免疫學(xué)APC及抗原的處理與提呈

1、第十一章抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈Chapter11APCandAgProcessingandPresentationAntibodySt(I9G1AntibodyStructure(IgGnT細(xì)胞不能識(shí)別可溶性游離抗原，只能識(shí)別細(xì)胞表面與MHC結(jié)合的抗原肽。外源性抗原和內(nèi)源性抗原都需經(jīng)過(guò)不同途徑的加工處理，與MHC分子結(jié)合成復(fù)合體，轉(zhuǎn)移到細(xì)胞表面再提呈給T細(xì)胞。+學(xué)習(xí)重點(diǎn)APC的定義，三種專(zhuān)職APC作用的主要特點(diǎn);內(nèi)源性與外源性抗原的概念；內(nèi)源性和外源性抗原加工處理提呈中與MHC分子、細(xì)胞類(lèi)型及與CD分子、免疫類(lèi)型的對(duì)應(yīng)關(guān)系；抗原加工處理的二條主要途徑的基本過(guò)程及區(qū)別。主要內(nèi)容第_節(jié)抗原

2、提呈細(xì)胞的種類(lèi)及特點(diǎn)樹(shù)突狀細(xì)胞（DC）單核/巨噬細(xì)胞B淋巴細(xì)胞第二節(jié)抗原的處理和提呈MHCI類(lèi)分子途徑MHCII分子類(lèi)途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑“脂類(lèi)抗原的CD1分子提呈途徑第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類(lèi)及特點(diǎn)抗原提呈細(xì)胞：antigenpresentingcell,APC指能加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類(lèi)細(xì)胞，在機(jī)體免疫識(shí)別、免疫應(yīng)答及免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。APC的分類(lèi)：專(zhuān)職APC:DC,M(p,B細(xì)胞非專(zhuān)職APC:大量其他細(xì)胞非專(zhuān)職APC:non-professionalAPCs通常情況下不表達(dá)MHCII分子。炎癥狀態(tài)下可被誘導(dǎo)表達(dá)MHC-II和共刺激分子。具有處理和提呈抗原的能

3、力，但是較專(zhuān)職APC弱。包括內(nèi)皮細(xì)胞.成纖維細(xì)胞.上皮及間皮細(xì)胞等。既然所有有核細(xì)胞都表達(dá)MHCI類(lèi)分子，則都有機(jī)會(huì)提呈抗原，因此從廣義上講，所有有核細(xì)胞都可以被歸類(lèi)為APCo腫瘤細(xì)胞、病毒感染的細(xì)胞也能通過(guò)MHCI類(lèi)分子提呈抗原，由于它們主要激活CTL,并成為CTL殺傷的靶向，因此這類(lèi)APC通常又被稱(chēng)為CTL的靶細(xì)胞。專(zhuān)職APC:professionalAPCs專(zhuān)職APC:professionalAPCs組成性表達(dá)MHCII類(lèi)分子及共刺激分子o加工和提呈能力。包括：樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)、巨噬細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞樹(shù)突狀細(xì)胞(DC)巨噬細(xì)胞(附)B細(xì)胞2一.樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendriticcell,DC

4、)一、樹(shù)突狀細(xì)胞(Dendriticcell,DC)+1973年由加拿大學(xué)者Steinman發(fā)現(xiàn);1992年用GM-CSF體外擴(kuò)增獲得成功。RalphSteinman(1943-)俄亥俄州洛克菲勒大學(xué)2009阿爾巴尼醫(yī)學(xué)中心獎(jiǎng)DC作為APC的最為重要的特點(diǎn):DC是機(jī)體內(nèi)功能最強(qiáng)的抗原提呈細(xì)胞。DC最大的特點(diǎn)是能夠顯著刺激初始T細(xì)胞進(jìn)行增殖,而Mq、B細(xì)胞僅能刺激已活化的或記憶性T細(xì)胞。DC是T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動(dòng)者。DC表達(dá)豐富的免疫識(shí)別受體、釋放大量細(xì)胞因子參與固有免疫應(yīng)答，是連接固有免疫和適應(yīng)性免疫的“橋梁”。(一)DC的類(lèi)型和特點(diǎn)1、根據(jù)來(lái)源的分類(lèi)2、根據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類(lèi)3、根據(jù)組織分布

