2022妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的規(guī)范化治療（全文）

1、2022妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤的規(guī)范化治療（全文）妊娠滋養(yǎng)細(xì)胞腫瘤（gestational trophoblastic neoplasia , GTN ）有著 非常敏感和特異性的標(biāo)志物人絨毛膜促性腺激素（hCG ）,且對化療 高度敏感，治愈率非常高。低危GTN患者的總治愈率接近100% ,高危 患者的治愈率超過90%o但由于GTN發(fā)病率低，且缺乏大樣本的循證醫(yī) 學(xué)依據(jù)，因此各地的GTN治療存在著巨大差異和如下問題：（1 ）診斷不 規(guī)范，沒有良好的臨床經(jīng)驗和診治基礎(chǔ)，缺乏嚴(yán)密的診斷邏輯，僅憑借影 像學(xué)做出GTN的診斷，導(dǎo)致誤診率增加、患者接受不必要的化療而造成 損害。（2）治療不規(guī)范，化療藥物使用不按

2、照指南原那么實施，隨意更換方 案，導(dǎo)致耐藥發(fā)生。沒有及時跟進(jìn)手術(shù)等綜合治療，影響整體治療效果。（3）毒副反響管理不規(guī)范，導(dǎo)致骨髓抑制、胃腸道反響等預(yù)防和處理不 合理、不到位，增加患者的治療費用和損害。（4 ）缺乏統(tǒng)一管理，隨訪不 到位，失訪患者增加，復(fù)發(fā)患者不能早期認(rèn)識到疾病的復(fù)發(fā)，從而影響到 后期治療的效果，嚴(yán)重影響治療結(jié)局，并造成患者生育力損害。作為好發(fā) 于生育年齡女性的惡性腫瘤，規(guī)范的診治和管理對于改善患者的預(yù)后、提 升生活質(zhì)量和保存生育功能都非常重要。1、基于規(guī)范，將低危GTN患者的化療推向更為精準(zhǔn)的方案選擇無論是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN脂南還是國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（FIGO ）指南，

3、低危GTN患者的化療均推薦單藥甲氨蝶嶺（MTX ）或者放線菌素D ( Act-D )的方案。嚴(yán)格遵循化療的初始方案選擇要求,遵循治療間隔 用藥，以及治療過程中嚴(yán)密檢測hCG的變化，并進(jìn)行有效的鞏固治療， 均有助于防止耐藥及復(fù)發(fā)的發(fā)生。2016年Lawrie等對多個臨床研究進(jìn)行系統(tǒng)綜述，得出結(jié)論：Act-D初始治愈率更高，MTX初始耐藥率更高。而在這些數(shù)據(jù)分析中，55%來自MTX30 mg/( m2周)方案的結(jié)果，該用法已被證實不如5日或8日MTX方 案更為有效。2020年Schink等發(fā)表了前瞻性隨機(jī)對照試驗(RCT )研究 (NCT01535053 )的數(shù)據(jù)，該研究最終因為樣本量少而提前終止

4、募集患 者。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，5日或者8日MTX方案完全緩解率(CR )為88% (23/26 ),而Act-D每2周1次的大劑量療法CR為79% ( 22/28 由 此可知，許多研究已經(jīng)對MTX或者Act-D進(jìn)行了評估，但不同研究中納 入標(biāo)準(zhǔn)和劑量方案的差異使得確定一個更優(yōu)的方案非常具有挑戰(zhàn)性。以MTX為例，因療效相對較差而不再推薦的方案包括每周肌肉注射和靜脈大劑量注射。原因在于，研究發(fā)現(xiàn)預(yù)后評分為0 1分的患者該方案的血清 學(xué)CR為70% ,而隨著評分的增加，CR下降，預(yù)后評分為2 4分和5 6分的患者CR僅分別為40%和12%0從副反響的角度，MTX與Act-D 之間無顯著性差異。脫發(fā)更常見

5、于Act-D方案，黏膜炎更常見于MTX方 案。當(dāng)然也有文獻(xiàn)報道Act-D的嚴(yán)重不良事件發(fā)生風(fēng)險更大。因此，不管 是FIGO指南還是NCCN指南，都把MTX單藥治療5日或者8日方案作 為標(biāo)準(zhǔn)的一線治療方案?？紤]到FIGO預(yù)后評分為5 6分患者的單藥耐藥率增加，有建議從一開 始就對所有此類患者進(jìn)行多藥化療。而由于開始單藥治療的低風(fēng)險患者最 終都被治愈，這一方案可能會使更多的患者暴露于多藥聯(lián)合治療的毒性。 另一方法是尋求能預(yù)測FIGO預(yù)后評分為56分患者耐藥的標(biāo)記，包括 在開始化療之前，測定子宮動脈搏動指數(shù) 1 ,存在肺轉(zhuǎn)移和絨癌伴肺轉(zhuǎn) 移等，但尚未證實。另外，初始hCG下降率有可能作為單藥治療失敗

