糖尿病腎病血糖管理

1、關(guān)于糖尿病腎病的血糖管理第一張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月患病率中國(guó)2型糖尿病防治指南（2010年版）WY Yang, et al. N Engl J Med 2010;362:1090-101.（年）中國(guó)糖尿病患病率迅速上升第二張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月中國(guó)糖尿病的并發(fā)癥醫(yī)療費(fèi)用耗費(fèi)巨大在醫(yī)院治療的病友中約每2名糖尿病患者中就有1名伴有并發(fā)癥！有并發(fā)癥患者每年住院次數(shù)是無并發(fā)癥患者的2.74倍！有并發(fā)癥患者每年醫(yī)療費(fèi)用上萬元，是無并發(fā)癥的10倍！并發(fā)癥腎臟病變眼病心血管病神經(jīng)病變骨骼病變外周神經(jīng)病變無并發(fā)癥者每年人均直接醫(yī)療費(fèi)用 (元)4880624255198491

2、26471090255663726陳興寶等，中國(guó)糖尿病雜志2003年第11卷第4期 P238-41第三張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月DM 是CKD發(fā)生及進(jìn)展的最主要的危險(xiǎn)因素Levev AS et al: Ann Intern Med 2003,139:137-141危險(xiǎn)因素定義實(shí)例易感因素對(duì)腎臟損害的易感性 老年，CKD家族史，腎臟質(zhì)量下降， 低出生體重，美國(guó)少數(shù)民族，低收入開始因素直接引起腎臟損害 DM，HT，自身免疫病，系統(tǒng)感染， 泌尿系感染，尿路結(jié)石，藥物毒性進(jìn)展因素發(fā)病后，引起腎臟損害加重，腎功能下降加速 大量蛋白尿，高血壓， DM血糖控制不佳，吸煙第四張，PPT共七十頁，

3、創(chuàng)作于2022年6月糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要病因 患病率：指某特定時(shí)間內(nèi)總?cè)丝谥?，曾患有某?包括新、舊病例)所占的比例發(fā)病率：在一定期間內(nèi)，一定人群中某病新病例出現(xiàn)的頻率糖尿病 腎小球腎炎 高血壓 其他 腎囊腫 泌尿系疾病 患病率 糖尿病 腎小球腎炎 高血壓 其他 腎囊腫 泌尿系疾病 發(fā)病率 Jun M, et al. Contrib Nephrol. 2011;170:196-208.第五張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月CKD64%中國(guó)2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達(dá)64% 研究對(duì)象：上海市區(qū)年齡30歲的2型糖尿病患者，n=1009Lu B, et al. J Diabetes

4、 & its Complications. 2008. 96-103 第六張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月美國(guó)2型糖尿病患者中合并CKD的比例可達(dá)40% 數(shù)據(jù)來自1999-2004年第4次美國(guó)國(guó)家健康與營(yíng)養(yǎng)調(diào)查研究對(duì)象：年齡20歲的2型糖尿病患者，n=1462Koro CE, et al. Clin Ther;2009. 31:2608-2617 CKD40%3期 4/5期 第七張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病與慢性腎臟病關(guān)系密切2013 加拿大糖尿病學(xué)會(huì)指南.其他原因引起的腎病 糖尿病患者非糖尿病患者糖尿病腎臟病 高血壓腎病 腎血管病第八張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于202

5、2年6月目錄糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要原因糖尿病腎病的診斷與早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎病的血糖控制降糖藥物新進(jìn)展第九張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月糖尿病腎病及腎臟病進(jìn)展的防治糖尿病腎保護(hù)及治療四原則Miyata T. Nephrol Dial Transplant 2006; 10: 14腎臟疾病進(jìn)展的促進(jìn)因素降低血壓、治療微量白蛋白尿，降低血壓是基石對(duì)任何階段的糖尿病將血糖控制在正常調(diào)整血脂 停止吸煙、減肥、鍛煉高血壓，尤其是腎小球毛細(xì)血管內(nèi)高血壓以及產(chǎn)生的高濾過飲食蛋白的供應(yīng)長(zhǎng)期糖尿病繼發(fā)性甲狀旁腺機(jī)能亢進(jìn)脂代謝異常(高甘油三酯血癥、 高

