最新：妊娠合并HELLP綜合征管理（全文）

1、最新：妊娠合并HELLP綜合征管理（全文）時(shí)至今日，產(chǎn)科醫(yī)師們對HELLP綜合征已多有認(rèn)識(shí)，但是HELLP綜 合征帶來的母胎嚴(yán)重并發(fā)癥甚至孕產(chǎn)婦死亡依然發(fā)生著。在醫(yī)療實(shí)踐中能 否完全抑或盡可能充分認(rèn)識(shí)此病發(fā)生開展的進(jìn)展性，是免于漏診、誤診, 免于造成嚴(yán)重母兒損害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，是一個(gè)值得我們思考和探索的問題。一.HELLP綜合征的“存在與認(rèn)知”1982年Weinstein描述了在嚴(yán)重子癇前期-子癇伴發(fā)的HELLP綜合 征。遺憾的是，多少年來，即便是在我國的一些教學(xué)醫(yī)院也鮮有HELLP 綜合征的診斷出現(xiàn)。是此病不存在，還是根本就不認(rèn)識(shí)而與其失之交 臂？ 1991年，我國見有在先兆子癇并血小板減少和溶

2、血性尿毒癥綜合征 病例分析中的有關(guān)與HELLP綜合征相鑒別的案例報(bào)道1,以后陸續(xù)見到 病例報(bào)道和臨床分析2。由此看來，HELLP綜合征并不是什么新病種， 也不是不存在，只有知道了此病才會(huì)發(fā)現(xiàn)存在著此病，只有知道了此病存 在，才有可能去深入了解此病，可見存在與認(rèn)知無處不在！不管 在國外還是在國內(nèi)，發(fā)現(xiàn)此病都是源于臨床，臨床也是探究和解決此病的 實(shí)踐場所?？梢哉f,Weinstein于1982年提出此綜合征時(shí)，就已經(jīng)強(qiáng)調(diào) 早期識(shí)別此癥臨床表象，了解實(shí)驗(yàn)室變化與實(shí)施積極的干預(yù)手段是降低母 兒病死率的關(guān)鍵3。不過，迄今為止，對于HELLP綜合征發(fā)生開展臨床 過程的認(rèn)識(shí)還有待不斷深入，如何早期識(shí)別HELL

3、P綜合征或?qū)⑵渥枰衷?成型過程之中仍然有著存在與認(rèn)知的問題。概括而言,我們已經(jīng)知道什么是HELLP綜合征實(shí)驗(yàn)室診斷指標(biāo) 如此明確；我們也已經(jīng)知道HELLP綜合征不僅僅是重度子癇前期的嚴(yán)重 并發(fā)癥，其自身引發(fā)嚴(yán)重的并發(fā)癥更需關(guān)注；但是，我們還需要認(rèn)識(shí)開展 中的HELLP ,更需要認(rèn)識(shí)與更多因素和疾病相關(guān)聯(lián)的HELLP綜合征。二.臨床實(shí)踐中診斷標(biāo)準(zhǔn)問題Weinstein在當(dāng)年提出HELLP綜合征時(shí)是指其存在的微血管溶血、 肝酶升高和低血小板不同于子癇前期的實(shí)驗(yàn)室變化。隨后，有關(guān)HELLP 綜合征被應(yīng)用于臨床研究和臨床診斷的實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)各有不同。田納西 (Tennessee )診斷標(biāo)準(zhǔn)更嚴(yán)格些,診斷指

4、標(biāo)為：天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶 (aspartate aminotransferase, AST) 70 U/L,乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase, LDH)600 U/L 血/板 platelets ,PLT )600 U/L , PLT計(jì)數(shù)分三級(jí)，I 級(jí)50 xl09/L ,口級(jí)100 xl09/L級(jí)為150 xl09/L ;肝酶變化分三級(jí)：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(a la nine aminotransferase, ALT)和 AST 水平為 2 70 U/L 為I和n級(jí),40 U/L為in級(jí)。在2010年的一項(xiàng)研究報(bào)道中,對72例 研究對象以Tennessee診斷標(biāo)準(zhǔn)診斷HELLP

