物質(zhì)跨膜運(yùn)輸和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

1、關(guān)于物質(zhì)的跨膜運(yùn)輸與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第一節(jié) 概述細(xì)胞通訊 信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性第二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞通訊 細(xì)胞通訊的概念 細(xì)胞通訊方式 信號(hào)分子與受體 分子開關(guān)與蛋白激酶第三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞通訊（cell communication）一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞并與靶細(xì)胞相應(yīng)的受體相互作用，然后通過細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)產(chǎn)生胞內(nèi)一系列生理生化變化，最終表現(xiàn)為細(xì)胞整體的生物學(xué)效應(yīng)的過程。細(xì)胞間的通訊對(duì)于多細(xì)胞生物體的發(fā)生和組織的構(gòu)建，協(xié)調(diào)細(xì)胞的功能，控制細(xì)胞的生長、分裂、分化和凋亡是必須的。第四張

2、，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞通訊方式分泌化學(xué)信號(hào)進(jìn)行通訊 內(nèi)分泌（endocrine） 旁分泌（paracrine） 自分泌（autocrine） 化學(xué)突觸（chemical synapse） 接觸性依賴的通訊：細(xì)胞間直接接觸，信號(hào)分子 與受體都是細(xì)胞的跨膜蛋白，如精子和卵子之間的識(shí)別間隙連接和胞間連絲第五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月接觸性依賴的通訊第六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月信號(hào)分子與受體信號(hào)分子（signal molecule）親脂性信號(hào)分子：甾類激素和甲狀腺素親水性信號(hào)分子：神經(jīng)遞質(zhì)、生長因子、局部化學(xué)遞質(zhì)和大多數(shù)激素氣體性信號(hào)分子：NO

3、第七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月信號(hào)分子與受體受體（receptor）一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體（信號(hào)分子）的大分子物質(zhì)，多為糖蛋白,少數(shù)是糖脂。一般至少包括兩個(gè)功能區(qū)域，與配體結(jié)合的區(qū)域和產(chǎn)生效應(yīng)的區(qū)域，當(dāng)受體與配體結(jié)合后，構(gòu)象改變而產(chǎn)生活性，啟動(dòng)一系列過程，最終表現(xiàn)為生物學(xué)效應(yīng)。 第二信使（second messenger）:第一信使與受體作用后在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子，如cAMP、cGMP、三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―G） 等第八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月信號(hào)分子其共同特點(diǎn)是：特異性，只能與特定的受體結(jié)合；高效性，幾個(gè)分子即可發(fā)生明顯的生物學(xué)效

4、應(yīng)，這一特性有賴于細(xì)胞的信號(hào)逐級(jí)放大系統(tǒng)；可被滅活，完成信息傳遞后可被降解或修飾而失去活性，保證信息傳遞的完整性和細(xì)胞免于疲勞。第九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)胞內(nèi)受體: 為胞外親脂性信號(hào)分子所激活, 激素激活的基因調(diào)控蛋白（胞內(nèi)受體超家族）細(xì)胞表面受體: 為胞外親水性信號(hào)分子所激活, 細(xì)胞表面受體分屬三大家族： 離子通道偶聯(lián)的受體（ion-channel-linked receptor） G-蛋白偶聯(lián)的受體（G-protein-linked receptor） 酶偶連的受體（enzyme-linked receptor）受體第十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月受體的

5、功能 介導(dǎo)物質(zhì)跨膜運(yùn)輸(受體介導(dǎo)的內(nèi)吞作用)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)第十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成：信號(hào)識(shí)別：胞外信號(hào)被細(xì)胞表面特異性受體識(shí)別；信號(hào)的跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)：產(chǎn)生胞內(nèi)第二信使或活化的信號(hào)蛋白；信號(hào)放大：信號(hào)傳遞至胞內(nèi)效應(yīng)蛋白，引發(fā)胞內(nèi)信號(hào)放大的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，改變代謝活性/基因表達(dá)/細(xì)胞運(yùn)動(dòng)；信號(hào)終止：通過受體的脫敏或下調(diào)，終止或降低細(xì)胞反應(yīng)。第十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的的特性特異性、放大作用、信號(hào)終止或下調(diào)、信號(hào)整合第十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第二節(jié) 細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞

6、內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白 甾類激素介導(dǎo)的信號(hào)通路: 信號(hào)分子通過簡單擴(kuò)散進(jìn)入細(xì)胞內(nèi),與其受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物,穿過核孔進(jìn)入胞核與特定區(qū)段的DNA結(jié)合，調(diào)節(jié)基因表達(dá). 兩步反應(yīng)階段： 初級(jí)反應(yīng)階段：直接活化少數(shù)特殊基因轉(zhuǎn)錄，發(fā)生迅速； 次級(jí)反應(yīng)階段：初級(jí)反應(yīng)產(chǎn)物再活化其它基因產(chǎn)生延遲的放大作用。 一氧化氮介導(dǎo)的信號(hào)通路第十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NO作用于鄰近細(xì)胞。NO在血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞中生成，由一氧化氮合酶（NOS）催化，以L-精氨酸為底物，NADPH為電子供體，生成NO和L-瓜氨酸。NO第十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NO的作用機(jī)

7、理：乙酰膽堿血管內(nèi)皮Ca2+濃度升高一氧化氮合酶NO平滑肌細(xì)胞鳥苷酸環(huán)化酶cGMP升高平滑肌舒張血管擴(kuò)張、血流通暢。硝酸甘油治療心絞痛具有百年的歷史，其作用機(jī)理是在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為NO。 第十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月1998年三位美國科學(xué)家因?qū)O信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制的研究而獲得諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。Robert F. Furchgott Louis J. Ignarro Ferid Murad 第十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.5 通過細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞 離子通道偶聯(lián)的受體 G-蛋白偶聯(lián)的受體 酶偶聯(lián)受體第十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月離子通

8、道偶聯(lián)的受體信號(hào)途徑特點(diǎn)：受體/離子通道復(fù)合體，跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無需中間步驟主要存在于神經(jīng)細(xì)胞或其他可興奮細(xì)胞間的突觸信號(hào)傳遞有選擇性：配體的特異性選擇和運(yùn)輸離子的選擇性第十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月G-蛋白偶聯(lián)的受體(GPLR) G蛋白 cAMP信號(hào)通路 磷脂酰肌醇信號(hào)通路其它G-蛋白偶聯(lián)的受體 第二十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白 三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（trimeric GTP-binding regulatory protein）簡稱G蛋白，位于質(zhì)膜胞質(zhì)側(cè)，由、三個(gè)亞基組成， 和亞基通過共價(jià)結(jié)合的脂肪酸鏈尾結(jié)合在膜上（脂錨定蛋白），G蛋白在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)過程

9、中起著分子開關(guān)的作用，當(dāng)亞基與GDP結(jié)合時(shí)處于關(guān)閉狀態(tài)，與GTP結(jié)合時(shí)處于開啟狀態(tài)，亞基具有GTP酶活性，能催化所結(jié)合的GTP水解，恢復(fù)無活性的三聚體狀態(tài)。第二十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白分子開關(guān) 第二十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月G蛋白的激活與失活第二十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 酶偶聯(lián)受體 酶偶聯(lián)型受體分為兩類，其一是本身具有激酶活性，如肽類生長因子（EGF，PDGF，CSF等）受體；其二是本身沒有酶活性，但可以連接非受體酪氨酸激酶，如細(xì)胞因子受體超家族。這類受體的共同點(diǎn)是：通常為單次跨膜蛋白；接受配體后發(fā)生二聚化和自磷酸化而激活，

10、啟動(dòng)其下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。 第二十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月酶偶聯(lián)受體受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體受體絲氨酸/蘇氨酸激酶受體酪氨酸磷酸酯酶 受體鳥苷酸環(huán)化酶（ANPs-signals）酪氨酸蛋白激酶聯(lián)接的受體組氨酸激酶連接的受體（與細(xì)菌的趨化性有關(guān)） 第二十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP信號(hào)通路反應(yīng)鏈：激素G-蛋白偶聯(lián)受體(GPLR)G-蛋白腺苷酸環(huán)化酶cAMP cAMP依賴的蛋白激酶A基因調(diào)控蛋白基因轉(zhuǎn)錄 第二十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP信號(hào)通路組分及其分析 G-蛋白偶聯(lián)受體 G-蛋白活化與調(diào)