6、膽固醇血癥)蛋白尿代謝性酸中毒第十張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月 微量白蛋白尿40mg/24h大量白蛋白尿300mg/24h無視網(wǎng)膜病變組有視網(wǎng)膜病變組微量白蛋白尿下降34%大量白蛋白尿下降44%微量白蛋白尿下降54%大量白蛋白尿下降23%DCCT研究結(jié)果：強(qiáng)化治療組蛋白尿明顯減少第十一張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月UKPDS 35. BMJ 2000; 321: 405412.UKPDS結(jié)果：HbA1c每降低1%的收益 p0.0001p=0.016p0.0001p0.0001p0.0001p0.0001相對(duì)危險(xiǎn)下降 ( %) At 7.5 to 12.5 years-40

7、-35-30-25-20-15-10-50任一糖尿病相關(guān)終點(diǎn)微血管病變心肌梗死白內(nèi)障摘除術(shù)心衰周圍血管病變21%37%14%19%16%43%第十二張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月CKD患者低血糖比高血糖的危害更大 加重腎功能不全內(nèi)分泌學(xué)(廖二元主編) 急性低血糖減少約22的腎血流腎功能不全 腎小球?yàn)V過降低19第十三張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月目錄糖尿病是導(dǎo)致CKD的主要原因糖尿病腎病的診斷與早期防治控制血糖、控制血壓、控制蛋白尿；控制血脂、控制蛋白攝入糖尿病腎病的血糖控制降糖藥物新進(jìn)展第十四張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月血糖控制1.我們推薦HbA1c目標(biāo)為7.0

8、%以預(yù)防和延緩糖尿病和糖尿病腎病微血管病進(jìn)展。(1A)2.我們推薦存在低血糖危險(xiǎn)而HbA1c 7.0 %不需要治療者。(1B)3. 我們建議對(duì)于有共存病而預(yù)期壽命有限且有低血糖危險(xiǎn)者HbA1c目標(biāo)可超過7.0%。(2C)4.CKD和糖尿病者，血糖控制作為多種治療措施一部分包含血壓控制和心血管危險(xiǎn)，有臨床指征時(shí)力促應(yīng)用ACEI/ARB、他汀類、抗血小板藥。KDIGO-2012CKD評(píng)估與管理臨床實(shí)踐指南第十五張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月第十六張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月血糖控制目標(biāo) 血糖達(dá)標(biāo)值為HbA1C 7.0% 1,2 嚴(yán)格控制血糖可顯著減少腎損害，降低死亡率臨床治療

9、上的挑戰(zhàn)1 CKD是導(dǎo)致低血糖的最常見病因之一 很多降糖藥在CKD是禁用的 大部分降糖藥缺乏在CKD人群中的研究和臨床數(shù)據(jù)1 KDOQI .Am J Kidney Dis. 2007 ;49(2 Suppl 2):S12-1542 American Diabetes Association. Diabetes Care. 2012;35(Suppl 1):S11-63 2型糖尿病合并CKD患者應(yīng)慎重選擇降糖藥 第十七張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月腎功能不全的患者可以優(yōu)先選擇從腎排泄較少的降糖藥，嚴(yán)重腎功能不全患者應(yīng)采用胰島素治療，并注意減少低血糖的發(fā)生。糖尿病腎病的蛋白尿經(jīng)胰島素強(qiáng)化

10、治療后可明顯改善。糖尿病腎病不同時(shí)期降糖方式的選擇2010年中國(guó) 2 型糖尿病防治指南第十八張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月治療方案1.運(yùn)動(dòng) + 飲食控制2.口服降糖藥(具體根據(jù)移植后患者腎功能情況調(diào)整藥物類型及劑量；可參照2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥用藥原則專家共識(shí))3.注射胰島素第十九張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十一張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月口服降糖藥促泌劑DKD患者可應(yīng)用的磺脲類藥物不多，其中格列吡嗪在體內(nèi)主要經(jīng)肝臟滅活，DKD患者可以應(yīng)用。格列齊特可以在CKD3-4期時(shí)使用，但應(yīng)從小劑量開始，