5、綜合征有12例,而以 Mississippi標(biāo)準(zhǔn)，72例研究對象那么診斷HELLP綜合征達(dá)23例4。在該 研究中，各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均值和標(biāo)準(zhǔn)差的變化：AST ( 289451) U/L , ALT (301 605) U/L ,血小板計(jì)數(shù)(8936)xlO9/L , LDH (13411025) U/L ,由此可見,在不同標(biāo)準(zhǔn)診斷HELLP綜合征病例中,血生化指標(biāo)的變 化竟如此之大！而在同年的另一項(xiàng)研究中，診斷HELLP綜合征的標(biāo)準(zhǔn)是 LDH600 U/L , AST和(或)ALT50 U/L , PLT100 xl09/L5e 其實(shí), 2004年Sibai就提出了在HELLP綜合征的臨床診斷標(biāo)

6、準(zhǔn)和處理方面存 在著爭議性問題。也指出了實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)診斷標(biāo)準(zhǔn)變化范圍較大。LDH指標(biāo) 的變化范圍為180600 U/L , AST或ALT的變化范圍為17 72 U/L , PLT的界值為(27279)xlO9/L。之所以如此，不僅要考慮到存在著不同 實(shí)驗(yàn)室的指標(biāo)和界值的差異問題，也存在不同的研究者取舍界值有可能源 于不同標(biāo)準(zhǔn)差數(shù)和（或）異常值的倍數(shù)等不同。不過，Hall等在2006 年的研究報(bào)道中診斷HELLP綜合征的標(biāo)準(zhǔn)采用的卻是:PLT40 U/L , ALT53 U/L ,溶血指標(biāo)判定為 LDH350 U/Lo 2005 年， van等8發(fā)表在Placenta的研究所采用的標(biāo)準(zhǔn)也是：LD

7、H600 U/L , AST和（或）ALT50 U/L , PLT240 U/L的標(biāo)準(zhǔn)，這是國內(nèi)多數(shù)醫(yī)院實(shí)驗(yàn)室的正常 值上限。雖然Sibai的取向是更為嚴(yán)格的Tennessee診斷標(biāo)準(zhǔn)，但是，也許這 位學(xué)者是在想方設(shè)法描繪出一幅完全成熟的HELLP綜合征的圖像。但是 隨后的對局部性HELLP綜合征（存在3種實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常中的1或2種 異常者）的認(rèn)識(shí)或理解，也許該讓我們思考是不是不同的研究者所取的視 角有所不同。有人著眼于疾病的開展和成型之中，有人僅關(guān)注達(dá)標(biāo)的疾病 成型之后。關(guān)于妊娠期糖尿病診斷的標(biāo)準(zhǔn)變遷卻是發(fā)人深省，關(guān)于妊娠期 糖尿病篩查/診斷模式的變化也引人深思。每一種疾患或疾病都有其成因、

8、 發(fā)生和開展的過程，作為醫(yī)師，是該才各疾患或疾病消滅于萌芽期？還是捕 捉于雛形之中？是僅面對于疾患或疾病的成型之后？還是讓疾患或疾病 與我們失之交臂？這也許是分析疾患或疾病造成惡果的不可脫離的要素 吧！那么，在臨床實(shí)踐中HELLP綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)何為適宜？可以說，與HELLP相關(guān)的各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常變化都是臨床醫(yī)師要關(guān)注的視點(diǎn)與 警示信息，也是在描繪HELLP的基本線條。三、HELLP之病因關(guān)聯(lián)與綜合征表象目前HELLP綜合征在妊娠中的發(fā)生率有0.5%0.9%。對于 HELLP綜合征的認(rèn)識(shí)更多的是與重度子癇前期的關(guān)聯(lián)，被認(rèn)為是子癇前期 的嚴(yán)重并發(fā)癥或嚴(yán)重表現(xiàn)形式之一，約有2% 12%的子癇前期

