藥物臨床試驗.安全評價.廣東共識2016年度

1、*廣東省藥學(xué)會藥物臨床試驗專業(yè)委員會安全評價？廣東共識（2016）（廣東省藥學(xué)會2016年7月25日印發(fā)）起草說明藥物臨床試驗的安全性評價是全面、客觀評價一個試驗藥物不可或缺的內(nèi) 容。安全信息的收集、評價和記錄主要由研究者團隊完成， 但申辦者所撰寫的研 究方案和制定的實施細則是確保高質(zhì)量信息收集和整理等工作的關(guān)鍵性因素。藥物臨床試驗過程中，安全性評價環(huán)節(jié)一直是研究各方存在爭議的部分。但迄今，在信息發(fā)現(xiàn)、收集和評價過程中尚缺乏共識、指南或標(biāo)準(zhǔn)供研究者借鑒與 遵循，因此，在研究方案具體實施過程中，各申辦方常采用各自不同的操作方法 和評價標(biāo)準(zhǔn)。為了明確臨床試驗過程中藥物安全性評價相關(guān)概念、原則和方法

2、， 增加研究的可操作性，以期提高藥物臨床試驗安全信息質(zhì)量并規(guī)范評價方法，本專委會特組織專家、同道共同討論、撰寫，形成此共識以供借鑒。作為一次初步 嘗試，本共識仍存在不足之處，望與業(yè)內(nèi)專家及同道一起，結(jié)合具體實踐不斷修 訂與完善。本共識撰寫工作由曹炸、萬邦喜共同發(fā)起、組織和撰寫。來自跨國制藥企業(yè) 的7位同行（李艷等）和醫(yī)療機構(gòu)的3位研究者（中山大學(xué)附屬月中瘤醫(yī)院徐立醫(yī)生、 陳功醫(yī)生、張陽醫(yī)生）參與審閱。在專委會廣泛征求意見期間，得到專委會主任 委員洪明晃教授的悉心指導(dǎo)，收到“月中瘤醫(yī)院聯(lián)盟”、“藥物警戒在中國群”以及很多專家同行的建設(shè)性修改意見。在此向各位專家的無私付出表示衷心感謝！共識撰寫小組

3、2016年6月30日目錄、總則 TOC o 1-5 h z 、定義 4.不良事件的定義與類別購3 4.嚴(yán)重不良事件345 4.重度不良事件與嚴(yán)重不良事件購4 5.可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)婀7 5三、不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集、記錄、描述 6.不良事件名稱的確定289 6.不良事件的開始時間2468 6.不良事件的隨訪1011 7.不良事件的結(jié)束時間26 7.不良事件的轉(zhuǎn)歸212 7.不良事件的合并用藥813 8.不良事件/嚴(yán)重不良事件的記錄與描述21415 8.反復(fù)發(fā)生的不良事件216 8.不良事件的嚴(yán)重程度317四、不良事件/嚴(yán)重不良事件的相關(guān)性判斷23111819五、嚴(yán)重不良事件處理

4、原則與報告時限18五、嚴(yán)重不良事件處理原則與報告時限1810 TOC o 1-5 h z 六、不良事件/嚴(yán)重不良事件的隨訪時限 11.不良事件/嚴(yán)重不良事件收集起點111 12.不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點1214 12七、常見問題與其他需要收集的安全信息 12.實驗室檢查或醫(yī)學(xué)檢測報告異常值的判斷21 22 13.不良事件/嚴(yán)重不良事件的漏報4 13.妊娠報告的收集與處理123 14八、安全信息的收集、評價、記錄、審核權(quán)限 15*一、總則臨床試驗中的安全信息收集與評價首先應(yīng)遵循GCP等法規(guī)，同時也要遵循研究方案，參照研究所在機構(gòu) SOP的要求執(zhí)行。在部分問題上，不同的申辦者 可能觀點各異，

5、因此體現(xiàn)在方案中也要求不一樣。如遇到此類情況，可以在審閱 方案時與中辦方溝通，但一旦方案定稿并經(jīng)倫理委員會審批通過，則需嚴(yán)格按照方案執(zhí)行。二、定義在臨床試驗中進行安全信息的收集首先需要了解一些基本的定義，其中最 為重要和基礎(chǔ)的就是不良事件(adverse event, AE的定義。當(dāng)然安全信息不僅 僅包括不良事件，其它涉及受試者安全和健康的事件也屬于安全信息的范圍。.不良事件的定義與類別123不良事件是指病人或臨床試驗受試者接受一種藥物后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事 件，但并不一定與治療有因果關(guān)系。不良事件定義有三個關(guān)鍵點：(1)不良事件是不良的醫(yī)學(xué)事件，即需要判定為“不良的”，而且是“醫(yī) 學(xué)事件”；(2