11、不推薦使用格列齊特的緩釋劑型。瑞格列奈也是DKD患者可以選擇的胰島素促分泌劑。在GFR20ml/min時(shí)瑞格列奈的劑量不需調(diào)整。第二十二張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月第二十三張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月口服降糖藥雙胍類二甲雙胍主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全時(shí)，二甲雙胍在體內(nèi)蓄積使乳酸酸中毒發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)增加，血清肌酐1.5mg/dl（男）或血清肌酐1.4mg/dl（女）時(shí)，不能使用二甲雙胍。第二十四張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月口服降糖藥TZD類噻唑烷二酮類藥物大多經(jīng)肝臟排泄，在DKD患者可以應(yīng)用并且一般不需要調(diào)整劑量。應(yīng)用噻唑烷二酮類藥物應(yīng)注意其鈉水潴留副作用。DKD

12、合并心功能不全患者不能使用噻唑烷二酮類藥物。噻唑烷二酮類藥物可使水分在機(jī)體第三間隙內(nèi)潴留，影響了血液透析對(duì)體內(nèi)多余水分的清除，不利于維持性血液透析患者干體重的維持。第二十五張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月口服降糖藥-葡萄糖苷酶抑制劑由于其代謝產(chǎn)物主要經(jīng)腎臟排出，在CKD4-5期禁用。第二十六張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月口服降糖藥DPP-4I沙格列汀、西格列汀、維格列汀在GFR50ml/min時(shí)應(yīng)減量使用。利格列汀用于CKD1-4期患者無需調(diào)整劑量，5期患者用藥經(jīng)驗(yàn)有限，需謹(jǐn)慎用藥。第二十七張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月胰島素使用與機(jī)體內(nèi)源性胰島素主要在肝臟代謝不同

13、，外源性胰島素主要通過腎臟代謝。腎臟對(duì)外源性胰島素清除有兩個(gè)渠道：經(jīng)腎小球?yàn)V過后由近端小管上皮細(xì)胞攝取降解。由腎小管周組織（內(nèi)皮細(xì)胞及上皮細(xì)胞）吸收降解。在腎功能下降早期，經(jīng)腎小球?yàn)V過的胰島素減少，管周組織對(duì)胰島素的攝取能力可代償性增加，機(jī)體對(duì)胰島素清除能力無明顯變化。在GFR50ml/min時(shí)，胰島素劑量可不必調(diào)整；GFR在10-50ml/min時(shí)，胰島素劑量可減少25%；GFR10ml/min，胰島素應(yīng)再減少25%。第二十八張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月常用胰島素起始治療方法一天一次注射法: 睡前中效胰島素 長(zhǎng)效胰島素類似物（睡前或清晨） 每日一次預(yù)混胰島素或預(yù)混胰島素類似物（最

14、大一餐前）每日兩次注射法：預(yù)混胰島素30/70 bid; 預(yù)混胰島素類似物25/30/50 bid 每日三次注射法：預(yù)混胰島素類似物tid每日四次注射法：基礎(chǔ)3餐時(shí)胰島素持續(xù)皮下胰島素輸注（CSII）第二十九張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月單用基礎(chǔ)胰島素的治療方案包括中效或長(zhǎng)效胰島素口服藥物失效時(shí)OAD+胰島素治療的首選用藥使用方法：繼續(xù)OAD治療，聯(lián)合中效或長(zhǎng)效胰島素睡前注射起始劑量約為0.2 單位/公斤體重根據(jù)空腹血糖水平調(diào)整胰島素用量，通常每3-4天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4個(gè)單位直至空腹血糖達(dá)標(biāo)第三十張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月應(yīng)用預(yù)混胰島素的治療方案第三十一張，PP

