研究工作基礎-中國臨床試驗注冊中心

1、項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫澳錢的藥效學影響及機制研究研究工作基礎1、項目的立項依據(jù)（附主要的參考文獻目錄）。腹腔鏡手術具有手術創(chuàng)傷小，術后恢復快，住院天數(shù)短等優(yōu)點，是目前臨床應用極為廣泛的術式。腹腔鏡手術為了充分顯露術野，患者腹部采用二氧化碳充氣使腹壓升高，機械性壓迫造成機體血流重新分配，影響器官血流灌注。動物實驗顯示，二氧化碳氣腹壓力在48 mmHg時，肝竇血流量明顯減少， 壓力升至1214 mmHg ,肝臟功能暫時性降低1。同時， 胃腸血管和門靜脈阻力增加，肝動脈反射性收縮，肝臟血流進一步減少。腹內壓增高和腹膜 張力增大也可直接刺激垂體加壓素的釋放，使腹腔內血管如腸系膜血管收縮從而使門靜

2、脈血流減少，肝、腎血流灌注降低 2。臨床研究發(fā)現(xiàn)，氣腹壓力由 10 mmHg升高至15mmHg時, 肝臟血流降低39%,血流速度和血管面積均下降。隨著氣腹時間延長和氣腹壓力升高，肝 功能將受到損壞1,3,4,5o因此，2013年我國肌松藥應用專家共識指出，為獲得良好的操作空 間，減少腹內壓對腹內臟器的缺血再灌注損傷和腹壁的壓力傷，腹腔鏡手術要達到深肌松 6。氣腹時除了內臟器官血流減少，氣腹壓對周圍血管亦有作用。據(jù)報道，腹腔充入He氣體使腹內壓達5mmHg和10mmHg時腹直肌和膈肌血流顯著減少 9;二氧化碳氣腹時外周血管阻 力顯著升高下肢靜脈回流受阻，羅庫澳鏤作用效應部位一骨骼肌的微循環(huán)狀態(tài)是

3、否發(fā)生變化 還不得而知。非去極化肌松藥羅庫澳鏤具有起效快、中時效、恢復迅速等優(yōu)點，是目前婦科腹腔鏡手術全麻時廣泛應用的肌松藥，其主要經(jīng)肝臟代謝，二氧化碳氣腹下羅庫澳鏤藥效是否受肝血流下降影響還不明確7,8。目前，二氧化碳氣腹對腹腔鏡手術時羅庫澳鏤藥效影響鮮見報道。 項明方等發(fā)現(xiàn)使用單次插管劑量的羅庫澳鏤即可完成中長時程腹腔鏡手術10,11,提示二氧化碳氣腹可能延長了羅庫澳鏤的作用時間；T.Wang等也發(fā)現(xiàn)婦科腹腔鏡手術單次插管劑量的羅庫澳鏤臨床作用時間顯著長于開腹手術12，但由于沒有統(tǒng)一標準化的羅庫澳鏤追加方案，沒能觀察羅庫澳鏤的恢復指數(shù)。閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)（CLMRIS- I ,廣西威利方舟科

4、技有限公司）集肌松監(jiān)測與肌松藥注射于一體，既能通過四個成串刺激（ TOF）引發(fā)拇內收肌顫搐反 應評估肌松狀態(tài)，又能根據(jù)患者肌松狀態(tài)反饋調控肌松藥輸注，增強了肌松藥給藥的精確性和可控性，使試驗標準化程度更高，為觀察腹腔鏡手術羅庫澳鏤各參數(shù)提供了可行性。此前，我們已經(jīng)初步觀察到氣腹壓力為12mmHg時，中長時程婦科腹腔鏡手術羅庫澳鏤的臨床作項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫澳錢的藥效學影響及機制研究用時間、肌松恢復指數(shù)、T1恢復至反饋條件15%的時間均明顯長于開腹手術，且單位時間輸注劑量和羅庫澳鏤追加次數(shù)顯著減少。結果表明二氧化碳氣腹延長了羅庫澳鏤的作用時間，延遲了肌松效應恢復，是否與氣腹壓力降低肝血流

