管，長(zhǎng)： 9cm 內(nèi)徑：0.91.1mm 壁厚：0.100.15mm c. 升溫速度 11.5 /min 熔融同時(shí)分解 2.5 3 /min d. 溫度計(jì) 0.5刻度，且經(jīng)校正2021/7/20 星期二29 3、凝點(diǎn) 液體凝結(jié)為固體時(shí)，在短時(shí)間內(nèi)停留不變的

11、最高溫度 4、相對(duì)密度 20 液體藥物密度/水密度 比重瓶法： 供試品用量少，較常用 韋氏比重秤法： 僅用于易揮發(fā)液體 2021/7/20 星期二302021/7/20 星期二312021/7/20 星期二32 5、餾程（液體） 在標(biāo)準(zhǔn)壓力下，由第5滴 剩34ml 溫度范圍 純度高的藥品餾程短 純度低的藥品餾程長(zhǎng)2021/7/20 星期二332021/7/20 星期二346、比旋度 具有光學(xué)異構(gòu)體的藥物有相同的物理性質(zhì)和化學(xué)性質(zhì)，但它們的旋光性能是不同的，一般分為左旋體、右旋體和消旋體，在有些藥物中，兩種光學(xué)異構(gòu)體的藥理作用相同，如氯喹、可待因，但有很多藥物的生物活性并不同，如奎寧左旋體治療瘧

12、疾，奎尼丁右旋體治療心律不齊。2021/7/20 星期二357、折光率 對(duì)于液體藥品，特別是植物油，是一種具有重要意義的物理常數(shù)。ir2021/7/20 星期二368、黏度：液體對(duì)流動(dòng)的阻抗能力 牛頓液體 流動(dòng)時(shí)所需的切應(yīng)力不隨流速的改變而改變（純?nèi)芤夯虻头肿游镔|(zhì)溶液） 非牛頓液體 流動(dòng)時(shí)所需的切應(yīng)力隨流速的改變而改變（高聚物溶液、混懸液、乳劑和表面活性劑的溶液）2021/7/20 星期二379、吸收系數(shù) 吸光物質(zhì)在單位濃度、單位液層厚度時(shí)的吸收度 摩爾吸收系數(shù) 溶液濃度 液層厚度 百分吸收系數(shù) 溶液濃度 液層厚度2021/7/20 星期二38 三、鑒別 （一）一般鑒別試驗(yàn) 一些具有特定結(jié)構(gòu)的

13、官能團(tuán)、金屬陽(yáng)離子及陰離子可能存在于多種藥物中，為避免重復(fù)，中國(guó)藥典將此類(lèi)官能團(tuán)、陰、陽(yáng)離子的鑒別試驗(yàn)列于附錄中。2021/7/20 星期二39 此類(lèi)鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是某一類(lèi)藥物，而不能證實(shí)是哪種具體藥物，所以稱(chēng)之為一般鑒別試驗(yàn)。 如：丙二酰脲類(lèi)鑒別試驗(yàn)只能證實(shí)是巴比妥類(lèi)藥物，但具體是何種巴比妥類(lèi)藥物不可確定。2021/7/20 星期二40（二）專(zhuān)屬鑒別試驗(yàn) 某種具體藥物具有的專(zhuān)屬性反應(yīng) 如： 維生素B1，中國(guó)藥典（2000年版）將其專(zhuān)屬性反應(yīng) 硫色素反應(yīng)作為鑒別試驗(yàn)。2021/7/20 星期二41（三）藥典常用的鑒別方法 1、化學(xué)法 包括呈色法、沉淀法、呈現(xiàn)熒光法、生成氣體法、衍生物制備法及

14、特異焰色法。 優(yōu)點(diǎn)：操作簡(jiǎn)便、快速、實(shí)驗(yàn)成本低，應(yīng)用廣 缺點(diǎn)：專(zhuān)屬性差2021/7/20 星期二42例 生成氣體法： 尼可剎米和酚磺乙胺在稀堿溶液中加熱，可分解產(chǎn)生二乙胺，用紅色石蕊試紙?jiān)囍?，可由紅色變?yōu)樗{(lán)色。 呈色反應(yīng)： 三氯化鐵呈色反應(yīng) 異羥肟酸鐵反應(yīng)2021/7/20 星期二432、理化常數(shù)測(cè)定法3、儀器分析法 UV、IR、TLC、HPLC、GC、PC 放射性藥物 譜儀法 NMR、MS、AA、X-衍射法、熱分析 法、氨基酸分析法2021/7/20 星期二44（1）UV法 利用紫外光譜對(duì)藥物進(jìn)行鑒別，常用方法有五種。（2）IR法（只能用于原料藥的鑒別） ChP采用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)照法 USP采用