9、患者開展 為HELLP綜合征。但是HELLP綜合征又不同于子癇前期，具有自身獨(dú)特 本質(zhì)。雖然有10%20%合并有子癇前期，也有15%20%沒有發(fā)現(xiàn)存在 高血壓或蛋白尿，或僅有輕微的血壓或蛋白尿的變化。至今，經(jīng)常會(huì)有在 HELLP綜合征發(fā)生之始或行進(jìn)之中而并無子癇前期診斷的病例。很有可能 其時(shí)還不完全具備或開展到足夠的子癇前期的診斷標(biāo)準(zhǔn)，也很有可能 HELLP就是子癇前期開展形成中的首發(fā)臨床表現(xiàn)。這也是經(jīng)常被誤診和漏 診的原因之一。不過,早有認(rèn)知，重度子癇前期/HELLP/妊娠期急性脂肪 肝這些與妊娠相關(guān)的特發(fā)肝損害可能共享某些發(fā)病機(jī)制，共有某些相似的 臨床表現(xiàn)9。人們對HELLP綜合征與脂肪酸

10、氧化代謝障礙的關(guān)聯(lián)早有認(rèn) 識(shí)，對HELLP綜合征與早發(fā)型子癇前期的異同也有認(rèn)知。更多的被認(rèn)為 HELLP發(fā)生在妊娠晚期,但發(fā)病或是診斷在產(chǎn)后48 h或更晚些者也被廣 泛的發(fā)現(xiàn)。不過發(fā)生在妊娠16、17、18及20周前的早發(fā)型HELLP綜合 征更是早有諸多報(bào)道。而HELLP綜合征與災(zāi)難性APS10-ll、HELLP與 溶血性尿毒癥綜合征間發(fā)病機(jī)制的相互關(guān)聯(lián)性12、HELLP綜合征伴發(fā) 的滋養(yǎng)細(xì)胞疾病也被廣泛探究13。HELLP綜合征與溶血相關(guān)疾病、與脂 代謝和脂肪酸代謝異常相關(guān)的肝損害、與血小板降低相關(guān)的自身免疫病以 及與胎盤源性疾病，炎癥和免疫相關(guān)性疾病的相互關(guān)聯(lián)，與遺傳和人種的 關(guān)系，以及H

11、ELLP綜合征的靶器官為肝和凝血系統(tǒng)等等正在被逐步的認(rèn) 識(shí)。而妊娠期抗磷脂綜合征與HELLP綜合征相互間也存在著誘發(fā)及觸發(fā) 的關(guān)聯(lián)，但是，是相互間的混淆還是相互的觸發(fā)值得探究。不過，多數(shù)報(bào) 道的與抗磷脂綜合征相關(guān)的HELLP綜合征表象在胎兒死亡或妊娠終止后 隨之消散，這就更值得深思！所以，HELLP綜合征需要鑒別的疾病有：妊 娠急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy , AFLP)、血栓性血小板 減少性紫瘢(thrombotic thrombocytopenic purpura , TTP)、溶血性 尿毒癥綜合征(hemolytic uremic syndro

12、me , HUS)、免疫性血小板減 少性紫瘦(immune thrombocytopenic purpura , ITP)、系統(tǒng)性紅斑狼 瘡(systemic lupus erythematosus , SLE) x 抗磷脂綜合征(antiphospholipid syndrome , APS)、膽囊炎(cholecystitis )、爆發(fā) 型病毒性肝炎(fulminant viral hepatitis )、急性胰腺炎(acute pancreatitis )、還有播散性單純皰疹(disseminated herpes simplex ) 和出血性或感染性休克(hemorrhagic or

13、septic shock)e HELLP綜合征 與上述這些疾病存在的交互重疊的臨床表現(xiàn)，也與某些疾病存在著相互重 疊和共享的發(fā)病成因和(或)機(jī)制。也許現(xiàn)時(shí)我們更多的是作出基于臨床 表現(xiàn)的綜合征診斷，但我們更期望在臨床與基礎(chǔ)研究共同進(jìn)步之日， 成為我們以病因?yàn)樵\斷之時(shí)。四、捕捉HELLP于雛形之中雖然近年對于HELLP綜合征的認(rèn)識(shí)在不斷提高，但HELLP綜合征的 嚴(yán)重并發(fā)癥和孕產(chǎn)死亡率仍較高，圍產(chǎn)病死率范圍也較大(10%60% ), 此間影響因素較多，包括了病程進(jìn)展和治療的反響速度。所以如何認(rèn)識(shí)和 發(fā)現(xiàn)，如何阻斷和干預(yù)，如何快速、準(zhǔn)確、有效的應(yīng)對急重癥，是降低 HELLP綜合征危害的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。在