5、相關國內外尚無報道。藥代動力學指出，局部血流下降可降低藥物的吸收，延長作用時效。既往研究發(fā)現(xiàn)，促進肝臟血流和尿液排出的胰蛋白酶抑制劑烏司他丁能加速羅庫澳鏤起效和肌松效應恢復，說明肝的血流灌注和羅庫澳鏤藥效具有相關性 13。但由于二氧化碳氣腹壓力、作用時間和體位不同， 肝臟的血流變化仍存在爭議：動物實驗發(fā)現(xiàn)豬在氣腹壓力為7和14mmHg時，1小時后肝門和肝臟表面血流顯著下降14,亦有報道稱14和25mmHg的氣腹壓力作用6小時，豬的肝內微循環(huán)血流 下降，但肝臟整體血流明顯上升13;另外，臨床研究證明患者經(jīng)腹腔鏡行膽囊切除術，腹腔壓力設定為10 mmHg和14 mmHg ,肝臟對口引味鼠綠清除率由

6、25.63%下降至19.06%16,而Blobner等也證實不超過16mmHg的腹腔壓力在二氧化碳局部舒張血管作用機制下提高了腸 系膜動脈和門靜脈的血流，腹腔壓力超過16mmHg時，腸系膜血流灌注下降 17。其次，除了氣腹對肝血流的影響，是否二氧化碳氣腹下肌松藥的作用部位骨骼肌的血流也發(fā)生了改變，從而導致羅庫澳鏤作用延長還有待證實。肌松藥的作用部位是神經(jīng)肌肉接頭，肌肉血流將影響肌松藥向神經(jīng)肌肉接頭的分布和轉運。預試驗中我們觀察到二氧化碳氣腹引起了患者CO下降，這一循環(huán)功能的改變可能影響羅庫澳鏤的藥效。既往試驗證實：患者預注射10 mg麻黃素能通過提高 CO顯著縮短非去極肌松藥的起效時間18,但

7、沒有證實肌肉血流量是否增加，血管擴張藥 ATP、硝酸甘油和3受體阻滯劑艾司洛爾能顯著延長非去極肌松藥的作用 時間18-23;相反，麻醉誘導采用對循環(huán)抑制作用明顯的靜脈麻醉藥丙泊酚或硫噴妥鈉時， 非去極化肌松藥維庫澳鏤的起效時間明顯長于依托咪酯麻醉誘導24。由此，我們推測，低血流循環(huán)狀態(tài)可能降低單位時間肌松藥由靜脈向神經(jīng)肌肉接頭（NMJ）分布劑量，延長肌松藥的作用時間。綜上所述，我們提出假設，二氧化碳氣腹壓力降低肝血流以及肌肉血流灌注可能降低羅 庫澳鏤的分布和再分布速率，導致羅庫澳鏤肌松作用時間延長。我們采用閉環(huán)肌松輸注系統(tǒng)比較中長時程婦科腹腔鏡手術不同二氧化碳氣腹壓力下羅 庫澳鏤作用差異，研究

8、二氧化碳氣腹壓力對羅庫澳鏤藥效的影響；同時經(jīng)腹腔鏡超聲監(jiān)測肝動脈和門靜脈血流，經(jīng)微循環(huán)血流儀監(jiān)測拇內收肌血流狀態(tài)，研究羅庫澳鏤藥效的變化是否與氣腹下肝血流和骨骼肌血流改變相關，探討氣腹下羅庫澳鏤藥效變化的機制，為腹腔鏡手 術肌松藥合理應用以減少肌松藥殘留、保障麻醉安全等提供依據(jù)。項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫澳俊的藥效學影響及機制研究參考文獻：Ery?lmaz HB, Memi? D , Sezer A, et al. The effects of different insufflation pressures on liver functions assessed with LiMON on

9、 patients undergoing laparoscopic cholecystectomy.ScientificWorldJournal. 2012, 2012:172575.Rist M, Hemmerling TM, Rauh R, et al. Influence of pneumoperitoneum and patient positioning on preload and splanchnic blood volume in laparoscopic surgery of the lower abdomen. J Clin Anesth. 2001,3(4):244-9.