11、節(jié) 腺苷酸環(huán)化酶：效應(yīng)酶 蛋白激酶A 環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶：降解cAMP生成5-AMP，終止信號(hào)。 細(xì)菌毒素對(duì)G蛋白的修飾作用第二十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月細(xì)菌毒素對(duì)G蛋白的修飾作用例如：霍亂毒素能催化ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的亞基上，致使亞基喪失GTP酶的活性，結(jié)果GTP永久結(jié)合在Gs的亞基上，使亞基處于持續(xù)活化狀態(tài)，腺苷酸環(huán)化酶永久性活化。導(dǎo)致霍亂病患者小腸上皮細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。第二十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月弧形霍亂菌第二十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月不同細(xì)胞對(duì)cAMP信號(hào)途徑的反應(yīng)：在肌肉細(xì)胞，1秒鐘內(nèi)可

12、啟動(dòng)糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細(xì)胞，需要幾個(gè)小時(shí)， 激活的PKA 進(jìn)入細(xì)胞核，將CRE （cAMP response element ）結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。CRE是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域。第三十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月磷脂酰肌醇信號(hào)通路第三十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月磷脂酰肌醇信號(hào)通路 “雙信使系統(tǒng)”反應(yīng)鏈：胞外信號(hào)分子G-蛋白偶聯(lián)受體G-蛋白 IP3胞內(nèi)Ca2+濃度升高Ca2+結(jié)合蛋白(CaM)細(xì)胞反應(yīng) 磷脂酶C(PLC) DG激活PKC蛋白磷酸化、活化Na+/H+交換使胞內(nèi)pH 信號(hào)的終止 第三十二張，PPT共七十三頁

13、，創(chuàng)作于2022年6月二?；视停―G） DG結(jié)合于質(zhì)膜上，可活化與質(zhì)膜結(jié)合的蛋白激酶C（Protein Kinase C，PKC）。PKC以非活性形式分布于細(xì)胞溶質(zhì)中，當(dāng)細(xì)胞接受刺激，產(chǎn)生IP3，使Ca2+濃度升高，PKC便轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化，PKC可以使蛋白質(zhì)的絲氨酸/蘇氨酸殘基磷酸化，使不同的細(xì)胞產(chǎn)生不同的反應(yīng)，如細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增殖和分化等。 第三十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 IP3信號(hào)：依次去磷酸化為自由肌醇 。Ca2+信號(hào)：被鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被泵回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。DG信號(hào)：被DG激酶磷酸化為磷脂酸；或被DG酯酶水解成單酯酰甘油。信

14、號(hào)的終止第三十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路 受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinases，RTKs） 包括6個(gè)亞族 ，主要功能是調(diào)控細(xì)胞生長分化。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)：配體受體受體二聚化受體的自磷酸化 激活RTK胞內(nèi)信號(hào)蛋白啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo) RTK- Ras信號(hào)通路： 配體RTK adaptor GRFRasRaf（MAPKKK）MAPKKMAPK進(jìn)入細(xì)胞核其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修鈽。第三十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Ras蛋白 Ras蛋白是ras基因的表達(dá)產(chǎn)物， Ras蛋白的活化對(duì)細(xì)胞的分化和

15、增殖是必須的，大量研究表明，約30%的人類惡性腫瘤與ras基因突變相關(guān)。原因在于突變的Ras蛋白失去了其水解GTP的能力，所以被鎖定在開啟狀態(tài)，引起增殖失控。第三十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月受體酪氨酸激酶的二聚化和自磷酸化 第三十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月由細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞整聯(lián)蛋白與粘著斑粘著斑的功能： 一是機(jī)械結(jié)構(gòu)功能； 二是信號(hào)傳遞功能：有到胞核和核糖體得兩條信號(hào)途徑 第三十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月整聯(lián)蛋白由和兩個(gè)亞基形成的異二聚體糖蛋白，其胞外段具有多種胞外基質(zhì)組分的結(jié)合位點(diǎn)，可與不同的配基結(jié)合。不僅介導(dǎo)細(xì)胞與基質(zhì)之間