15、對(duì)照品法 JP兩種方法都用 BP主要用標(biāo)準(zhǔn)圖譜對(duì)照法2021/7/20 星期二45（3）TLC法一般采用對(duì)照品（或標(biāo)準(zhǔn)品）比較法4、生物檢定法(四) 鑒別方法選擇的基本原則 P379 注意：制劑的鑒別應(yīng)先提取2021/7/20 星期二46(五) 鑒別方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo) 準(zhǔn)確度 精密度 專(zhuān)屬性 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍 耐用性2021/7/20 星期二47四、檢查 有效性 以臨床療效評(píng)價(jià) 均一性 溶出度、裝量差異、 含量均勻度、生物利度等 純度要求 雜質(zhì)檢查 安全性 異常毒性、降壓物質(zhì)、 熱源、細(xì)菌內(nèi)毒素、 無(wú)菌等2021/7/20 星期二48 確定雜質(zhì)檢查及其限度的原則： 1、要檢查危害健康

16、的雜質(zhì) 如：重金屬、砷鹽 2、針對(duì)性 3、要檢查影響藥物質(zhì)量的雜質(zhì) 如：甲苯咪唑（A，B，C晶型） 4、從安全有效的角度來(lái)確定雜質(zhì)限度。2021/7/20 星期二49 檢查方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo) 定量 限度 準(zhǔn)確度 精密度 專(zhuān)屬性 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍 耐用性2021/7/20 星期二50五、含量測(cè)定（一）常用的測(cè)定方法及其特點(diǎn) 1、重量分析法 原料 2、容量分析法 原料 3、光譜法 制劑 UV法 熒光法 AAS法 4、色譜法 原料、制劑 HPLC GC TLC 5、其他方法2021/7/20 星期二51（二）選擇方法的基本原則 1、化學(xué)原料藥首選容量分析法 2、制劑首選色譜法 3、酶類(lèi)藥物

17、首選酶法 4、上述方法均不合適時(shí)，可選計(jì)算分光光度法 5、一類(lèi)新藥應(yīng)選用原理不同的兩種方法進(jìn)行對(duì)照測(cè)定。2021/7/20 星期二52 （三）含量限度的制定 1、根據(jù)不同的劑型 如：雙氯芬酸鈉（雙氯滅痛） 原料藥 99.0% 片 劑 90.0 110.0% 注射液 93.0 107.0% 對(duì)乙酰氨基酚注射液 95.0105.5% 丹皮酚磺酸鈉注射液 90.0110.0%2021/7/20 星期二532、根據(jù)生產(chǎn)的實(shí)際水平如：積雪草中各種苷類(lèi)成分，提取時(shí)不易分離和提純，故其原料藥以積雪草總苷計(jì)，含量應(yīng)不少于60.0% 鹽酸罌粟堿的提取方法已成熟穩(wěn)定，故含量標(biāo)準(zhǔn)訂為不少于99.0%，注射液應(yīng)為標(biāo)示

18、量的95.0105.0%2021/7/20 星期二54 3、根據(jù)主藥含量的多少 主藥含量大，分布均勻，要求嚴(yán)些 主藥含量少，難以分布均勻，要求寬些 4、根據(jù)所選方法 容量分析法 99.0101.0% UV法 97.0103.0% HPLC 96.0104.0% 氧瓶燃燒法 93.0107.0%2021/7/20 星期二55(四) 含量測(cè)定方法評(píng)價(jià)的效能指標(biāo) 準(zhǔn)確度 精密度 專(zhuān)屬性 檢測(cè)限 定量限 線性 范圍 耐用性2021/7/20 星期二561、回收試驗(yàn)準(zhǔn)確度：測(cè)得的測(cè)量值與真實(shí)值接近的程度，就是表示測(cè)量的準(zhǔn)確性；通常用回收試驗(yàn)來(lái)衡量分析方法準(zhǔn)確性的優(yōu)劣。2021/7/20 星期二57（1）

