【教學課件】藥品安全性監(jiān)測與風險管理

1、內容提要引言安全性監(jiān)測與風險管理概述國外風險管理發(fā)展現(xiàn)狀我國發(fā)展現(xiàn)狀挑戰(zhàn)第1頁，共39頁。引言 第2頁，共39頁。安全性監(jiān)測與風險管理風險藥品風險內涵 危害發(fā)生的可能性及其嚴重性的結合（ICH） 客觀性可變性不確定性普遍性風險效益第3頁，共39頁。藥品的不良反應已知的藥品質量問題不合理用藥未知的社會管理因素認知局限用藥差錯藥品風險的來源天然風險人為風險研發(fā)生產流通使用第4頁，共39頁。上市前研究局限性BECDA病例少（Too few）研究時間短（Too short）試驗對象年齡范圍窄（Too medium-aged）目的單純（Too restricted）用藥條件控制較嚴（Too homoge

2、neous）5 TOO天然風險的起因藥品上市前研究的局限性；而這種局限性是客觀存在的，是不能逾越的選擇；導致我們并不能夠在上市之初就可以全面的認識和把握藥品的屬性第5頁，共39頁。上市前藥品研究和開發(fā)的水平上市前藥品技術評價的水平和注冊管理的水平上市后藥品不良反應監(jiān)測的水平上市后藥品研究與評價的水平和管理水平科學發(fā)展的局限性各方的責任感、公眾的認知WHAT?WHAT?第6頁，共39頁。我國藥品風險大事記2006-5 齊二藥事件亮菌甲素注射劑2006-6 魚腥草事件魚腥草有關的注射劑2008-6 博雅事件免疫球蛋白注射劑2006-7 欣弗事件克林霉素磷酸酯注射劑2007-3 佰易事

3、件血液制品（白蛋白）注射劑2007-7 華聯(lián)事件甲氨蝶呤注射劑（阿糖胞苷）2008-10 完達山事件刺五加注射液第7頁，共39頁。藥品質量問題1.藥品生產管理漏洞齊二藥、安徽華源、上海華聯(lián)2.基于成本考慮的系統(tǒng)誤差低限投料、以次充好、停用關鍵設備3.藥品監(jiān)督管理政策、制度及其執(zhí)行4.藥品價格政策及其影響5.市場混亂第8頁，共39頁。醫(yī)療機構常見藥品安全性問題儲存處方操作不遵守操作規(guī)程靜脈給藥速度過快臨床用藥監(jiān)護意識不夠超適應癥用藥超劑量用藥不合理給藥間隔過多的聯(lián)合用藥禁忌用藥儲存條件（低溫、避光）第9頁，共39頁。FDA將藥品風險管理解釋為在藥品生命周期內, 用于優(yōu)化藥品的效益/風險比的一個反

4、復持續(xù)的管理過程。歐盟在歐盟人用藥品風險管理制度指南中提到藥品風險管理是一系列的預警活動和干預,被設計用于確認、描述和阻止或最小化藥品的相關風險, 包括風險交流和風險最小化干預活動的有效性評估。藥品風險管理第10頁，共39頁。FDA歐盟藥品風險管理Q9藥品風險管理的最終目標是實現(xiàn)效益風險最優(yōu)化。藥品不良反應監(jiān)測是最經濟的藥品上市后風險管理手段。 藥物警戒（藥品不良反應監(jiān)測）第11頁，共39頁。藥品不良反應（Adverse Drug Reaction, ADR） 指合格藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的與用藥目的無關的或意外的有害反應。 藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法藥品不良事件(Adverse Dru

5、g event, ADE) 是指用藥過程中出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但不一定與治療有因果關系。藥品不良反應報告和監(jiān)測 是指藥品不良反應的發(fā)現(xiàn)、報告、評價和控制的過程。第12頁，共39頁。藥物警戒（Pharmacovigilance） 藥物警戒是發(fā)現(xiàn)、評價、認識和預防藥品不良作用或其他任何與藥物相關問題的科學和活動。它不僅與藥物治療學、臨床或臨床前藥理學、免疫學、毒理學、流行病學等學科相關，而且還與社會學相關。 -藥物警戒的重要性：藥品安全性監(jiān)測 WHO（2002） 藥物警戒貫穿于藥物發(fā)展的始終，即從藥物的研究設計就開始著手直到上市使用的整個過程。第13頁，共39頁。 上市后安全性監(jiān)測（四期臨床）開發(fā)