5、的分類(lèi)(一)DC的類(lèi)型和特點(diǎn)（一）DC的類(lèi)型和特點(diǎn)1、才艮據(jù)來(lái)源的分類(lèi)髓系DC:來(lái)源于髓樣干細(xì)胞，是常規(guī)意義上的DC淋巴系DC:來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞，主要指pDC髓系DC巨噬細(xì)胞淋巴系DC:來(lái)源于淋巴樣干細(xì)胞，主要指漿細(xì)胞樣DC(plasmacyticDC)靜息狀態(tài)下形態(tài)與漿細(xì)胞類(lèi)似，活化后獲得DC形態(tài)?；罨筢尫臝型IFN,參與抗病毒應(yīng)答及自身免疫病。曹雪濤(1964.7.19-)2005年晉升為少將同年11月當(dāng)選為中國(guó)工程院院士2、扌艮據(jù)分化成熟狀態(tài)的分類(lèi)DC前體1未成熟DC遷移期1成熟DC1淋巴結(jié)管質(zhì)成+(一)DC的類(lèi)型和特點(diǎn)+(一)DC的類(lèi)型和特點(diǎn)+MHCMolecule表達(dá)MHCf非成

6、熟DC與成熟DC的特點(diǎn)比較不成熟DC（外周）成熟DC（淋巴組織）MicrobialProductsInflammatoryCytokinesTCellActivation抗原攝取I抗原加工I協(xié)同刺激t活化T細(xì)胞f3、根據(jù)組織分布的分類(lèi)分布于腦以外的全身器官。根據(jù)分布部位的不同，可以將DC分為：淋巴樣組織中的DC:并指狀DC(IDC)濾泡樣DC(FDC)非淋巴樣組織中的DC:間質(zhì)性DC朗格漢斯細(xì)胞(LC)體液中的DC:隱蔽細(xì)胞(Veiledcell)和血液DC+并指狀DC(interdigitatingDC,IDC)位于外周淋巴組織的T細(xì)胞區(qū)，屬于成熟DC;高表達(dá)MHCI和MHCII分子；抗原提

7、呈能力強(qiáng)于其他APC;在啟動(dòng)和活化初次免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。濾泡樹(shù)突狀DC(FollicularDC,FDC)位于淋巴結(jié)淺皮質(zhì)區(qū)生發(fā)中不表達(dá)MHCII分子；高表達(dá)FcR和C3bR;與抗原抗體復(fù)合物有高度親合力，能夠捕獲和滯留抗原；主要激發(fā)免疫激活和維持記憶。朗格漢斯細(xì)胞(Langerhanscell，LC)位于表皮和胃腸道黏膜上皮，屬于未成熟DC;高表達(dá)FcR.CR.MHCI和MHCII分子;胞漿內(nèi)含有Birbeck顆粒做為特征性細(xì)胞器;攝取和加工處理抗原的功能強(qiáng)。LCIDCanepitheliumwithdendriticcells（二）DC的功能抗原提呈與免疫激活免疫調(diào)節(jié)作用免疫耐受的維

8、持與誘導(dǎo)pathogensTLRsphagocytosisimmatureDCmatureDCDC為T(mén)細(xì)胞提供的第一信號(hào)和第二信號(hào)T-velipreeiirorT-velipreeiirorInimatlire*thymoeytvDC與免疫耐受陽(yáng)性選擇（皮質(zhì)）Mavrophav-陰性選擇（皮髓交界）二、單核/巨噬細(xì)胞單核一吞噬細(xì)胞系統(tǒng)（MPS）：由單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞組成。M（p能表達(dá)數(shù)十種受體，產(chǎn)生數(shù)十種酶，并能分泌近百種生物活性產(chǎn)物，是體內(nèi)功能最活躍的細(xì)胞之一。單核細(xì)胞單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞的來(lái)源及組織分布骨髓血液多能干細(xì)胞廠(chǎng)a單核細(xì)胞一（8小時(shí)）髓樣干細(xì)胞單核母細(xì)胞前單核細(xì)胞巨噬細(xì)胞結(jié)締組織：組