6、)不良事件一定發(fā)生在臨床試驗開始后，通常指簽署知情同意書后，不 管受試者是否已經(jīng)接受試驗藥物；(3)不良事件不一定與試驗藥物有關(guān)系，即不良事件與藥物的不良反應(yīng)(ad -verse drug reaction, ADR)在概念上有區(qū)別。因此，不良事件可以是原有癥狀、體征、實驗室異常的加重或新診斷的疾 病、實驗室異常值等。2.嚴(yán)重不良事件345當(dāng)不良事件符合以下標(biāo)準(zhǔn)中的任意一項或者多項時，判斷為嚴(yán)重不良事件(serious adverse event SAE):(1)導(dǎo)致死亡：當(dāng)一個事件的結(jié)果為“死亡”，則可明確地作為嚴(yán)重不良事 件進行記錄和報告。如果試驗方案明確規(guī)定，由研究之疾病所導(dǎo)致的死亡(如

7、月中 瘤進展)可不作為嚴(yán)重不良事件，則可不予加速報告。*(2)危及生命：在此是指在發(fā)生不良事件時患者已經(jīng)處于死亡的危險中，并 不是指假設(shè)該不良事件如果更嚴(yán)重可能導(dǎo)致死亡。(3)導(dǎo)致住院或住院時間延長：需明確導(dǎo)致該狀況的原因是由于不良事件所 致，而非因擇期手術(shù)、非醫(yī)療原因等導(dǎo)致入院。例如，一名受試者去醫(yī)院進行門 診治療，但純粹是為了某種便利而被安排入院，這個事件不構(gòu)成一個嚴(yán)重不良事件。(4)導(dǎo)致永久或顯著的殘疾或功能障礙。(5)后代先天異?；蛑禄菏茉囌叩暮蟠嬖谙忍飚惓：突蔚?。(6)其他重要的醫(yī)學(xué)事件：這些不良事件可能沒有立刻威脅生命或者導(dǎo)致死 亡，但可能危害患者或者可能導(dǎo)致需要干預(yù)性措施來

8、預(yù)防上述結(jié)果的發(fā)生，需要基于醫(yī)學(xué)的科學(xué)判斷來決定(例如，在急救室或在家進行過敏性支氣管痙攣的監(jiān) 護治療；血液學(xué)異?；蝮@厥抽搐，但沒有導(dǎo)致住院；導(dǎo)致藥物依賴、藥物濫用)。當(dāng)不能明確判斷是否為嚴(yán)重不良事件時，建議研究者與申辦者和倫理委員 會進行商討。.重度不良事件與嚴(yán)重不良事件134應(yīng)注意到重度不良事件的重度 (sever8與嚴(yán)重不良事件中的嚴(yán)重 (serious) 的區(qū)別。不良事件的嚴(yán)重程度屬于醫(yī)學(xué)嚴(yán)重程度的范疇，需要醫(yī)學(xué)判斷，如輕度、 中度或重度的心肌梗死。 severe用于定義一個重度的事件，但事件本身導(dǎo)致 的后果可能并不嚴(yán)重(如重度脫發(fā))。然而“serious”則不同，是法規(guī)的定義，需要滿

9、足上述 6個條件之一。達 到“嚴(yán)重的”標(biāo)準(zhǔn)即必須履行向倫理委員會和監(jiān)管部門等報告的義務(wù)。.可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)46口可疑的、非預(yù)期的嚴(yán)重不良反應(yīng)(Suspected Unexpected Serious Adverse Reaction ,SUSAR)是指同時滿足相關(guān)、嚴(yán)重和非預(yù)期的不良事件。其中的非預(yù)期，對于試驗藥物而言，是指事件并未在研究者手冊上列出， 或其性質(zhì)、嚴(yán)重程度與研究者手冊中描述的情況不一致。在沒有研究者手冊時，事件與研究方案或申請資料中描述的風(fēng)險信息不一致的。對于用藥后，受試者疾病狀況或轉(zhuǎn)歸與預(yù)期不一致的，也應(yīng)考慮。三、不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集、記錄、描述在不良事件