16、的粘著，還提供了一種細(xì)胞外環(huán)境調(diào)控細(xì)胞內(nèi)活性的渠道。第三十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月信號(hào)的整合與控制細(xì)胞對(duì)信號(hào)的整合： 細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)是多通路、多環(huán)節(jié)、多層次和高度復(fù)雜的可控過程，細(xì)胞反應(yīng)得適當(dāng)性依賴于細(xì)胞對(duì)多種接收信號(hào)的整合能力。細(xì)胞對(duì)信號(hào)反應(yīng)具有收斂（convergence）和發(fā)散（divergence）的特點(diǎn)：信號(hào)的強(qiáng)度或持續(xù)時(shí)間不同從而控制反應(yīng)的性質(zhì)；不同細(xì)胞的同樣受體其下游通路也是不同的；整合信號(hào)匯聚其他信號(hào)通路的輸入從而修正細(xì)胞對(duì)信號(hào)的反應(yīng)。胞內(nèi)信號(hào)系統(tǒng)是多途徑，多環(huán)節(jié)，多層次整合的復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)第四十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月信號(hào)的整合與控制細(xì)胞對(duì)

17、信號(hào)的整合：信號(hào)的解除與終止和信號(hào)的啟動(dòng)對(duì)確保細(xì)胞對(duì)信號(hào)的適度反應(yīng)同等重要。細(xì)胞以不同的受體脫敏方式產(chǎn)生對(duì)信號(hào)的適應(yīng)。靶細(xì)胞對(duì)信號(hào)分子脫敏的5種方式：受體沒收、受體下行調(diào)節(jié)、受體失活、信號(hào)蛋白失活和產(chǎn)生抑制蛋白第四十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第四十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.3 分子開關(guān)（molecular switches）第四十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.3 蛋白激酶（Protein

18、kinases） 蛋白激酶是一類磷酸轉(zhuǎn)移酶，其作用是將 ATP 的 磷酸基轉(zhuǎn)移到底物特定的氨基酸殘基上，使蛋白質(zhì)磷酸化， 蛋白激酶在信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)中主要作用有兩個(gè)方面：其一是通過磷酸化調(diào)節(jié)蛋白質(zhì)的活性，磷酸化和去磷酸化是絕大多數(shù)信號(hào)通路組分可逆激活的共同機(jī)制；其二是通過蛋白質(zhì)的逐級(jí)磷酸化，使信號(hào)逐級(jí)放大，引起細(xì)胞反應(yīng)。 第四十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月2.3 蛋白激酶 蛋白激酶的種類 激酶 磷酸基團(tuán)受體蛋白絲氨酸蘇氨酸激酶絲氨酸蘇氨酸羥基蛋白酪氨酸激酶酪氨酸的酚羥基蛋白組賴精氨酸激酶咪唑環(huán)，胍基，氨基蛋白半胱氨酸激酶巰基蛋白天冬氨酸谷氨酸激酶?；谒氖藦?，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于

19、2022年6月（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型;（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員 第四十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月NO在血管平滑肌舒張中的作用第五十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月 乙酰膽堿N受體（290KD） 5個(gè)亞基組成（2） 調(diào)節(jié)主要為亞基變化 通道開啟：Na+ 內(nèi)流，K+外流，膜去極化。第五十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月cAMP信號(hào)通路反應(yīng)鏈第五十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月蛋白激酶A第五十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十五張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月IP3和DG的作用 第五十六張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十七張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月腺苷酸環(huán)化酶 第五十八張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第五十九張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十一張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月Converge on Ras第六十二張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十三張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月第六十四張，PPT共七十三頁，創(chuàng)作于2022年6月RTKGLRLigandLigand