9、織細(xì)胞肺：肺泡巨噬細(xì)胞肝：枯否細(xì)胞脾與淋巴結(jié)：游走與固定巨噬細(xì)胞漿膜腔：胸、腹腔巨噬細(xì)胞神經(jīng)組織：小膠質(zhì)細(xì)胞骨：破骨細(xì)胞關(guān)節(jié)：滑膜A型細(xì)胞骨臟：腎小球系膜細(xì)胞+巨噬細(xì)胞表達(dá)多種模式受體和酶,識(shí)別和殺傷病原體能力強(qiáng);不能活化初始T細(xì)胞;靜息狀態(tài)下攝取、加工抗原能力強(qiáng)，但提呈能力弱。巨噬細(xì)胞的功能傷口修復(fù)尸抗原提呈作用*戸tltit細(xì)胞因子IL-1IL-6IL-12TNF-aIL-8GM-CSF殺傷腫瘤細(xì)胞其它因子A素列三&B淋巴細(xì)胞組成性表達(dá)MHCII,般不表達(dá)B7等協(xié)同刺激分子。無(wú)呑噬功能，主要加工和提呈可溶性抗原。通過(guò)兩種方式攝取抗原：-失BCR受體介導(dǎo)的內(nèi)吞特異性攝取低濃度抗原主要參與對(duì)T

10、D抗原的應(yīng)答。第二節(jié)抗原的處理和提呈第二節(jié)抗原的處理和提呈T細(xì)胞識(shí)別抗原的要求：T細(xì)胞不能識(shí)別游離抗原多肽T細(xì)胞只能識(shí)別與MHC分子形成復(fù)合物的抗原多肽T細(xì)胞只能識(shí)別表達(dá)于A(yíng)PC表面的MHC-肽復(fù)合物CD4分子輔助TCR識(shí)別MHCII-肽復(fù)合物CD8分子輔助TCR識(shí)別MHCI肽復(fù)合物第二節(jié)抗原的提呈和處理第二節(jié)抗原的提呈和處理抗原的加工處理：APC將抗原分子降解并加工處理成多肽片段，以抗原肽MHC復(fù)合物的形式表達(dá)于細(xì)胞表面的過(guò)程?？乖奶岢剩篈PC與T細(xì)胞接觸的過(guò)程中，抗原肽.MHC復(fù)合物被T細(xì)胞識(shí)別，從而將抗原信息傳遞給T細(xì)胞的過(guò)程。APTcellAPC祁I(lǐng)據(jù)來(lái)源的不同，被提呈的抗原分為兩類(lèi)

11、:外源性抗原(exogenousantigen)來(lái)源于A(yíng)PC以外的抗原內(nèi)源性抗原(endogenousantigen)由細(xì)胞內(nèi)合成的抗原內(nèi)源性抗原(endogenousantigen):細(xì)胞內(nèi)合成的抗原。+由病毒感染細(xì)胞合成的病毒蛋白.腫瘤細(xì)胞合成的腫瘤抗原.細(xì)胞內(nèi)的自身成分等，主要被CD8+T識(shí)別病毒在宿主細(xì)胞內(nèi)的生活周期外源性抗原(exogenousantigen):APC之夕卜的抗原。被吞噬的細(xì)菌、細(xì)胞、蛋白質(zhì)抗原等，主要由CD4+T識(shí)別偽足呑噬體呑噬尋體MHCII肽-MHCII第二節(jié)抗原的提呈和處理第二節(jié)抗原的提呈和處理抗原加工處理的主要途徑經(jīng)典的抗原提呈途徑：MHCI類(lèi)分子途徑：內(nèi)源