10、和嚴(yán)重不良事件的收集與評價過程中，需要明確不良事件的名 稱、對事件進行描述、確定事件的起止時間，判斷事件的嚴(yán)重程度以及進行評價 等。.不良事件名稱的確定回9不良事件的名稱應(yīng)該是醫(yī)學(xué)術(shù)語。應(yīng)優(yōu)先使用醫(yī)學(xué)診斷。即，如果多項癥 狀或體征可稱為或歸屬于一種疾病或者損害的表現(xiàn)，則將此作為一個不良事件。 如無法明確診斷，則使用癥狀/體征。當(dāng)后期診斷明確時，對記錄進行更新，以 診斷取代之前的癥狀/體征。在確定不良事件名稱時，應(yīng)確保每個不良事件名稱由單一的事件組成，一 個診斷、體征/癥狀就是一個不良事件。因此，當(dāng)受試者出現(xiàn)“上吐下瀉”的癥 狀，記錄其不良事件名稱時，應(yīng)記錄為兩個不良事件，如（1）腹瀉和（2）嘔

11、吐， 不應(yīng)將兩個癥狀記錄為一個“腹瀉和嘔吐”。住院、手術(shù)、死亡等術(shù)語本身并非不良事件，而導(dǎo)致上述狀況的原因，需 要被記錄為不良事件。當(dāng)尚不確定上述狀況的原因時， 可以先將已知的信息，如 住院、死亡等作為不良事件的名稱，并在后續(xù)的隨訪中更新，細化上述信息。.不良事件的開始時間246網(wǎng)不同研究方案對不良事件發(fā)生時間的界定可能不同。在研究開始前，與中 辦方溝通，確保了解中辦方的判斷標(biāo)準(zhǔn)。有的研究以不良事件的“疾病診斷時間” 為準(zhǔn)，但以“出現(xiàn)癥狀的時間”作為不良事件開始時間更多見。從安全性評價的 保守原則出發(fā)，以“出現(xiàn)癥狀的時間”作為開始時間更不易遺漏安全信息或低估 安全隱患。根據(jù)以上原理，由不良事件

12、進展為嚴(yán)重不良事件者，其嚴(yán)重不良事件的發(fā) 生時間可以從不良事件發(fā)生時間開始計算， 也有研究以不良事件判斷升級為嚴(yán)重*不良事件的日期開始計算嚴(yán)重不良事件發(fā)生時間，時間判斷的標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)當(dāng)在方案中記錄清楚。.不良事件的隨訪1011應(yīng)依據(jù)不良事件的嚴(yán)重程度、診療常規(guī)和試驗方案要求來確定隨訪頻次。如果本次訪視未結(jié)束的不良事件，應(yīng)在下次訪視時再次詢問及記錄；如有合并用 藥，應(yīng)收集并記錄；如在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院進行診治者，應(yīng)盡量收集當(dāng)?shù)蒯t(yī)院處理記錄和 用藥信息。具體要求應(yīng)符合所在醫(yī)療機構(gòu)的相關(guān)SO網(wǎng)定。.不良事件的結(jié)束時間應(yīng)以不良事件痊愈、狀態(tài)穩(wěn)定、得到合理解釋、受試者失訪或死亡作為不 良事件的結(jié)束時間。時間應(yīng)盡量精確到

13、某年某月某日，如信息收集不全，也應(yīng)具 體到某年某月。.不良事件的轉(zhuǎn)歸212事件的結(jié)果可有如下狀態(tài)：已恢復(fù)/痊愈；持續(xù)；未恢復(fù)/未痊愈；恢復(fù)/痊 愈有后遺癥；死亡；未知。（1）如事件的結(jié)果為受試者死亡，不良事件轉(zhuǎn)歸填寫原則如下：在臨床試驗中，可能會發(fā)生受試者死亡事件。 根據(jù)CDISC （the Clinical Data Interchange Standards Consortium臨床數(shù)據(jù)交換標(biāo)準(zhǔn)協(xié)會）或者 CDASH （Clinical Data Acquisition Standards Harmonization臨床數(shù)據(jù)獲取標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)）標(biāo)準(zhǔn)，當(dāng)出現(xiàn) 可能與不良事件有關(guān)的“死亡”結(jié)局時，“