6、的 早期預(yù)測因子，但這顯然不能防止開始單藥治療。臨床醫(yī)生需要更多的循 證醫(yī)學(xué)依據(jù)，以便在規(guī)范的基礎(chǔ)上更上一層樓”，采用更為合理和有效的 治療方案。2、重視耐藥病例的標(biāo)準(zhǔn)診斷及后續(xù)的治療方案選擇不管何種指南和規(guī)范，都要求化療過程中至少每2周對患者的血清hCG 水平進(jìn)行檢測，以此判斷化療的效果。對化療耐藥的診斷，與這類病例的 后續(xù)治療密切相關(guān)。不同的定義和解釋會導(dǎo)致難治性或復(fù)發(fā)性GTN患者 開始治療及隨后開始治療的不同時間點，影響治療結(jié)果。特別是對于臨床 研究，有可能使研究組之間的比擬復(fù)雜化和缺乏一致性。既往對化療耐藥缺乏統(tǒng)一的定義。歐洲滋養(yǎng)細(xì)胞疾病診療組織（European Organisati

7、on for Treatment of Trophoblastic Diseases , EOTTD ）在 2016年5月的臨床指南研討會上提出相關(guān)定義：耐藥包括原發(fā)耐藥和繼 發(fā)耐藥。原發(fā)耐藥指的是化療2個療程后，如hCG升高那么定義為耐藥； 如果hCG穩(wěn)定（ 10%變化），繼續(xù)第3個療程，如果仍然穩(wěn)定，需更換 方案。繼發(fā)耐藥：初始治療后有反響，但2個療程（4周）后6穩(wěn)定（ 10% ）或至少2周內(nèi)hCG升高,并排除其他導(dǎo)致hCG持續(xù)升高的原因。NCCN指南提出的耐藥標(biāo)準(zhǔn)，初始治療耐藥包括2種情況：持續(xù)3個療程 hCG仍然處于10%的變化幅度以內(nèi),或者經(jīng)過2個療程hCG上升超過 10% ,均考慮

8、原發(fā)耐藥，需要更換治療方案。這2個定義基本相似，在臨 床治療中有明確的可操作性。FIGO指南并未給出確定耐藥的定義，僅提 到hCG維持平臺或者上升故而臨床可參照NCCN或者EOTTD的定義。 低危GTN判斷為耐藥后的治療方案由于缺乏大樣本的循證醫(yī)學(xué)依據(jù)，目 前尚未達(dá)成一致的意見。NCCN指南認(rèn)為,初始反響良好，發(fā)生后續(xù)耐藥(參照耐藥標(biāo)準(zhǔn))，或hCG升高但小于閾值的患者考慮單藥，后續(xù)的療效 評價為2個療程hCG水平下降 10%或者1個療程以后hCG上升超過 10% ;如原發(fā)耐藥，或hCG水平上升大于閾值，更換多藥聯(lián)合，后續(xù)的 療效評價同上述。關(guān)于閾值的描述NCCN指南也有更新，在2021年的版

9、本為300U/L ,最新2022年版本改為1000U/Lo FIGO指南指出對于低 危GTN患者耐藥后的方案選擇，局部患者可以考慮聯(lián)合治療，而局部患 者可以選擇更換另一種單藥方案，相關(guān)hCG的閾值，可以參考各個中心 的標(biāo)準(zhǔn)。在Charing Cross的GTD中心閾值標(biāo)準(zhǔn)從100U/L到300U/L , 到2017年根據(jù)ISSTD會議改為1000U/L ,而現(xiàn)在那么采用3000U/L的標(biāo) 準(zhǔn)。本中心曾經(jīng)對于MTX耐藥后更換Act-D的療效進(jìn)行評價，發(fā)現(xiàn)對 Act-D有反響的患者h(yuǎn)CG值范圍較Act-D耐藥患者更大(5.76 16 664U/L vs. 11.43 6732U/L );而 71.

10、43% ( 10/14) K hCG 水平 1000U/L患者對Act-D是有反響。由此認(rèn)為,hCG值并不能提供很絕對 的證據(jù)來預(yù)測患者是否會產(chǎn)生Act-D耐藥性。因此，我們認(rèn)為對于首次單 藥耐藥，更換為另一種單藥方案是合理的。3、重視手術(shù)治療在GTN治療中的作用，不濫用,也不遲用由于GTN早期即可發(fā)生血行轉(zhuǎn)移的特點,對化療的高度敏感性及hCG作 為腫瘤標(biāo)志物的高度特異性和敏感性，化療是GTN治療的基石。手術(shù)作 為輔助手段，目前常用于明確診斷、控制腫瘤出血及切除耐藥病灶以提高 化療緩解率，而較少用于患者化療前的治療，尤其是在低危轉(zhuǎn)移患者中。 近年來，一些學(xué)者提出，化療前行子宮切除或手術(shù)切除病灶