15、T共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月預(yù)混胰島素的使用方法起始的胰島素劑量一般為0.4-0.6 U/kg體重/日，按1：1的比例分配到早餐前和晚餐前，但胰島素促泌劑應(yīng)停用根據(jù)空腹血糖，早餐后血糖和晚餐前后血糖分別調(diào)整早餐前和晚餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整的劑量為1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo)第三十二張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月預(yù)混胰島素的種類預(yù)混人胰島素30R，50R預(yù)混動(dòng)物胰島素30R預(yù)混胰島素類似物25，30R第三十三張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月多次胰島素注射的治療方案 （R+R+R+N或長(zhǎng)效）第三十四張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月多次胰島素注射治療

16、的適應(yīng)癥在基礎(chǔ)胰島素和口服藥物聯(lián)合治療后餐后血糖控制欠佳者需要進(jìn)餐時(shí)間靈活的患者在預(yù)混胰島素治療的基礎(chǔ)上血糖仍然未達(dá)標(biāo)或反復(fù)出現(xiàn)低血糖者第三十五張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月多次胰島素注射劑量調(diào)整方法根據(jù)空腹血糖和三餐前后血糖的水平分別調(diào)整睡前和三餐前的胰島素用量，每3-5天調(diào)整一次，每次調(diào)整1-4單位，直到血糖達(dá)標(biāo)第三十六張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月降糖藥物新進(jìn)展第三十七張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月三 英會(huì)胰島素分泌受損高血糖葡萄糖攝取減少肝糖生成增加第三十八張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月八重奏改編自DeFronzo RA. Diabetes 20

17、09;58:773795. Wolters Kluwer Health胰島細(xì)胞脂解作用增強(qiáng)葡萄糖重吸收增加胰高血糖素分泌增多 肝糖生成增多神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙葡萄糖攝取減少胰島細(xì)胞腸促胰素反應(yīng)減低高血糖胰島素分泌受損第三十九張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月腸促胰島激素: GLP-1和GIP由遠(yuǎn)端消化道L細(xì)胞分泌 (回腸和結(jié)腸)以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放以葡萄糖依賴的模式抑制胰高糖素分泌，從而抑制肝糖輸出抑制胃的排空在動(dòng)物模型及離體人類胰島中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活由近端消化道K細(xì)胞分泌（十二指腸）以葡萄糖依賴的模式促進(jìn)胰島素釋放在胰島細(xì)胞系中增強(qiáng)細(xì)胞增殖和存活GLP-1GIPGLP-1=胰

18、高糖素樣肽 1; GIP=葡萄糖依賴性促胰島素多肽Adapted from Drucker DJ Diabetes Care 2003;26:29292940; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372; Drucker DJ Gastroenterology 2002;122:531544; Farilla L et al Endocrinology 2003;144:51495158; Trmper A et al Mol Endocrinol 2001;15:15591570; Trmper A et al J Endocrinol 2002;174:2332

19、46.第四十張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月GLP-1( DPP-4 抑制劑 )的作用機(jī)制 活性腸促胰島激素GLP-1和GIP釋放 餐前及餐后葡萄糖水平攝食胰高血糖素(GLP-1) 肝糖生成胃腸道DPP-4 酶失活的GLP-1XDPP-4 inhibitor腸促胰島激素GLP-1和GIP由腸道全天性釋放，其水平在餐后升高胰島素(GLP-1& GIP) 葡萄糖依賴性的 葡萄糖依賴性的胰腺失活的GIPGLP-1=glucagon-like peptide-1; GIP=glucose-dependent insulinotropic polypeptide.DPP-4 inhibitor可

20、升高活性腸促胰島激素水平，從而增加和延長(zhǎng)其活性作用Beta cellsAlpha cells 外周組織對(duì)葡萄的攝取第四十一張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月腸促胰島激素通過DPP-4酶迅速代謝滅活DPP-IV=dipeptidyl peptidase IVAdapted from Drucker DJ Expert Opin Invest Drugs 2003;12(1):87100; Ahrn B Curr Diab Rep 2003;3:365372.腸道GLP-1GIP釋放無活性GLP-1GIP進(jìn)餐活性GLP-1 GIPDPP-4酶抑制劑DPP-4 酶GLP-1 t1/2=1-2