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11、Coll Surg. 1997, 184(4):378-82.Nguyen NT1, Cronan M, Braley S, et al.Duplex ultrasound assessment of femoral venous flow during laparoscopic and open gastric bypass. Rivers R Surg Endosc. 2003, 17(2):285-90.肌松松弛藥合理應用的專家共識(2013).中華醫(yī)學雜志，2013,93 (25).Cooper R, Mirakhur RK, Clarke RS, et al. Comparison

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14、長時程婦科腹腔鏡手術中 的應用比較.南方醫(yī)科大學學報.2010, 30(11): 2512-5.項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫澳俊的藥效學影響及機制研究Paek CM, Yi JW, Lee BJ, et al. No supplemental muscle relaxants are required during propofol and remifentanil total intravenous anesthesia forlaparoscopic pelvic surgery. J Laparoendosc Adv S urg Tech A.2009, 19(1):33-7.T.Wan

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18、 the lower abdomen. J Clin Anesth. 2001, 13(4):244-9.Blobner M, Bogdanski R, Jelen-Esselborn S. Visceral resorption of intra-abdominal insufflated carbon dioxide in swine. Anasthesiol Intensivmed Notfallmed Schmerzther.1999, 4(2):94-9.Gopalakrishna MD, Krishna HM, Shenoy UK. The effect of ephedrine

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21、1991, 123: 226-8.項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫澳俊的藥效學影響及機制研究Wang YG, Song XJ, Feng SW, et al. Hyperthyroidism Patients Have Shorter Onset and Duration Time of Rocuronium than Euthyroidism Patients. J Pharm Pharmaceut Sci. 2007, 10: 53-60.Santiveri X, Mansilla R, Pardina B, et al. Ephedrine shortens the onset of act

22、ion of rocuronium but not atracurium. Rev Esp Anestesiol Reanim. 2003, 50: 176-81.Gill RS, Scott RP. Etomidate shortens the onset time of neuromuscular block. Br J Anaesth. 1992, 69: 444-6.2、項目的研究內容、研究目標和擬解決的關鍵問題。研究內容：采用閉環(huán)肌松輸注系統(tǒng)觀察中長時程婦科腹腔鏡手術羅庫澳俊作用，包括臨床 作用時間、恢復指數(shù)以及平均用藥量，研究二氧化碳氣腹對羅庫澳錢藥效的影響；經(jīng)腹腔鏡超聲監(jiān)測氣腹時

23、門靜脈和肝動脈流速、血管面積、血流量，探討氣腹時羅庫澳俊藥效變化是否與肝臟血流下降相關；經(jīng)微循環(huán)血流儀監(jiān)測氣腹時肌肉組織微循環(huán)情況，探討氣腹時羅庫澳俊藥效變化與肌肉組織血流分布關系。研究目標：通過觀察二氧化碳氣腹對羅庫澳俊藥效的影響和機制研究，為腹腔鏡手術肌松藥合理應用以減少肌松藥殘留、降低器官組織缺血再灌注損傷、保障麻醉安全等提供依據(jù)。 擬解決的關鍵問題：婦科腹腔鏡不同氣腹壓力作用下（10和14mmHg）經(jīng)腹腔鏡超聲監(jiān) 測肝門靜脈和肝動脈血流的改變；二氧化碳氣腹下微循環(huán)血流儀監(jiān)測骨骼肌血流是否發(fā)生了 改變。3、擬采取的技術路線、研究方法及可行性分析。本實驗為非隨機對照的臨床試驗研究。技術路線

