抗高血壓藥研究進(jìn)展教學(xué)課件

1、第一節(jié) 概述血壓SBP（收縮壓）：心排出量DBP（舒張壓）：外周阻力1978年WHO標(biāo)準(zhǔn)SBP160mmHg及/或DBP95mmHg1999年WHO/ISH標(biāo)準(zhǔn) SBP140mmHg及/或DBP90mmHg2005年ASH:多種原因引起的一種進(jìn)行性的心血管綜合征,最終可致心臟和血管結(jié)構(gòu)、功能的改變,多種心血管危險(xiǎn)因素參與其中,并伴有多種心血管疾病。發(fā)病率 15%20%高血壓定義高血壓定義我國(guó)2005版高血壓治療指南在未用抗高血壓藥情況下，收縮壓140mmHg和/或舒張壓90mmHg?；颊呒韧懈哐獕菏?，目前正在用抗高血壓藥，血壓雖然低于140/90mmHg，亦應(yīng)該診斷為高血壓。 高血壓分類1.

2、按病因分類 原發(fā)性高血壓（高血壓?。?95% 繼發(fā)性高血壓（癥狀性高血壓） 5%2.按血漿腎素水平，分為高、中、低腎素型。3.按病程分類 緩進(jìn)型 急進(jìn)型 高血壓危象 高血壓并發(fā)癥心衰冠心病腦血管意外腎衰高血壓病因遺傳因素神經(jīng)精神因素腦力勞動(dòng)者發(fā)病率高于體力勞動(dòng)者。精神緊張的職業(yè)發(fā)病率高。噪聲環(huán)境及其它因素超重高鹽膳食中度以上飲酒高血壓危險(xiǎn)因素吸煙高脂血癥糖尿病年齡60歲男性或絕經(jīng)后女性心血管病家族史 各種不良因素導(dǎo)致的疾病增加概率（%）因素 急性心?；?腦出血 腦血栓 冠心病卒死收縮壓升高 28 54 47（10mmHg）體質(zhì)指數(shù)增高1 12 6吸煙 200 100飲酒 - 20體質(zhì)指數(shù)（BM

3、I） = 體重（kg） 身高(m2) 正常值范圍：2125高血壓病理改變小動(dòng)脈中層平滑肌細(xì)胞增殖和纖維化、管壁增厚、管腔狹窄。促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化。 高血壓發(fā)病機(jī)制1.大腦皮層在內(nèi)外環(huán)境因素長(zhǎng)期過(guò)度刺激 下功能紊亂，使皮層下交感中樞興奮。2.腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）3.激肽釋放酶-激肽-前列腺素系統(tǒng)（KKPS）4.血管反應(yīng)性失調(diào)和結(jié)構(gòu)改變 血管平滑肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+ 血管壁增厚、硬化抗高血壓藥物分類1.影響交感神經(jīng)系統(tǒng)的藥物 中樞性抗交感藥：可樂(lè)定 神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美加明 末梢抗交感藥：利血平、胍乙啶 受體阻斷藥：-R阻斷藥：哌唑嗪 -R阻斷藥：普萘洛爾 、-R阻斷藥：拉貝洛爾 抗高血

4、壓藥物分類2.干擾RAAS藥 ACEI：卡托普利 血管緊張素受體阻斷劑：氯沙坦3.血管擴(kuò)張藥 肼苯噠嗪 硝普鈉 鉀通道開(kāi)放劑（KCO）：米諾地爾4.鈣拮抗劑：硝苯地平5.利尿藥：氫氯噻嗪抗高血壓藥物分類6.新型降壓藥 腎素抑制藥醛固酮受體阻斷藥 心房肽調(diào)節(jié)藥中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑內(nèi)皮素受體阻斷藥 5-HT受體阻斷藥 腺苷受體激動(dòng)藥 前列環(huán)素合成促進(jìn)藥抗高血壓藥的發(fā)展史亞硝酸鹽、硫氰酸鹽(40) 神經(jīng)節(jié)阻斷藥(50) 血管擴(kuò)張藥 噻嗪類利尿藥 利血平、胍乙啶的應(yīng)用(60) 可樂(lè)定、-甲基多巴(70) 、1、，受體阻斷藥(70) 鈣通道阻滯藥(80) 轉(zhuǎn)化酶抑制藥(80) ARB