11、可明顯減少 GTN的負(fù)荷,縮短化療療程數(shù)從而降低化療的毒副反響，而對于無生育需求的無轉(zhuǎn)移性低危GTN患者，子宮全切可作為初始治療的一線方案。Bolze等報道了 74例采用子宮切除作為初次治療方案的無轉(zhuǎn)移低危GTN患者,結(jié)果發(fā)現(xiàn)61例患者直接獲完全緩解，單純手術(shù)后完全緩解率達(dá)82.4%。也即對于完成生育的女性，完全可與之討論是否切除子宮的問題。根據(jù)本 院的回顧性研究分析，即使術(shù)后需要跟進(jìn)化療，也并不影響化療的進(jìn)程, 或增加化療的副反響。另外，由于不同于其他實體腫瘤，GTN的診斷常無 明確的組織學(xué)證據(jù)，但常需與妊娠物殘留、異位妊娠等疾病相鑒別，手術(shù) 干預(yù)獲得組織樣本有時對于鑒別診斷，減少誤診發(fā)生有

12、重要意義。當(dāng)然, 要嚴(yán)格把握手術(shù)治療和子宮切除的適應(yīng)證以及干預(yù)時機(jī)，防止造成不必要 的創(chuàng)傷。4、免疫治療是GTN治療的重要補(bǔ)充，而絕不能任意推進(jìn)到前線使用大多數(shù)GTN患者通常接受傳統(tǒng)單藥或多藥化療方案的標(biāo)準(zhǔn)治療，有 效到達(dá)65% 95%的成功緩解率。然而,這些方案也與高毒性相關(guān)，約 5%的患者死于多藥耐藥，需要新的治療方法。程序性細(xì)胞死亡配體1 (Programmed cell death ligand 1 , PD-L1 )在 GTN 中表達(dá)強(qiáng)烈，提示該配體參與了腫瘤免疫逃逸。因此，靶向程序性細(xì)胞死亡1 ( PD-1 )抑 制信號通路可能是有效的。在一項使用Pembrolizuma用于耐藥G

13、TN的前瞻性H期試驗中，CR率 為50%( 3/6 X另一項口期研究招募了 15例GTN患者單藥化療后耐藥。結(jié)果說明，在大約一半患者中，Avelumab能獲得完全緩解。2021年的FIG。提出基于上述的研究結(jié)果考慮到Avelumab并不優(yōu)于二線的Act-D等療效，不推薦Avelumab單抗用于單藥治療失敗后的二線治療方案。同 樣NCCN指南也僅將免疫治療用于復(fù)發(fā)難治性患者的治療。國內(nèi)學(xué)者 Cheng等發(fā)表在Lancet Oncol上的研究,共納入20例患者，采用卡瑞 利珠單抗聯(lián)合阿帕替尼，客觀緩解率為55% ,其中50%的患者到達(dá)CR, 9例疾病進(jìn)展患者中，有7例(77.8% )再次采用多藥補(bǔ)

14、救化療后獲得完 全緩解。值得注意的是，這7例患者中有5例(71.4% )對之前的化療方 案無有效反響。結(jié)合既往的臨床前研究結(jié)果：PD-L1有可能誘導(dǎo)化療耐藥, PD-L1的下調(diào)可導(dǎo)致多柔比星誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡增加，而抑制PD-L1表達(dá) 可逆轉(zhuǎn)順笆耐藥，推測兩藥聯(lián)合可能調(diào)節(jié)患者的免疫系統(tǒng)并逆轉(zhuǎn)化療耐藥 性。該研究同樣也說明靶向聯(lián)合免疫治療在復(fù)發(fā)難治患者中有一定療效, 但推至前線用藥尚需更多的基礎(chǔ)及臨床研究?；贕TN高發(fā)于生育年齡女性，免疫治療后患者的生育結(jié)局尚未可知， 需要更多的隨訪數(shù)據(jù)。最近有學(xué)者給出了 1例患者在Avelumab單抗治療 后到達(dá)完全緩解并正常生育一子的病例，這也給高危難治性年輕的GTN 患者的治療帶來了曙光。5、建立GTN工作網(wǎng)絡(luò)，爭取國內(nèi)專家的診療共識，到達(dá)同質(zhì)化管理在歐美等國家，基于少見病和罕見病，面臨著完全不同的挑戰(zhàn)。這些問題 除了包括患者數(shù)量很少，分散在不同的國家，更重要的是缺乏基于高級別 循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的治療方案，以及相對有限的臨床專業(yè)知識。為此，在歐洲 建立了 EOTTD ,致力于通過匯集來自歐洲國家在GTD領(lǐng)域工作的臨床醫(yī) 生和研究