24、：（1）樣本（對象）選擇方法：選擇擇期行婦科腹腔鏡手術（ L組）和婦科開腹手術患者（C 組）各30例，年齡3065歲，體重指數(shù)1830 kg?m2, ASA I或n級，無心、肺、肝、 腎功能障礙。所有患者神經(jīng)肌肉功能正常，無酸堿平衡及電解質紊亂且均未使用抗癲癇、奎尼丁類、氨基式類或多肽類抗生素、鈣通道阻滯劑、苯妥英鈉等影響神經(jīng)肌肉傳導功能或肌 松作用的藥物。手術時間均在23h之間。排除由于手術操作腹腔鏡手術改行開腹手術患者 以及由于肌松效果不佳而改變肌松用藥方案患者。（2）樣品采集及處理方法：患者入室后開放靜脈通路，常規(guī)監(jiān)測心電圖（ECG）、心率（HR）、血壓（BP）、脈搏血氧飽和度（SpO2

25、）。局麻下行左側撓動脈穿刺置管連接FloTrac? 傳感器和項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫澳錢的藥效學影響及機制研究Vigileo? 監(jiān)測儀（Edwards Life sciences, Irvine, CA, 美國）記錄 MAP 和 CO。采用 Aspect BIS VISTA 監(jiān)護儀（Aspect Medical Systems Inc,美國）監(jiān)測麻醉深度。麻醉采用全憑靜脈方式， 異丙酚和瑞芬太尼采用TCI-I型注射泵（北京思路高高科技發(fā)展有限公司）靶控輸注（TCI）,效應室濃度（Ce）分別為2.5-4 jgml-1和4-6 ng. ml_1,維持BIS值范圍40-60。入睡后啟動 閉環(huán)肌松

26、注射系統(tǒng)（CLMRIS- I ,廣西威利方舟科技有限公司）進行校準，校準完畢開始初始劑量0.6mg.kg-1羅庫澳俊（批號：487296默沙東公司）靜脈注射，當 T1達到100%阻滯 時行氣管插管，連接 Primus麻醉機（Drager公司，德國）行機械通氣，調整呼吸參數(shù)，維 持呼吸末二氧化碳分壓 PetCO2 3545 mmHg。術中氣腹機（KARL STORZ Insufflator, THERMOFLATOR，德國）設定腹腔內壓為14 mmHg ,氣體流量設定 2 L min-1。麻醉維持采 用TCI異丙酚和閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)設定羅庫澳俊維持速度1.8 ug.kg-1min-1,增藥速度3

27、0 ug.kg-1.min-1,輸注追加反饋條件為 T1恢復至15%,兩組可根據(jù)術中患者體動、術者要求單次 追加羅庫澳俊0.2 mg .kg-1。羅庫澳俊于手術結束前 30分鐘停止輸注，異丙酚與瑞芬太尼在 縫合結束時停止輸注。全部病例在肌松恢復期不予拮抗，使其自然恢復。氣腹L4mmHg（30 例）開腹 （30 例）起效時間%間 一15時羅庫澳鍍背景LMgkgimin復時同T1單位時間 加次數(shù)ROC前即刻I RQC后 氣腹后5刖M頭低位 氣腹后30mm氣腹后lh 氣腹結束項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫澳俊的藥效學影響及機制研究研究方法：閉環(huán)肌松輸注系統(tǒng)監(jiān)測羅庫澳俊藥效麻醉前固定患者右上肢， 將閉環(huán)

28、肌松監(jiān)測電極置于右腕部刺激尺神經(jīng)兩側，遠心端固定于尺側腕屈肌與撓神經(jīng)交叉處，近心端沿尺神經(jīng)布置，兩個電極的中心距約為34 cm。傳感器套在拇指和食指處，維持溫度不低于32 oCo選擇注射參數(shù)包括羅庫澳錢劑量、容積、體重、誘導劑量、維持速度和追加劑量。采用TOF連續(xù)監(jiān)測尺神經(jīng)一拇內收肌的肌松程度，頻率2 Hz,波寬0.2 ms,間隔20 s。刺激電流60 mA,脈沖寬度300川羅庫濱俊起效時間 （T1抑制100%） , T1恢復至15%時間，臨床作用時間（T1恢復至25%）,肌松恢復指數(shù) （T1自25%恢復至75%時間），增藥次數(shù)和羅庫澳俊單位輸注量。腹腔鏡超聲監(jiān)測肝臟血流全麻誘導前和羅庫澳俊起