5、(90)新型抗高血壓藥的發(fā)展（90） 高血壓的非藥物治療控制體重 BMI24kg/m2（正常值范圍：2125）采用合理膳食 減少鈉鹽攝入 減少膳食脂肪，補(bǔ)充適量?jī)?yōu)質(zhì)蛋白質(zhì)。 注意補(bǔ)充鉀和鈣 如綠葉菜、鮮奶及豆類制品等。多吃蔬菜和水果。限制飲酒。增加體力活動(dòng)減輕精神壓力，保持平衡心理。戒煙 第二節(jié) 抗高血壓藥氫氯噻嗪 降壓特點(diǎn)： 作用溫和、持久； 長(zhǎng)期應(yīng)用無(wú)耐受； 心、腦并發(fā)癥的發(fā)病率和死亡率。一、利尿藥1.排Na+利尿細(xì)胞外液血容量 BP2.排Na+小A平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+細(xì)胞內(nèi)Ca2+小A擴(kuò)張BP3.排Na+小A平滑肌細(xì)胞內(nèi)Na+小A對(duì)縮血管物質(zhì)敏感性小A擴(kuò)張BP4.誘導(dǎo)動(dòng)脈壁產(chǎn)生BK、PG等

6、擴(kuò)血管物質(zhì)血管擴(kuò)張BP 降壓機(jī)制1.輕度高血壓：可單用2.中、重度高血壓： 合用其他降壓藥臨床應(yīng)用 長(zhǎng)期用可致電解質(zhì)紊亂、 脂質(zhì)代謝紊亂、糖代謝紊亂等。不良反應(yīng) 二、ACEI及AT1阻斷藥 （一）ACEI 常用藥物：卡托普利（captopril） 依那普利（enalapril） 賴諾普利（lisinopril）1.降壓穩(wěn)定、可靠（15%25%）2.不伴有反射性心率加快。3.不影響電解質(zhì)和脂質(zhì)代謝4.降壓時(shí)不降低心、腦、腎血流量 5.防止和逆轉(zhuǎn)高血壓患者心血管重構(gòu)6.提高生活質(zhì)量，降低死亡率。 降壓特點(diǎn)1.抑制循環(huán)中的RAAS Ang醛固酮分泌血容量BP 血管擴(kuò)張外周阻力BP降壓機(jī)制降壓機(jī)制2.

7、 抑制局部組織ACE（1）血管中Ang，防止VSM增生和血管重構(gòu)，改善動(dòng)脈順應(yīng)性。（2）腎組織中Ang，醛固酮 分泌，血容量。降壓機(jī)制 3.減少緩激肽（BK）的降解 抑制ACE組織中BK降解局部血管內(nèi)BK濃度NO、EDHF血管擴(kuò)張BP BK激活細(xì)胞膜PLA2花生四烯酸（AA）PGI2血管擴(kuò)張BP 各型高血壓伴CHF、AMI、糖尿病、腎病者首選。 臨床應(yīng)用 不良反應(yīng) 咳嗽（5%20%） 腎功能損害（腎動(dòng)脈狹窄者） 孕婦、腎動(dòng)脈狹窄者禁用。 （二）AT1受體阻斷藥常用藥物：氯沙坦（losartan) 纈沙坦（valsartan) 伊貝沙坦（erbsartan)與ACEI相比，有以下特點(diǎn)： 1.不影

8、響ACE介導(dǎo)的BK降解。 2.可拮抗非ACE酶類產(chǎn)生的Ang 3.無(wú)咳嗽、血管神經(jīng)性水腫等不良反應(yīng)。 三、受體阻斷藥常用藥物：普萘洛爾、美托洛爾、 阿替洛爾降壓特點(diǎn)：1生效緩慢、降壓平穩(wěn)2用量個(gè)體差異大3長(zhǎng)期用藥可逆轉(zhuǎn)左心室肥厚4不致水鈉潴留，無(wú)耐受性 降壓機(jī)理1.阻斷心臟1-R，心排出量2.阻斷腎小球旁細(xì)胞1-R，腎素釋放， RAS活性3.阻斷去甲腎上腺素能神經(jīng)突觸前膜2-R， NA釋放4.阻斷中樞-R，外周交感活性臨床應(yīng)用各型高血壓。 對(duì)伴有高心排出量及高腎素活性者、伴CHF、AMI、心絞痛、糖尿病者療效較好。 四、鈣拮抗藥常用藥物： 硝苯地平（nifedipine) 尼群地平（nitre

9、ndipine） 氨氯地平（amlodipine） 降壓特點(diǎn)1.降壓確切，并可逆轉(zhuǎn)左室肥厚。2.短效硝苯地平可反射性興奮交感N， 心率，不宜用于伴心肌缺血者。 降壓機(jī)理：選擇性阻滯電壓門控性 鈣通道，Ca2+內(nèi)流，松馳VSM。臨床應(yīng)用：各型高血壓。尤適用于 伴心絞痛、糖尿病者。五、其他類降壓藥1. 交感神經(jīng)抑制藥 中樞性抗高血壓藥：可樂(lè)定 神經(jīng)節(jié)阻斷藥：美卡拉明、樟磺咪芬 抗去甲腎上腺素能神經(jīng)末梢藥： 利舍平、胍乙啶 腎上腺素受體阻斷藥 中樞性抗高血壓藥可樂(lè)定（clonidine）特點(diǎn)：降壓作用中等偏強(qiáng)，并有鎮(zhèn)靜及抑制胃腸運(yùn)動(dòng)和分泌作用，適用于兼患潰瘍病者。 降壓機(jī)理（1）激動(dòng)延髓腹外側(cè)核吻側(cè)