14、死亡”將被記錄為不良事件的結(jié)果。在實際工作中，同一報告可能涉及多個不良事件，患者最終死亡。記錄此類報告，一種方法是記錄多個嚴(yán)重不良事件， 將這些事件的結(jié)局記錄為“死亡”。 此方法的缺點是，多個嚴(yán)重不良事件的結(jié)果均為死亡，但實際上受試者只能死亡 一次。另一種方法是確定一個嚴(yán)重不良事件為死亡的主要原因。僅將一個嚴(yán)重不良事件的結(jié)果記錄為“死亡”，對于報告中的其他事件，如果在不良事件結(jié)果的 選項中有“持續(xù)”的選項，可以選擇該選項，以表明該嚴(yán)重不良事件在死亡之時*仍存在；如果在不良事件結(jié)果中無“持續(xù)”選項，那么選擇“未恢復(fù) /未好轉(zhuǎn)”， 以表明該嚴(yán)重不良事件在死亡之時仍然存在。對于不良事件的結(jié)束時間，結(jié)

15、果為死亡的不良事件，其不良事件的結(jié)束時 間為受試者死亡時間。對于其他可能引發(fā)死亡的嚴(yán)重不良事件，以“持續(xù)”代替 死亡時間。(2)對于不可逆的先天畸形的情況，選擇“未恢復(fù) /未痊愈”作為事件結(jié)果。.不良事件的合并用藥網(wǎng)13用于治療不良事件的合并用藥應(yīng)在原始病歷中體現(xiàn)，藥品的名稱和使用情 況需記錄清楚(如起止時間、劑量、給藥途徑、用藥頻次)，應(yīng)注明該合并用藥 是用于治療某個特定的不良事件/嚴(yán)重不良事件；如其他情況的合并用藥，如臨 床常規(guī)診療輔助需要的，則用途記為“臨床常規(guī)用”，以明確和區(qū)別。.不良事件/嚴(yán)重不良事件的記錄與描述21415記錄和描述不良事件信息至少應(yīng)包括的六要素：名稱、起始時間、終止

16、時 間或結(jié)局、嚴(yán)重程度、相關(guān)性、合并用藥。記錄和描述嚴(yán)重不良事件應(yīng)遵循的原則：(1)與醫(yī)療記錄書寫原則相同，應(yīng)盡量完整、清晰地記錄嚴(yán)重不良事件的 發(fā)生過程、處理及結(jié)果；(2)在原始病歷描述中，應(yīng)包括但不限于試驗和患者的基本信息、 試驗藥 物使用情況、不良事件發(fā)生情況，針對不良事件采取的治療措施，對試驗藥物采 取的措施，不良事件的結(jié)局，因果關(guān)系判斷及依據(jù)、合并用藥等；(3)在嚴(yán)重不良事件報告表中，除按表格要求填寫外，鑒于隱私保護， 不可出現(xiàn)受試者身份識別信息，其余內(nèi)容應(yīng)與原始病歷記錄相一致；(4)對于醫(yī)學(xué)術(shù)語等應(yīng)盡量避免使用縮寫，減少歧義。.反復(fù)發(fā)生的不良事件216對于一段時間內(nèi)反復(fù)發(fā)生的不良事

17、件，應(yīng)考慮是否需要作為新的事件進行 記錄。如果前后是有關(guān)聯(lián)的（屬于之前不良事件的進展或者復(fù)發(fā)），建議作為同 一不良事件進行記錄，并結(jié)合之前的記錄對嚴(yán)重程度進行說明（如藥物導(dǎo)致的手 足皮膚反應(yīng)，可持續(xù)存在，但時輕時重）。如果前后并無關(guān)聯(lián)的（如研究不同階段出現(xiàn)的兩次肺部感染），則分別作 為單獨的不良事件進行記錄，并且盡可能在原始記錄中提示患者近期內(nèi)曾出現(xiàn)過 相似不良事件，以便申辦方在處理報告時判斷是否需要對報告進行合并。.不良事件的嚴(yán)重程度網(wǎng)17不良事件的分級標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)依據(jù)試驗方案所附的標(biāo)準(zhǔn)，常見的有WHO, NCICTC AE或?qū)I(yè)特定標(biāo)準(zhǔn)等。一般分為：輕、中、重或 NCI CTC 1-5級。不良事