6、研究研發(fā)前研發(fā)產品線(0 期)早期臨床試驗( I/II 期)產品注冊關鍵臨床試驗 (II/III 期)批準上市藥品的安全性評價貫穿于始終藥學結構篩選；毒理學研究；臨床前研究；制劑的穩(wěn)定性研究；質量標準的確定；上市后監(jiān)測第14頁，共39頁。藥品停市區(qū)間R/BT(時間)1.0E（評價曲線）0.0上市前上市后藥品上市區(qū)間第15頁，共39頁。核心原則：基于產品風險/效益的綜合評價。理想：預先評估風險的性質、程度、發(fā)生條件、發(fā)展趨勢，從而預置管理的機制、制度。基本條件：足夠的科學數(shù)據證明產品的質量均一性。必然要求：真實世界產品使用的風險/效益可接受度第16頁，共39頁。國外藥品上市后風險管理發(fā)展組織機構

7、新藥辦公室（OND）藥品監(jiān)測流行病學辦公室（OSE）溝通、協(xié)作美國國會將在5 年之內批準向FDA 撥款2.25 億美元，專門用于藥物上市后風險管理工作，在08年發(fā)布的藥品安全5年規(guī)劃中明確指出2008年費用為2500萬美元。 （FDAAA）美國藥品上市后風險管理現(xiàn)狀第17頁，共39頁。第18頁，共39頁。法律法規(guī)、指導性文件近年發(fā)展進程1999年5月，F(xiàn)DA提出：醫(yī)藥產品使用中的風險管理，應創(chuàng)建一種風險管理的框架。 2002年，F(xiàn)DA提出“21世紀藥品生產質量管理實踐:一項基于風險考慮的舉措”。2002年6月12日，國會批準處方藥使用者付費法案 (The Prescription Drug U

8、ser Fee Act，PDUFA III)。第19頁，共39頁。2005年3月24日，美國食品藥物管理局（FDA）發(fā)布了關于藥品風險管理的3個最終指南。2007 年9 月30 日，布什總統(tǒng)簽署了編號為H.R.3580 的食品藥品監(jiān)督管理局2007 修正法案（FDAAA），在該法案中，處方藥使用者付費法案（PDUFA）獲得批準，在其第九部分中首次明確提出“加強對藥物上市后的安全監(jiān)管” 。 2008年12月依據FDAAA，發(fā)布了藥品安全5年規(guī)劃（Prescription Drug User Fee Act (PDUFA) IV Drug Safety Five-Year Plan）。第20頁，共

9、39頁。主要法規(guī)和指導性文件食品、藥品和化妝品法 （FDCA）在法律層面上為藥品安全監(jiān)管和藥品風險管理的奠定了基礎處方藥申報者費用法案 （PDUFA）PDFUFA納入風險管理；PDUFA推進了FDA藥品安全體系的現(xiàn)代化進程 食品藥品監(jiān)督管理局2007修正法案（FDAAA）限制高風險品種上市；要求企業(yè)限時修改說明書 聯(lián)邦行政法規(guī)（CFR) 第21頁，共39頁。藥物警戒規(guī)范與藥物流行病學評估指南描述了藥物警戒在藥品風險管理中的應用，從識別和描述藥品不良反應安全性信號、信號的調查、解釋安全信號。藥物警戒以將藥品不良反應降低到最低目標。 風險最小化執(zhí)行方案的制定與應用指南 RiskMAP是在保證藥品療

10、效的前提下, 以降低藥品已知風險為目標, 運用安全管理策略來達到一定具體要求的項目。RiskMAP主要手段：目標教育及推廣；提醒系統(tǒng)；動態(tài)鏈接系統(tǒng)。第22頁，共39頁。案例分析異維A酸 PPP（1998） SMRT（2002） RiskMAP(2004) iPLEDGE（2006） 患者 簽署知情同意書、注冊登記、妊娠試驗、用藥期間和停藥后一個月內有效避孕同時不能獻血醫(yī)生 注冊登記并同意遵守規(guī)定批發(fā)商、藥房 注冊登記并同意遵守規(guī)定強制培訓、強制監(jiān)測、上市后評價沙利度胺和來那度胺 那他珠單抗 第23頁，共39頁。歐盟組織機構 歐洲藥品局人用藥委員會 藥物警戒工作組負責藥品整個生命周期的各個階段藥

11、品風險的識別、評估和管理第24頁，共39頁。法律法規(guī)Directive 65/65/EEC 質量 安全 有效EC726/2004法規(guī) Eudra Vigilance數(shù)據系統(tǒng)對公眾發(fā)布藥物安全信息對企業(yè)開展藥物警戒工作檢查、違規(guī)者處罰要求企業(yè)在產品上市時提供藥物警戒、風險管理文件；增加“定期安全更新報告頻率”；上市變更要經過審批；要對公眾發(fā)布藥品風險信息等第25頁，共39頁。歐盟人用藥品風險管理指南整個生命周期均可要求提供 下述情況提供：（1）新的活性成分、仿生物制品、確認有安全風險的仿制藥申請上市許可時；（2）對于有顯著改變并申請上市許可時, 也需提供,除非管理當局同意；（3）管理當局要求時,