10、端的1咪 唑啉受體，外周交感神經(jīng)張力。（2）激動(dòng)孤束核2受體， 致外周交感 活性 。（3）激動(dòng)外周交感神經(jīng)突觸前膜的2受 體，NA釋放。 臨床應(yīng)用：中度高血壓中樞性降壓藥的抗高血壓機(jī)制甲基多巴胍法新胍那芐選擇性2 -腎上腺素受體唾液腺末梢口干藍(lán)斑核鎮(zhèn)靜可樂(lè)定莫索尼定利美尼定I1咪唑啉受體延髓腹外側(cè)頭區(qū)核孤束核交感神經(jīng)活性阻滯NE釋放阻滯血管收縮BP選擇性 莫索尼定（moxonidine） 第二代中樞性降壓藥。對(duì)咪唑啉1受體的選擇性高。不良反應(yīng)少。 治療輕、中度高血壓，每日用藥一次。 腎上腺素受體阻斷藥 1受體阻斷藥 哌唑嗪（prazosin） 特拉唑嗪（terazosin） 多沙唑嗪（doxa

11、zosin） 作用特點(diǎn)：（1）選擇性阻斷突觸后膜1受體， 舒張A、V，外周阻力。（2）降壓時(shí)不加快心率。（3）部分病人可致“首劑效應(yīng)”。用于中度高血壓并發(fā)腎功不良者。 、受體阻斷藥 拉貝洛爾（labetalol） 卡維地洛（carvedilol） 阻斷1，可心率，外周阻 力，降壓作用溫和，不影響脂代謝。 用于各型高血壓，iv可治療高血壓 急癥。 2.擴(kuò)血管藥（1）直接擴(kuò)血管藥 （2）鉀通道開(kāi)放劑（KCO）直接擴(kuò)血管藥共同特點(diǎn)： 1.降壓作用：快、強(qiáng)、短。 2.BP反射性興奮交感NHR、 CO激活RAAS水鈉潴留 3.常與-R阻斷藥或利尿藥合用。藥理作用 直接擴(kuò)張小ABP臨床應(yīng)用 中、重度高血壓

12、， 尤DBP偏高者。不良反應(yīng) 全身性紅斑性狼瘡樣綜合征肼苯噠嗪（肼屈嗪）藥理作用擴(kuò)張小A、小VBP、心臟前后負(fù)荷臨床應(yīng)用高血壓急癥、外科手術(shù)的控制性降壓、頑固性心衰硝普鈉（亞硝基鐵氰化鈉）硝普鈉不良反應(yīng)及應(yīng)用注意1.過(guò)度降壓頭痛、心悸、嘔吐、出汗2.宜監(jiān)測(cè)SCN-濃度。3.藥液宜新鮮配制和避光。 作用機(jī)制 開(kāi)放K+通道K+外流膜超極化膜興奮性間接抑制Ca2+通道Ca2+內(nèi)流SM松弛BP鉀通道開(kāi)放劑（KCO）鉀通道開(kāi)放劑（KCO）米諾地爾：po有效。 長(zhǎng)期應(yīng)用可致多毛癥。二氮嗪：iv用于高血壓危象 可致高血糖 腎素抑制藥 醛固酮受體阻斷藥 心房肽調(diào)節(jié)藥 中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑 內(nèi)

13、皮素受體阻斷藥 5-HT受體阻斷藥 腺苷受體激動(dòng)藥 前列環(huán)素合成促進(jìn)藥3.新型抗高血壓藥腎素抑制藥第一代：肽類和擬肽類依那吉侖(enalkiren, A64662)，不能口服。瑞米吉侖(remikiren, R0425892), 不可口服。第二代：非肽類阿利吉侖（aliskiren），可口服。 占吉侖(zankiren)和環(huán)丙吉侖(ciprokiren)正進(jìn)行臨床研究。醛固酮受體阻斷藥螺內(nèi)酯（spironolactone） 競(jìng)爭(zhēng)性阻斷醛固酮受體， 可影響雄激素和孕酮受體。依普利酮（eplerenone） 選擇性阻斷醛固酮受體， 不影響雄激素和孕酮受體。心房肽(ANP)調(diào)節(jié)藥心房肽（atrial