18、件的嚴(yán)重程度發(fā)生變化時，應(yīng)及時對原始記錄信息進行更新。實際 的操作中，有的申辦者要求把一個嚴(yán)重程度有變化的不良事件，從最開始到完全結(jié)束以最嚴(yán)重級別來記錄，比如頭痛，II級，3月5日-3月10日；而有的申辦 者卻要求按級別分段記錄，比如頭痛，I級，3月5日-3月6日，頭痛，II級，3 月7日-3月8日，頭痛I級，3月9日-3月10日。同一試驗或類似試驗中應(yīng)使 用相同的標(biāo)準(zhǔn)。四、不良事件/嚴(yán)重不良事件的相關(guān)性判斷23111819相關(guān)性判斷應(yīng)由授權(quán)的臨床醫(yī)生完成，除做出是否與研究藥物相關(guān)的判斷外，還需盡量說明判斷的依據(jù)。當(dāng)事件程度嚴(yán)重或構(gòu)成嚴(yán)重不良事件時， 主要研 究者或協(xié)助研究者應(yīng)承擔(dān)相關(guān)性判斷的

19、主要職責(zé)， 并在醫(yī)療記錄中體現(xiàn)工作，必 要時組織相關(guān)專業(yè)醫(yī)護人員會診、判斷。.判斷不良事件是否與藥物有相關(guān)性，可從以下幾點考慮：與用藥是否有先后關(guān)系？所出現(xiàn)的癥狀、體征是否可由此藥物所含成分推理得出？減量或停藥后，癥狀/體征是否減輕、好轉(zhuǎn)？再次用藥后，癥狀/體征是否復(fù)現(xiàn)或加重？類似情況是否已有國內(nèi)外文獻報道？能否用其它原因解釋？.對于相關(guān)性判斷的標(biāo)準(zhǔn)，有多種可用的方法，比如：Karch和Lasagna法，Naranjo 法，但并沒有一個金標(biāo)準(zhǔn)。CFDA推薦的“不良反應(yīng)分析方法”體現(xiàn)了上述考慮 要點，建議參考表一：表一：CFDA藥品不良反應(yīng)分析方法指標(biāo)目Ah相關(guān)很可能相關(guān)可能相關(guān)可疑不相關(guān)與用藥

20、有合理的時間順序+-已知的藥物反應(yīng)類型+-停藥后反應(yīng)減輕或消失+-再次給藥后反應(yīng)反復(fù)出現(xiàn)+?-無法用疾病、合用藥等解釋+-注：十表示肯定；-表示否定；士表示難以肯定或否定；？表示不明.如果對照表中的5條標(biāo)準(zhǔn)，不能完全對應(yīng)某條可能性時，建議采用保守原則或 稱之為不利于新藥原則，即如果判斷結(jié)果介于“很可能相關(guān)”與“可能相關(guān)”之 問，應(yīng)該判“很可能相關(guān)”或在信息不足的情況下評估為“可能相關(guān)”。.當(dāng)相關(guān)性選項中有“無法判斷”時，僅在因客觀原因無法獲得進一步信息， 不足以判斷相關(guān)性時，才可選擇這一選項。.相關(guān)性判斷的結(jié)果七分法：肯定相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可疑、不相關(guān)、待評價、無 法判斷五分法：肯定

21、相關(guān)、很可能相關(guān)、可能相關(guān)、可疑、不相關(guān)二分法：相關(guān)、不相關(guān)為保證判斷結(jié)果的客觀性，建議方案中盡量采用七分法和五分法。五、嚴(yán)重不良事件處理原則與報告時限18.當(dāng)一個嚴(yán)重不良事件發(fā)生時，通常的處理原則如下:首先應(yīng)保證受試者得到及時、適當(dāng)?shù)呐R床診治；其次積極收集相關(guān)資料，例如醫(yī)療記錄和檢查結(jié)果，以便精確和及時填寫嚴(yán) 重不良事件報告，并向相關(guān)部門上報。確保報告與原始記錄、CRF以及其他試驗記錄一致。確保嚴(yán)重不良事件的起 止日期和主要的事件描述與 CRFffi其他試驗文件一致。合并用藥的記錄，如藥品 名稱和使用（起止日期、劑量、途徑、頻次）的描述，也應(yīng)是一致的。即使信息可能不完整或者不確定也不要延遲提