21、分鐘GIP t1/2=5-7 分鐘第四十二張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十三張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月AACE Comprehensive Diabetes Management Algorithm, Endocr Pract.2013;19(No.2) Copyright 2013 AACE2013 年AACE/ACE血糖控制路徑DPP-4抑制劑成為一線選擇，安全性優(yōu)于促泌劑一線選擇第四十四張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月歐唐寧強(qiáng)效平穩(wěn)降低HbA1c在基線HbA1c9%的患者中，歐唐寧降低HbA1c達(dá)1.2David R Owens et al. Post

22、er No. P-066, 8th International Diabetes Federation Western Pacific Region Congress, Busan, Korea, October 1720, 20101.2%第四十五張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月歐唐寧降低HbA1c不受年齡影響* 50歲 5164 歲6574 歲 75 歲0.58*0.68*0.60*0.77*校正的24周時(shí)自基線HbA1c平均變化（%）*p = 0.0013，*p 5 年*p 0.0001校正的24周時(shí)自基線HbA1c平均變化（%）-0.54*-0.61*-0.68*來源于Pool

23、ed Analysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)第四十七張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月歐唐寧降低HbA1c不受腎功能影響*Cooper M, et al. ADA 2011;1068-P.30 to 50 mL/min50 to 80 mL/min 80 mL/min校正的24周時(shí)自基線HbA1c平均變化（%）0.70.70.7*p 0.05, *p 0.0001*來源于Pooled Analysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)eGFR第四十八張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月歐唐寧顯著減少尿白蛋白歐唐寧可降低糖

24、尿病腎病患者的UACR#水平Groop P-H et al. Abstract No. 953-P. The 72nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 812 June 2012, Philadelphia, PA, USA.24周時(shí)自基線UACR平均變化（%）#UACR=尿白蛋白肌酐比*P = 0.0305較安慰劑組對(duì)比平均下降達(dá)29%*來源于Pooled Analysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)第四十九張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月歐唐寧顯著減少尿白蛋白歐唐寧對(duì)

25、尿白蛋白的降低作用，獨(dú)立降糖作用之外24周時(shí)自基線UACR平均變化（%）自基線HbA1c 降幅的四分位0.1%n=410.1-0.63%n=440.64-1.1%n=41 1.1%n=370-10-20-30-40-50-60-37*-25*-36*-32*Groop P-H et al. Abstract No. 953-P. The 72nd Scientific Sessions of the American Diabetes Association, 812 June 2012, Philadelphia, PA, USA.* 和基線相比，治療24周后UACR（%）發(fā)生顯著變化.來源

26、于Pooled Analysis結(jié)果，其中包括目前沒有被CFDA所批準(zhǔn)的適應(yīng)癥的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)第五十張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月歐唐寧服用簡(jiǎn)便無需根據(jù)肝腎功能調(diào)整劑量歐唐寧對(duì)不同肝功能患者，無需調(diào)整劑量或增加藥物監(jiān)測(cè)服用5mg歐唐寧達(dá)穩(wěn)態(tài)的不同肝功能*患者平均AUCAUC =曲線下面積1.00=肝功能正常人群歐唐寧暴露倍數(shù)* 遵循Child-Pugh分類 在24小時(shí)間隔服用6片歐唐寧 5mg 未測(cè)量; 數(shù)值從單劑量藥代動(dòng)力學(xué)模型中估計(jì)Graefe-Mody U, et al. Br J Clin Pharmacol. 2012;74(1):7585.*肝功能不全患者健康人群(n = 8)重度 (n = 8)中度 (n = 9)輕度 (n = 7)第五十一張，PPT共七十頁，創(chuàng)作于2022年6月1,2,4. 主要終點(diǎn)：心血管事件死亡，非致死性心梗、非致死