14、 natriuretic polypeptide, ANP ） 排鈉、利尿、擴(kuò)張血管、抑制細(xì)胞增殖等。 ANP受體有 A型：A-ANP cGMP 生物學(xué)效應(yīng) B型：B-ANP cGMP 生物學(xué)效應(yīng) C型：C-ANP，清除ANPC-ANPR抑制藥：SC46542中性內(nèi)肽酶-血管緊張素轉(zhuǎn)化酶雙重抑制劑（NEPI-ACEI)中性內(nèi)肽酶（NEP）：代謝ANP血管緊張素轉(zhuǎn)化酶（ACE）：Ang，BK，PG NEPI-ACEI： 奧馬曲拉（omapatrilat） 法西多曲（fasidotrilat） 山帕曲拉（sampatrilat）內(nèi)皮素受體阻斷藥內(nèi)皮素(endothelin,ET)： 很強(qiáng)的血管收縮

15、活性，分ET-1、ET-2、ET-3三種，其中ET-1分布最廣。ET受體： ETA (ET-1的特異性受體)：CVS ETB (非特異性受體):腎臟、腎上腺、CNS內(nèi)皮素受體阻斷藥選擇性ETA受體阻斷劑有BQl123、PDl47953等；非選擇性ET受體阻斷劑有PDl45065、PD142893、Ro46-2005、Bosentan(波生坦)等。Ro46-2005和波生坦屬非肽類，口服有效，其中以后者的作用更強(qiáng)。酮色林（ketanserin） 選擇性阻斷5-HT2AR，對(duì)抗5-HT 誘發(fā)的血管收縮。并輕度阻斷1R。 治療老年高血壓療效好。 5-HT受體阻斷藥腺苷受體激動(dòng)藥腺苷受體 A1R (A

16、C-): 負(fù)性肌力、擴(kuò)血管作用 A2R (AC+): 擴(kuò)張血管作用 A3R (AC-): 哮喘、過(guò)敏反應(yīng) A1R激動(dòng)藥PO117519, SC32796前列環(huán)素合成促進(jìn)藥西氯他寧(cicletanine) 增加PGI2的合成，直接松弛血管平滑肌。 還有H1受體阻斷、輕度利尿、抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖等作用。第三節(jié) 抗高血壓藥的合理應(yīng)用 高血壓的選藥原則 1. 根據(jù)高血壓程度選藥 一線降壓藥： 利尿藥 受體阻斷藥 ACEI、ARB 鈣拮抗藥 輕、中度高血壓初始用單藥治療，效果不好時(shí)，可二聯(lián)用藥。 如：合用利尿藥； ACEI+CCBS 受體阻斷藥+CCBS 長(zhǎng)效優(yōu)于短效，降壓持續(xù)、平穩(wěn)可保護(hù)靶器官。

17、 2、根據(jù)合并癥選藥合并竇速，50歲以下者，宜用-R阻斷劑合并消化性潰瘍者、宜用可樂(lè)定，禁用利舍平伴精神抑郁者，不宜用利舍平。合并CHF，宜用氫氯噻嗪，ACEI合并腎功能不良者，宜用ACEI，硝苯地平合并支氣管哮喘不宜用-R阻斷劑合并糖尿病或痛風(fēng)者，不宜用噻嗪類合并高血脂者，不宜用噻嗪類和-R阻斷藥。老年高血壓避免使用能引起體位性低血壓的藥物 3、個(gè)體化治療 依據(jù)患者年齡、性別、種族、病情程度、并發(fā)癥等制定治療方案。按照“療效最好，不良反應(yīng)最少”的原則，選擇最佳藥物和劑量。 降壓治療的目標(biāo) 藥物治療的目標(biāo)：穩(wěn)定地降低血壓，更要減輕或逆轉(zhuǎn)靶器官損傷，降低并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率。 治療新概念：有效

18、治療與終生治療；保護(hù)靶器官；平穩(wěn)降壓；個(gè)體化治療。 HOT研究：抗高血壓治療的目標(biāo)血壓： 138/83mmHg 降壓治療的益處1.國(guó)外，高血壓患者血壓每降低10-14/5-6mm Hg, 腦卒中減少40%，冠心病減少17%，人群總心血管事件減少33%。2.中國(guó)，高血壓患者血壓每降低9/4mmHg, 腦卒中減少36%，冠心病減少13%，人群總心血管事件減少34%。 高血壓治療存在的問(wèn)題50%高血壓患者未被發(fā)現(xiàn)；高血壓患者中得到治療的僅占50%；治療的患者中仍有50%血壓未被正確控制。僅八分之一的高血壓患者被發(fā)現(xiàn)、明確診斷、得到治療并有效控制。 Awareness, Treatment, and Control of