22、交報告，當(dāng)獲得更多信息時， 可以隨訪報告的方式進行補充或修訂，應(yīng)持續(xù)收集和記錄相關(guān)信息直到報告期結(jié) 束。不良事件和嚴(yán)重不良事件的報告表、報告程序等可能在不同方案、研究機構(gòu) 中有不同要求，這些要求應(yīng)在研究開始前明確寫入試驗方案或 SO叫充分培訓(xùn)， 使研究者可遵照執(zhí)行。.根據(jù)我國GCPt規(guī)，要求研究者在獲知嚴(yán)重不良事件 24小時內(nèi)完成報告20。這一時間自獲知事件發(fā)生開始計時。 為清楚表明是否存在延遲報告，應(yīng)在嚴(yán) 重不良事件表格上填寫獲知嚴(yán)重不良事件的時間。研究者應(yīng)按照方案或SOM規(guī)定的報告方式，及時將報告遞交所在醫(yī)療機構(gòu) 的倫理委員會、申辦者以及GCPfe規(guī)所要求的相關(guān)監(jiān)管部門；申辦者還應(yīng)及時 或

23、定期通知項目的組長單位和各參加單位主要研究者。國際多中心研究中，中英文報告應(yīng)該在同一時限內(nèi)完成， 并且中英文報告內(nèi) 容應(yīng)一致，對于無法完全匹配的內(nèi)容，應(yīng)在事件描述中進行說明。.對于某些作為療效終點的“嚴(yán)重事件”或者死亡（例如抗月中瘤藥物試驗中，受 試者出現(xiàn)月中瘤進展，特別是盲法設(shè)計的），將被當(dāng)作疾病相關(guān)事件處理而不需要 進行加速報告。此類情況需事先在方案中明確并確保方案獲得批準(zhǔn)方可實施4 o六、不良事件/嚴(yán)重不良事件的隨訪時限不良事件/嚴(yán)重不良事件收集和隨訪應(yīng)首先遵循研究方案要求，申辦者需要依照法規(guī)要求制定其隨訪的具體時間及內(nèi)容要求。中辦者是不良事件/嚴(yán)重不良 事件收集隨訪的主要責(zé)任。而對于研

24、究者，應(yīng)隨訪至事件結(jié)束、狀態(tài)穩(wěn)定、得到 合理解釋、失訪、死亡；應(yīng)依據(jù)申辦方的要求及時提供隨訪信息。.不良事件/嚴(yán)重不良事件收集起點111如方案無特別要求，不良事件/嚴(yán)重不良事件的收集通常始于受試者簽署知 情同意書后，研究期間每個不良事件/嚴(yán)重不良事件均要進行跟蹤隨訪。這一建 議的依據(jù)是一項由21家跨國企業(yè)參加調(diào)研給出的結(jié)果。在這些企業(yè)中，有14家選擇將簽署知情同意作為不良事件收集的時間起點。另有幾家企業(yè)將此時間定義為開始用藥或概括性地表述為遵循方案約定。嚴(yán)格意義而言，在簽署知情同意書后，至使用試驗藥物之前發(fā)生的不良醫(yī) 學(xué)事件，并不符合不良事件的定義，嚴(yán)謹(jǐn)?shù)卣f法是，“在簽署知情同意書后開始收集安

25、全信息”。安全信息涉及的面顯然多于不良事件，需要收集的安全信息包 括癥狀、體征、實驗室檢查、特別關(guān)注的不良事件以及特殊狀況（如妊娠）。簽 署知情同意書后至開始用藥前的安全信息對于評判研究藥物的安全性是有益的（比如獲知患者在使用試驗藥物前出現(xiàn)嘔吐的癥狀）。同時也需要評估所獲得的 安全信息是否與試驗流程及操作（洗脫、組織活檢）有關(guān)。.不良事件/嚴(yán)重不良事件隨訪終點1214在研究結(jié)束階段，受試者完成末次用藥后出現(xiàn)的不良事件/嚴(yán)重不良事件收 集與隨訪原則，可參考下表：分類收集、記錄隨訪無相關(guān)性的不良事件結(jié)束治療后28天結(jié)束治療28天有相關(guān)性的不良事件結(jié)束治療后6個月直到事件解決，或恢復(fù)到基線時狀況或穩(wěn)