12、 包括上市前和上市后；（4）發(fā)現(xiàn)應當關注的與安全有關的問題 。風險管理計劃內容：（1）安全性特征描述及藥物警戒計劃 ；（2）風險最小化措施需求的評估及風險最小化計劃 法律法規(guī)第26頁，共39頁。人用藥品注冊技術要求國際協(xié)調會議 (ICH)Q9質量風險管理 質量方面的風險是藥品總體風險的一個組成部分。只有在整個產品的生命周期中保持質量的穩(wěn)定，才能確保產品的重要質量指標在產品生命周期的各個階段均保持與其在臨床研究階段一致。 質量風險管理是一個貫穿產品生命周期的對其質量風險進行評估、控制、溝通和審核的系統(tǒng)化過程 第27頁，共39頁。E2E藥物警戒計劃 E2E的基本原則：（1）貫穿產品整個生命周期的藥

13、物警戒計劃；（2）以科學的方法對待風險文件；（3）管理部門和企業(yè)之間有效合作；（4）在美國、歐盟、日本的適用性。E2E包括安全性規(guī)范、藥物警戒計劃和附錄-藥物警戒方法三個部分。藥物警戒方法被動監(jiān)測激勵報告主動監(jiān)測自發(fā)報告比較觀察研究目標臨床研究病例系列守衛(wèi)現(xiàn)場登記處方事件監(jiān)測截面研究描述性研究病例-對照研究隊列研究疾病的自然史藥物應用研究第28頁，共39頁。糖尿病藥物國際風波吡格列酮 羅格列酮骨折心血管事件第29頁，共39頁。我國發(fā)展現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)藥品不良反應監(jiān)測工作發(fā)展歷程及現(xiàn)狀 法律法規(guī) 中華人民共和國藥品管理法 第71條 國家實行藥品不良反應報告制度 藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法 報告主體

14、、報告要求第30頁，共39頁。 1989-1999 10個省目前 31個省 +解放軍中心 +新疆建設兵團 +計生委中心監(jiān)測技術體系的完善專業(yè)監(jiān)測網絡一直延伸到市、縣: 多數(shù)建立了市級以上相應的專業(yè)機構第31頁，共39頁。病例報告數(shù)量 第32頁，共39頁。近年因安全性問題采取的措施溝通發(fā)布信息通報（22期50；66期）修改說明書暫停使用撤市召回第33頁，共39頁。信息通報 第一期（5個品種，3個中藥，其中2個為中藥注射劑） 壯骨關節(jié)丸與肝損害 清開靈注射液與過敏反應 雙黃連注射劑與過敏反應 第二期（9個品種，1個中藥） 龍膽瀉肝丸與腎損害 第三期（5個品種，2個中藥，1個植物藥，均為注射劑） 葛

15、根素注射液的不良反應 穿琥寧注射劑的不良反應 參麥注射劑的不良反應共22期第34頁，共39頁。第四期（5個品種，1個中藥注射劑）2003年 警惕魚腥草注射液引起的不良反應第五期（4個品種）2003年第六期（4個化學藥，1類中藥）2004年 警惕含馬兜鈴酸中藥的安全性問題第七期（2個品種，1個植物藥）2004年 莪術油注射液的不良反應第八期（3個品種，2個中藥，其中一個注射劑）2005年 蓮必治注射液與急性腎功能損害 警惕克銀丸引起的肝損害和剝脫性皮炎第九期（2個品種，1個中藥）2005年 警惕白蝕丸引起的肝損害第十期（1個品種，以往通報過，植物藥）2006年 警惕葛根素注射劑引起急性血管內溶血

16、第35頁，共39頁。第十一期（3個品種）2006年 加替沙星、阿昔洛韋、利巴韋林第十二期（2個品種）2007年 硫普羅寧、胸腺肽第十三期（1個品種，國外信息版）2007年 警惕含釓磁共振造影劑引起的腎源性系統(tǒng)纖維化 第十四期（1個品種）2008年 警惕頭孢曲松鈉的嚴重過敏反應 第十五期（4個品種，國外信息版）2008年 重組人紅細胞生成素、嗎替麥考酚酯、抗癲癇藥、抗抑郁藥第十六期（1個品種，中藥）2008年 警惕壯骨關節(jié)丸引起的肝損害第十七期（1個品種，中藥）2008年 關注痔血膠囊引起的肝損害 第36頁，共39頁。第十八期（1個品種）2008年 警惕頭孢拉定導致血尿第十九期（1個品種）2009年