29、效后氣腹前分別行經(jīng)皮超聲檢查肝動脈和門靜脈血流，于氣腹后從腹腔鏡第二孔插入腹腔鏡超聲相控陣探頭（Aloka Color Doppler SSD-2000 , 7.5MHz直線腹腔鏡探頭）監(jiān)測氣腹后 5 min,頭低位，氣腹后30min,氣腹后1h以及氣腹關閉時門靜 脈和肝動脈血管直徑，收縮期和舒張期血流峰值流速并計算血流量。開腹手術經(jīng)腹壁超聲監(jiān)測全麻誘導前，羅庫澳俊起效后，切皮時，手術 30min,手術1h以及手術完畢時門靜脈和 肝動脈血管直徑，收縮期和舒張期血流峰值流速并計算血流量。肌肉微循環(huán)血流監(jiān)測麻醉前固定患者左上肢， 全麻誘導患者入睡后， 左手掌局部消毒，將PeriFlux syste

30、m5000 激光多普勒肌肉微循環(huán)血流監(jiān)測探針PROBE 402 （PERIMED/Sweden ）置入拇內收肌并固定，開始記錄肌肉血流值，數(shù)值穩(wěn)定大于1min后開啟閉環(huán)肌松注射系統(tǒng)。采集羅庫澳俊給藥前，起效后，氣腹后 5 min,頭低位，氣腹后30min,氣腹后1h以及氣腹關閉時的肌肉微 循環(huán)數(shù)據(jù)。開腹手術記錄羅庫澳俊給藥前，起效后，切皮時，手術 30min,手術1h以及手 術完畢時的肌肉微循環(huán)數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)處理方法采用SPSS17.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料用均數(shù) 即準差（X均表示，組內和組間比 較采用重復測量數(shù)據(jù)方差分析，計數(shù)資料比較采用7 2檢驗。P 0.05為差異有統(tǒng)計學意義。可行性分析

31、：（1）預試驗結果為基礎：與C組比較，L組臨床作用時間顯著延長（P 0.01）,肌松恢復指數(shù)顯著延長（P 0.01）,項目名稱：二氧化碳氣腹對羅庫澳俊的藥效學影響及機制研究L組T1 15%出現(xiàn)時間顯著延長（P 0.01）。與C組比較，L組羅庫澳俊平均用藥量、每小時 增藥次數(shù)均顯著降低（P 0.05）（表1）。L組氣腹壓力10mmHg時，門靜脈和肝動脈血 流分別降至氣腹前的 46.2%和60%,頭低位后降至 30.7%和95.7%,氣腹壓力14mmHg時， 降至23.4%和55.7% （表2） 。 L組氣腹壓力14mmHg時，拇內收肌血流分別降至氣腹前的 46.2%和60%,頭低位后降至 30.

32、7%和95.7%,氣腹壓力14mmHg時，降至23.4%和55.7% ; C組拇內收肌微循環(huán)血流在切皮時，切皮后 5min,切皮后15min ,切皮后30min ,切皮后 60min,切皮后90分鐘分別為肌松藥起效后肌肉微循環(huán)血流的表1.兩組患者羅庫澳俊效應比較（ X ）組別例數(shù)起效時間（min）T115%出現(xiàn)時間(min)肌松恢復指數(shù)（min）T25%-T75%平均藥量(ug. kg-1.min-1 )每小時增藥次數(shù)（次）C 組2995.531.19.0 3t16.3 1.82.8 0.9(3012.1士2.6例）L 組3094.339.3a12.1 4.15.4 1+6b2.1 1.0 b(3011.3士3.4a例）注：與 C組比較，a P 0.05 b P 0.01組別血管 直徑（cm）流速（cm/s）流量（ml/s） 比率全肝