26、定無相關(guān)性的嚴(yán)重不良事件結(jié)束治療后28天結(jié)束治療28天有相關(guān)性的嚴(yán)重不良事件無限期直到事件解決，恢復(fù)到基線時狀況或穩(wěn)定七、常見問題與其他需要收集的安全信息.實驗室檢查或醫(yī)學(xué)檢測報告異常值的判斷21 22方案的安全性評價章節(jié)通常會包括異常的實驗室檢查值判斷標(biāo)準(zhǔn)。某些方 案會對判斷實驗室異常檢查結(jié)果的方法進行說明，某些方案還會進一步指導(dǎo)“何 為有臨床意義的實驗室異常值”以及“何時需要作為不良事件進行記錄”。符合以下任何一種情況的實驗室異常值將被認(rèn)為“具有臨床意義”，提示 新的疾病過程、健康狀況的轉(zhuǎn)變或惡化，或者需要采取進一步的行動：此異常提示一種疾病和/或新的，或者是比基線惡化的器官毒性；此異常需

27、要調(diào)整試驗用藥物的劑量或用法，例如藥物劑量的改變、停藥等；此異常需要額外的主動干預(yù)，例如增加或改變合并用藥、密切觀察、更加頻 繁地隨訪評估以及進一步的診斷等。對于實驗室檢查或醫(yī)學(xué)檢測報告的異常值，研究者應(yīng)做出是否有臨床意義的判斷，此判斷可在審閱驗單或報告時直接標(biāo)注體現(xiàn)，例如 CS(clinical significance)表示“有臨床意義” , NCS(non-clinical significance)表示“沒有臨床 意義”；研究者也可在醫(yī)療記錄中進行逐一說明。具體方式可根據(jù)研究者的習(xí)慣或申辦者的要求而定。.不良事件/嚴(yán)重不良事件的漏報4漏報的主要原因包括未能及時、準(zhǔn)確識別不良事件 /嚴(yán)重

28、不良事件。因此需 要了解防范收集遺漏(包括提問的方式)和減少漏報的方式。(1)收集不良事件/嚴(yán)重不良事件的推薦做法：有計劃、并制定一些措施進行不良事件信息的收集；入組前，書寫詳細的病史，并獲得體征和癥狀的基線數(shù)據(jù)， 以利于隨后對不 良事件的評價；使用受試者日志收集不良事件和其他研究信息， 如果沒有正式的日志，應(yīng)教 會受試者對異常的健康狀況進行記錄，以便能在下一次訪視或者聯(lián)系中提供信 息；告知受試者在整個研究期間與其健康相關(guān)的數(shù)據(jù)將會被收集，并向其解釋安 全信息報告程序和重要性。(2)可參照以下問題獲得不良事件相關(guān)信息：你之前的不適或異常情況(如果有)是否有改變、嚴(yán)重了還是已經(jīng)解決了？ 從上一次

29、研究訪視至今，你是否服用了新的治療藥物？在上次研究訪視后，你是否停用或者改變?nèi)魏文阏谑褂玫乃幬镏委煹膭┝?或者頻次？(任何一個這樣的改變可能會對應(yīng)一個新的不良事件或者一個正在發(fā) 生的不良事件)最后一次研究訪視至今，你的健康狀況是否有好轉(zhuǎn)或者變壞？(3)避免誘導(dǎo)受試者虛構(gòu)不良事件或忽略不良事件信息的提問。當(dāng)詢問不良事 件時，問題應(yīng)該是中立的，不要提示因為藥物是試驗性的，它們將有預(yù)期的副反 應(yīng)；另外，也不要通過列出不良事件列表給受試者，供其從中選擇，以免干擾受 試者的主觀感受。(4)針對收集到的信息與前期隨訪時和研究開始時的基線體征、病史進行比較。(5)記錄任何新的健康狀況、之前已經(jīng)好轉(zhuǎn)的狀況重

30、復(fù)出現(xiàn)或者不良事件狀況惡化。(6)收集關(guān)于事件的詳細信息以使研究者可以對受試者進行評估和管理。(7)應(yīng)告知受試者，出現(xiàn)不良事件/嚴(yán)重不良事件后應(yīng)如何處理，提供聯(lián)系人信 息。如為緊急情況，應(yīng)就近救治，并隨后告知主管的研究者，如為一般狀況，可 記錄并在下一次訪視時反饋信息。(8)建議遵循以下4個步驟減少安全信息報告的漏報：第一步：熟悉適用的法律、法規(guī)、指南以及指導(dǎo)原則；第二步：熟悉研究方案中關(guān)于不良事件部分的內(nèi)容；第三步：熟悉關(guān)于研究主管部門對于報告的要求。 按照IRB要求對報告復(fù)印件 進行保存，并且置于所有成員均易于獲得之處；第四步：獲得全面的基線時的病史資料以及對每位受試者進行一次綜合的體 檢