14、這一系列環(huán)節(jié)中，第一步是基礎(chǔ)，是避 免后續(xù)開展的起始節(jié)點(diǎn)，第二步是防止重癥發(fā)生的節(jié)點(diǎn)，而第三環(huán)節(jié)更是 與結(jié)局不無關(guān)聯(lián)。HELLP綜合征是重度子癇前期的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，有伴和不伴有子癇前期 的HELLP綜合征。臨床上也有在診斷了 HELLP綜合征后繼而發(fā)現(xiàn)存在著 的高血壓和蛋白尿等子癇前期表現(xiàn)，臨床表現(xiàn)復(fù)雜且變化多樣。發(fā)現(xiàn)的時(shí) 間可在中孕期到產(chǎn)后數(shù)天的任何時(shí)期，可以延續(xù)到產(chǎn)后并呈加重變化，也 可以在產(chǎn)后發(fā)作。首發(fā)臨床表現(xiàn)多為消化系統(tǒng)和右上腹部病癥，可以是腹 脹和（或）腹痛，可以是惡心、嘔吐等類似消化不良表現(xiàn)，而右上腹部壓 痛或觸痛是較典型表現(xiàn)。也可以有黃疸、頭痛、全身出血傾向等，臨床可 見牙齦出

15、血，肝臟實(shí)質(zhì)內(nèi)或被膜下梗塞或出血，血尿，也有上消化道出血 或便血，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)自發(fā)出血傾向，甚至彌散性血管內(nèi)凝血 （disseminated intravascular coagulation, DIC）等。HELLP 綜合征可伴 有或不伴有DIC ,約21%55%的HELLP綜合征會(huì)發(fā)生DICe對于存在 APS的HELLP綜合征,病情可能更為嚴(yán)重,更易發(fā)生肝臟的梗塞和（或） 出血及壞死。HELLP綜合征引發(fā)的并發(fā)癥還包括腦功能障礙、心肺功能障 礙、ARDS、腎衰竭以及凝血機(jī)制障礙等等14,肝被膜下血腫和肝破裂 也是嚴(yán)重并發(fā)癥之一。肺功能被累及不能忽視，這與肺水腫/ARDS以及低 蛋白血癥、水

16、腫、腹水及胸包積液等相關(guān)，此外嚴(yán)重的溶血性貧血相關(guān)的 疊加影響也該獲得應(yīng)有重視。對于HELLP綜合征的臨床認(rèn)知，最為關(guān)鍵的是認(rèn)知HELLP綜合征是進(jìn)展性疾病，無論是預(yù)測還是預(yù)防、無論是早期診斷還是干預(yù)處理， 都要考慮此疾病是進(jìn)展性疾??！假設(shè)能充分認(rèn)識(shí)這一點(diǎn)，在臨床實(shí)踐中 就不會(huì)僅著眼于達(dá)標(biāo)的、成型的HELLP綜合征,不會(huì)僅著手于 急癥重癥的處理之中，而是立足于防止其繼續(xù)開展。有些問題值得多方深思：如唐氏綜合征篩查界值有1/250 ,有1/280 還有1/380,為何如此，我們一定能答出其中原因之所在；又如，對子癇前 期風(fēng)險(xiǎn)因素中，孕婦收縮壓130 mm Hg和(或)舒張壓81 mmHg (1

17、mmHg=0.133 kPa )的前期高血壓與子癇前期發(fā)病的關(guān)系和影響的認(rèn)知, 我們也能解釋出其所以然；再如，對于妊娠期糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，即便是空 腹血糖診斷標(biāo)準(zhǔn)為5.1 mmol/L ,相對低于空腹血糖控制標(biāo)準(zhǔn)的5.6 mm。I/L ,我們也能知道其重要性是在于對此類病例的強(qiáng)化管理問題等等。 那么，對于HELLP我們?nèi)绾握J(rèn)知，對于HELLP綜合征我們認(rèn)知于何時(shí)， 值得臨床實(shí)踐者深思。LDH350 U/L? AST40 U/L? ALT53 U/L?我們 檢測這些生化指標(biāo)是用來評估器官功能被累及，還是分析器官功能之狀況, 還是用來確定器官功能衰竭和損害程度？不同實(shí)踐者的著眼點(diǎn)和思考層 面存在著差