19、加樣回收：在測(cè)定樣品中，加入定量的被測(cè)成分的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，用實(shí)測(cè)值減去原樣品中被測(cè)成分量，所得差值除以標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品量，乘以百分百即得。結(jié)果一般要求在95105%。加樣回收率（）測(cè)得量樣品中含量對(duì)照品量1002021/7/20 星期二58（2）按處方比例投藥：以除去被測(cè)定成分的藥群為空白，精密加入被測(cè)成分的標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品，按制劑工藝制成模擬制劑，按含量測(cè)定方法測(cè)定，其結(jié)果除以加入標(biāo)準(zhǔn)對(duì)照品的量，乘以百分之百。2021/7/20 星期二592、空白試驗(yàn)：空白試驗(yàn)是檢驗(yàn)實(shí)驗(yàn)中試劑及其他成分干擾情況的指標(biāo)。它指按實(shí)驗(yàn)方法操作，只是不加被測(cè)成分測(cè)定，并按含量測(cè)定方法計(jì)算，其結(jié)果作為空白。2021/7/20 星期

20、二603、精密試驗(yàn)：精密度(Precision)是指在相同條件下，對(duì)同一樣品進(jìn)行多次重復(fù)測(cè)定時(shí)，測(cè)定值的離散程度；測(cè)定值越集中，測(cè)定精密度越高。精密度通常用相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD）來(lái)量度。2021/7/20 星期二614、重復(fù)性試驗(yàn)：按擬定的含量測(cè)定方法對(duì)同一批樣品進(jìn)行多次測(cè)定，計(jì)算相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)差。用以衡量同一人多次實(shí)驗(yàn)的稱(chēng)重現(xiàn)性，不同人或不同實(shí)驗(yàn)室測(cè)定的稱(chēng)再現(xiàn)性。2021/7/20 星期二625、檢測(cè)靈敏度及檢測(cè)下限：分析方法的靈敏度一般以工作曲線的斜率表示。其值越大，方法的靈敏度越高。最小檢出量即為檢測(cè)下限。2021/7/20 星期二636、穩(wěn)定性試驗(yàn)：考察不同時(shí)間點(diǎn)是否對(duì)測(cè)定方法和測(cè)定結(jié)果有影

21、響，用同一被測(cè)樣品的供試液在不同間隔時(shí)間用同一測(cè)定方法所得到的測(cè)定結(jié)果。最后求出相對(duì)標(biāo)準(zhǔn)偏差，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果，選定最佳測(cè)定時(shí)間范圍，這就是測(cè)定方法的穩(wěn)定性試驗(yàn)。2021/7/20 星期二647、線性與范圍：分析方法的線性是其在給定范圍內(nèi)獲取與樣品中供試物濃度成正比的試驗(yàn)結(jié)果的能力。線性范圍是指利用該法取得精密度、準(zhǔn)確度均符合要求的試驗(yàn)結(jié)果，而且成線性的供試物濃度的變化范圍，其最大量與最小量之間的間隔。2021/7/20 星期二65第三節(jié) 藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的 起草說(shuō)明一、按質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目逐條說(shuō)明 （一）概況 臨床用途 投產(chǎn)歷史 工藝改革和重大科研成果、 國(guó)外情況（藥典、產(chǎn)品質(zhì)量）2021/7/20 星期

22、二66（二）生產(chǎn)工藝 若有其他不同工藝路線的應(yīng)列出 并指明廠家（三）質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)制定的意見(jiàn)或理由 按標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容依次說(shuō)明 檢驗(yàn)結(jié)果與數(shù)據(jù)（四）與國(guó)外藥典標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行對(duì)比 對(duì)本標(biāo)準(zhǔn)的水平進(jìn)行評(píng)價(jià) 2021/7/20 星期二67二、與原標(biāo)準(zhǔn)不同的，對(duì)修訂部分的內(nèi) 容加以說(shuō)明 修訂依據(jù)、修訂前后測(cè)定結(jié)果比較 對(duì)未修訂的內(nèi)容說(shuō)明不修訂的理由三、屬于新的檢查方法，特別是含量測(cè) 定方法要有專(zhuān)題研究報(bào)告2021/7/20 星期二68四、原料藥的起草說(shuō)明需增加 1、本品的藥理作用和臨床用途 2、國(guó)內(nèi)外質(zhì)量控制的情況 3、與各種生產(chǎn)工藝路線的分析對(duì)比五、制劑的起草說(shuō)明需增加 1、與各種處方的分析對(duì)比 2、制備工藝路線及分析