31、。.妊娠報告的收集與處理123(1)按ICH及相關(guān)法規(guī)要求，除不良事件外，中辦方尚需收集妊娠報告。因此 一般會在研究方案中要求報告受試者或其配偶是否有妊娠情況發(fā)生，報告的時限要求同嚴(yán)重不良事件報告，并且需要隨訪至妊娠結(jié)局(如：妊娠終止、分娩)；(2)報告時限：研究者獲知妊娠事件的 24小時內(nèi)進行報告；(3)報告方式：根據(jù)申辦者要求，可使用嚴(yán)重不良事件報告表或?qū)ｉT的妊娠報告表。我國法規(guī)目前對此暫無明確要求。 若研究過程中有此情況發(fā)生，必須報告 的部門或單位包括：中辦方和倫理委員會；對于國際多中心研究，需要向中辦方 提供英文的報告。八、安全信息的收集、評價、記錄、審核權(quán)限范疇項目操作權(quán)限建議信息收

32、集安全信息、不良事件研究團隊成員信息評價預(yù)期的不良反應(yīng)中級職稱及以上臨床醫(yī)生輕-中度不良事件中級職稱及以上臨床醫(yī)生重度及以上不良事件副高職稱及以上臨床醫(yī)生可疑的、非預(yù)期的不良反應(yīng)副高職稱及以上臨床醫(yī)生嚴(yán)重不良事件副高職稱及以上臨床醫(yī)生信息記錄原始病例中級職稱及以上臨床醫(yī)生CRF研究團隊成員其他研究團隊成員信息審核預(yù)期的不良反應(yīng)中級職稱及以上臨床醫(yī)生輕-中度不良事件中級職稱及以上臨床醫(yī)生重度及以上不良事件副高職稱及以上臨床醫(yī)生可疑的、非預(yù)期的不良反應(yīng)主要研究者或副高職稱及以上臨床醫(yī)生嚴(yán)重不良事件主要研究者或副高職稱及以上臨床醫(yī)生注：以上權(quán)限僅適用于被授權(quán)的研究團隊成員(執(zhí)筆人：曹炸、萬邦喜)參考

33、文獻：ICH E6(R1), ICH harmonized tripartite guideline.Guideline for Good Clinical Practice EB/OU .1996-06-10 /2016-07-20.Merck & Co., Inc. Adverse Event Report Form and Guidelines For Non-serious and Serious Adverse Events Related to Raltegravir in IMPAACT P1097 EB/OU . 2016-07-20.NormanM. Goldfarb. Ad

34、verse Event Terminology J. Journal of clinical research Best practices. 2012,8(7).ICH E2A, section II; and Edwards, I.R., et al, Harmonization in PharmacovigilanceJ. Drug Safety 1994, 10(2): 93-102.CIOMS/VI, Report Current Challenges in Pharmacovigilance: Pragmatic Approaches Current Challenges in P

35、harmacovigilance : Pragmatic ApproachesM, 2009:297-8.Michael J. Klepper , Brian Edwards. Individual Case Safety Reports - How to Determine the Onset Date of an Adverse ReactionJ. Drug Safety , 2011,34(4):299-305European Commission Enterprise Directorate-General, Detailedguidance on the European data

36、base of Suspected Unexpected Serious Adverse Reactions EB/OL.2003-04/2016-07-15.S. Eric Ceh. Adverse Event Reporting: During the StudyJ, Journalof clinical research Best practices. 2009, 5(8)CIOMS/VI, Guidelines for Preparing Core Clinical-Safety Information on Drugs. Second EditionM, 1999: Chapter

37、36ICTDR Investigator manual monitoring and reporting adverse eventsEB/OL. 2003-02-06/2016-07-19H/EPDF. General considerations for clinical trialsJ. 2002.CDISC, The Clinical Data Interchange Standards Consortium.EB/OL. 2004-06-25/2016-07-21.FDA Guidance: Good Pharmacovigilance Practices and Pharmacoepidemiologic Asses