18、異。診斷標(biāo)準(zhǔn)是對某種疾病已然成型的定義，而早期預(yù)防和干 預(yù)優(yōu)于滯后的治療。因此，認(rèn)識(shí)HELLP于萌芽之始，捕捉HELLP綜合征 于雛形之中，截?cái)嘤诔尚椭畷r(shí)，控制于股掌之中，阻抑于肆虐之日，挽救 于危害之中都是我們啟動(dòng)干預(yù)措施的時(shí)機(jī)，是臨床實(shí)踐的關(guān)鍵環(huán)節(jié)！五.監(jiān)測進(jìn)展性指標(biāo)變化優(yōu)于鎖定診斷標(biāo)準(zhǔn)HELLP綜合征的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)較明確，與器官受損密切相關(guān)的生理指標(biāo) 及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)可以作為患者病情危重程度的評估指標(biāo)。確實(shí)，肝酶、LDH和 血小板這些相關(guān)指標(biāo)能反映疾病是否到達(dá)診斷標(biāo)準(zhǔn)，但不能忽視疾病形成 過程中相關(guān)指標(biāo)的進(jìn)展性變化，也不能忽視其他輔助檢查，如肝臟超聲等。注重妊娠期間的血小板動(dòng)態(tài)監(jiān)測和進(jìn)展性下降趨

19、勢，關(guān)注纖維蛋白原 雙向變化；D-二聚體是極易獲取的監(jiān)控指標(biāo)，抗凝血酶m具有預(yù)測預(yù)警意 義；自身免疫抗體指標(biāo)可以拓展臨床視角，而血脂代謝變化可以了解不同 成因。重視臨床表型與實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)結(jié)合性監(jiān)測，依據(jù)個(gè)案臨床表型酌情開 展相應(yīng)的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的監(jiān)測，例如對有上腹部疼痛及壓痛、惡心嘔吐者應(yīng) 當(dāng)檢測PLT、ALT、AST、LDH等及早發(fā)現(xiàn)HELLP綜合征；對于存在胎兒 生長受限者及早監(jiān)測胎盤灌注狀況和進(jìn)行凝血與免疫相關(guān)指標(biāo)檢查等?？?疑其他自身免疫性疾病時(shí)，可以進(jìn)行免疫抗體譜的全面檢測，包括狼瘡抗 凝物(lupus anticoagulant, LA) , ANA , dsDNA , ENA 譜及與

20、APS 相 關(guān)抗體等。注重血脂檢查，進(jìn)行血脂檢測有利于抗凝劑和抗氧化劑的臨床 選擇性和預(yù)防性應(yīng)用，包括TC、TG、LDL-C、HDL-C , ApoA , ApoB 等。對于存在甲狀腺功能障礙者要關(guān)注患者的糖代謝和脂代謝方面的檢測 及相關(guān)抗體檢測；對于子癇前期的監(jiān)測指標(biāo)以及重度子癇前期的防范也是 降低和減少HELLP綜合征的關(guān)鍵。注重相關(guān)指標(biāo)動(dòng)態(tài)監(jiān)測和了解變化趨 勢優(yōu)于僅鎖定診斷標(biāo)準(zhǔn)。六.結(jié)局改善得益于多學(xué)科協(xié)力對于30或32孕周病情穩(wěn)定的HELLP綜合征患者的期待治療已經(jīng)基本獲得共識(shí)。而對于腎上腺皮質(zhì)激素的臨床應(yīng)用，雖然有報(bào)道能夠改善 實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，但在改善結(jié)局方面還需要更多的研究。多學(xué)科合作救治是處 理各系統(tǒng)急重癥并改善損害程度的關(guān)鍵。國外報(bào)道的HELLP綜合征肝移 植病例并不少見，國內(nèi)報(bào)道的血漿置換成功救治案例也有很多。此外，針 對個(gè)案進(jìn)行選擇性的抗凝治療也是獲得結(jié)局改善的關(guān)鍵一環(huán)。當(dāng)HELLP 綜合征患者出現(xiàn)明顯的凝