23、 3、穩(wěn)定性考察的材料與結(jié)論 2021/7/20 星期二69六、闡明曾經(jīng)作過(guò)的試驗(yàn)的數(shù)據(jù)與結(jié)論 不成熟的、尚待完善的 失敗的 暫未收載或不能收載于正文的七、起草單位和復(fù)核單位意見(jiàn)八、參考文獻(xiàn)2021/7/20 星期二70一、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的特點(diǎn)1、中藥制劑是大復(fù)方，其內(nèi)各種成分產(chǎn)生協(xié)同而發(fā)揮療效，中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究和制訂，不能脫離大復(fù)方這個(gè)特點(diǎn)。第四節(jié) 中藥制劑質(zhì)量 標(biāo)準(zhǔn)研究2021/7/20 星期二712、在制訂中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)時(shí)，要對(duì)作為原料藥材的各單味藥，進(jìn)行正本清源，弄清制劑中各味藥材的基源。3、采用顯微鑒別法對(duì)中藥制劑進(jìn)行鑒別。2021/7/20 星期二724、中藥制劑的劑型繁

24、多，工藝各異，所用輔料多種多樣，中藥制劑的提取分離和含量測(cè)定方法比純化學(xué)藥品制劑復(fù)雜得多。5、中藥制劑的穩(wěn)定性研究遠(yuǎn)比純化學(xué)制劑復(fù)雜且難度大。2021/7/20 星期二73二、中藥制劑制訂標(biāo)準(zhǔn)的前提（一）處方組成固定（藥味與藥量）（二）原料穩(wěn)定（三）工藝穩(wěn)定（中試以上）2021/7/20 星期二74 （一）處方組成固定 1、處方藥味固定，多來(lái)源的藥物應(yīng)表明使用那個(gè)品種或全部。 2、藥量固定。2021/7/20 星期二75表1 銀翹解毒制劑處方比較表處方藥典(8595)北京/內(nèi)蒙方云南方藥典（77）廣西/廣東方上海方（片）湖北方（散）貴州方處方量比例處方量比例處方量比例處方量比例處方量金銀花20

25、010同左、但牛蒡生用160101000010150101360牛蒡子120炒696生6150生10810炒連翹20010110101000010150101360桔梗12069665000515010810薄荷120696615010810淡竹葉804644400041503.3545荊芥穩(wěn)8046444000415010545淡豆豉10058055000515010681苷草10058055000515010681蘆根966板藍(lán)根60006薄荷腦1000.12021/7/20 星期二76 （二）原料穩(wěn)定 藥材：產(chǎn)地、藥用部位、采收與加工、飲片炮制、提取物、有效部位、有效成分、輔料、基質(zhì)。

26、1、真?zhèn)舞b別：西紅花（人工制成品）、熊膽（豬膽、羊膽）大黃（土大黃）。 2、地方習(xí)用藥材：北豆根（山豆根），五加皮（香加皮）。2021/7/20 星期二77 3、多來(lái)源藥材：金銀花（忍冬、紅腺忍冬、山銀花、毛花柱忍冬），黨參（黨參、素花黨參、川黨參。 4、加工炮制方法固定：甘草（蜜炙）白術(shù)（炒）、當(dāng)歸（酒）、香附（醋）、地榆（炭）2021/7/20 星期二78（三）工藝穩(wěn)定 （中試工藝以上）1、投料量大于處方量的10倍以上。2、設(shè)備與大生產(chǎn)基本相同，但生產(chǎn)能力小。3、工藝條件控制與大生產(chǎn)相同。（提取時(shí)間、溫度、次數(shù)、加水量、加醇量、蒸發(fā)、濃縮、成型）4、至少中試生產(chǎn)三批樣品才能制定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)20

27、21/7/20 星期二79表2 不同工藝穿心蓮總內(nèi)酯的含量提取工藝總內(nèi)酯的含量（mg/g）乙醇提取31.3乙醇熱提取，再水煎提23.1水煎后，乙醇熱提24.6水煎8.62021/7/20 星期二80 表3 不同干燥方法對(duì)何首烏制劑 有效成分的影響干燥方法冷凍噴霧減壓遠(yuǎn)紅外常規(guī)方法大黃素（g）9.1699.08715.37923.88251.1163二苯乙烯苷 （g）87.8476.78535.45511.7216.17槲皮素（g）6.6476.36315.4195.59040.47122021/7/20 星期二81三、中藥制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的主要內(nèi)容 1、名稱(chēng) 2、處方（處方量應(yīng)制成1000制劑單位

28、） 3、制法（寫(xiě)出關(guān)鍵工藝條件、技術(shù)參數(shù)） 4、性狀 5、鑒別 6、檢查：污染型雜質(zhì)檢查；特殊雜質(zhì)檢查；制劑劑型要求的檢查項(xiàng)目。2021/7/20 星期二827、浸出物8、含量測(cè)定：主要測(cè)量指標(biāo)為君臣藥、劇毒藥、貴重藥材的有效成分。 9、 功能與主治、用法與用量、注意、規(guī)格、 貯藏 、有效期2021/7/20 星期二83四、中藥制劑的穩(wěn)定性研究 1、中藥制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的基本要求 （1）試驗(yàn)項(xiàng)目 （2）試驗(yàn)時(shí)間 （3）試驗(yàn)樣品與包裝 2021/7/20 星期二842、提高中藥制劑穩(wěn)定性的方法（1）選擇適當(dāng)?shù)膭┬停ㄎ⒛?、滴丸、脂質(zhì)體、膜劑或-環(huán)糊精包結(jié)物）（2）抑制氧化作用（3）控制pH值（4）增

29、加主成分的溶解度（5）加強(qiáng)防霉、防酵措施2021/7/20 星期二85五、中藥標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的研究 1、標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)的特性：高度均勻性，量值準(zhǔn)確性和良好的穩(wěn)定性。 2、對(duì)照品的重量要求 （1）化學(xué)對(duì)照品：含量低于90者不能作為定量用的對(duì)照品。 （2）藥材對(duì)照品：2021/7/20 星期二86重酒石酸去甲腎上腺素注射液質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和起草說(shuō)明 一、概況 （一）去甲腎上腺素具鄰苯二酚結(jié)構(gòu), 易氧化變質(zhì)，配注射液時(shí)，常加入抗 氧劑焦亞硫酸鈉和穩(wěn)定劑EDTA-2Na。2021/7/20 星期二87（二）研究結(jié)果表明：去甲腎上腺素在亞硫酸根的存在下，會(huì)形成無(wú)生理活性、無(wú)光學(xué)活性的去甲腎上腺素磺酸，且磺酸化合物的含量隨貯

30、藏期的延長(zhǎng)而增高。2021/7/20 星期二88（三）注射液在貯藏過(guò)程中還易發(fā)生消 旋化反應(yīng)而降低活性。 pH值，焦亞硫酸鈉：消旋化 pH值，焦亞硫酸鈉：磺酸化 通CO2和N2：氧化和消旋作用2021/7/20 星期二89二、生產(chǎn)工藝 兒茶酚在POCl3存在下與氯乙酸縮合得氯乙酰兒茶酚，與氨水進(jìn)行胺化反應(yīng) 生成去甲腎上腺素酮，與鹽酸成鹽后，用鈀碳進(jìn)行催化氫化，生成鹽酸去甲腎上腺素，加氨水使之游離后得消旋體，再用酒石酸拆分得本品。 2021/7/20 星期二90 本品為重酒石酸去甲腎上腺素加氯化鈉適量使成等滲的滅菌水溶液。含重酒石酸去甲腎上腺素（C8H11NO3C4H6O6H2O）應(yīng)為標(biāo)示量的90.0115.0%。 本品中可加適宜的穩(wěn)定