12、性抗原提呈途徑MHCII類(lèi)分子途徑：外源性抗原提呈途徑非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對(duì)抗原的交叉提呈）脂類(lèi)抗原CD1分子提呈途徑Majorstepsinantigenprocessingandpresentation抗原攝取抗原加工處理MHC分子的合成MHC分子的組裝抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)MHC分子轉(zhuǎn)運(yùn)抗原的加工.處理和轉(zhuǎn)運(yùn)MHC-肽復(fù)合物的形成MHC分子的合成.組裝1MHC抗原肽復(fù)合物的轉(zhuǎn)運(yùn)及提呈一、MHCI類(lèi)分子途徑抗原類(lèi)別：內(nèi)源性抗原，如病毒.胞內(nèi)菌或腫瘤APC類(lèi)型：內(nèi)源性抗原的產(chǎn)生細(xì)胞，即所有有核細(xì)胞提呈對(duì)象：CD8+CTL應(yīng)答類(lèi)型：細(xì)胞免疫抗原結(jié)TTTTTTTTTTTTTTTTTTMHCI內(nèi)源

13、性抗原蛋白酶體肽段內(nèi)源性抗原蛋白酶體肽段內(nèi)源性抗原的加工.處理及轉(zhuǎn)運(yùn)Alpha0BetaOLiftiniiffintirfi-riiffiniiffirriirftniiffiniirrtntiffmrrmrrmi：蛋白酶復(fù)合體：20S內(nèi)源性抗原在胞漿中由蛋白酶體降解為6-30aa的抗原肽A/UVW1、內(nèi)源性抗原的加工、處理及轉(zhuǎn)運(yùn)胞漿中產(chǎn)生的抗原肽與新合成的MHCI類(lèi)分子被阻隔于不同的區(qū)域，以防止發(fā)生錯(cuò)誤結(jié)合。1、內(nèi)源性抗原的加工、處理及轉(zhuǎn)運(yùn)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物（TAP）選擇性轉(zhuǎn)運(yùn)812個(gè)aa殘基的肽。形成TAP1/2異二聚體，6次跨膜形成孔道，以ATP依賴(lài)的方式進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。胞漿TAP2Cyt

14、osol內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔肽長(zhǎng)度：8-12aa效率：2000個(gè)肽/分鐘.內(nèi)源性抗原的加工.處理及轉(zhuǎn)運(yùn)抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)體（TAP1/2）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜胞漿蛋白酶體加工后的多肽2、MHCI分子的合成與組裝地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝：在伴侶蛋白的協(xié)助下折疊形成o/卩2m異二聚體，結(jié)合于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)孔道的內(nèi)側(cè)口?？乖Y(jié)TTTTTTTTTTTTTTTITMHCIMHCI分子的合成與組裝運(yùn)載到此子結(jié)構(gòu)處肽-MHCI復(fù)合物的形成與多肽的提呈荷載至MHCI分子抗原結(jié)合槽申3、肽-MHCI復(fù)合物的形成與多肽的提呈肽-MHCI復(fù)合物的形成地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝：MHCI與抗原肽在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)TAP1/2孔道內(nèi)側(cè)口與內(nèi)源性抗原肽結(jié)合。肽MHCI復(fù)合物

15、的提呈轉(zhuǎn)運(yùn)器：高爾基體提呈對(duì)象：CD8+T細(xì)胞細(xì)胞表面胞漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣連接蛋白抗原肽O內(nèi)源性抗原內(nèi)源性抗原的加工及提呈過(guò)程ImnMjnolcgyMHCI類(lèi)分子途徑“summary1抗原(1).抗原的攝取已經(jīng)存在于細(xì)胞中(2).加工處理胞質(zhì)蛋白酶體(3).抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)TAP1/22MHCI類(lèi)分子.MHCI的合成ER.MHCI的組裝ER3MHCI-肽復(fù)合物形成與提呈MHCI肽復(fù)合物形成ERMHCI肽復(fù)合物提呈經(jīng)高爾基體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面MHCClassIpathwayMHCclassI二、MHCII類(lèi)分子途徑抗原類(lèi)別：外源性抗原，如胞外菌抗原結(jié)合槽APC類(lèi)型：專(zhuān)職APC提呈對(duì)象：CD4+Th應(yīng)答類(lèi)型：體液免

16、疫TTTTTTTT1TT11111111111TTTTTTTMHCII外源性抗原的攝取途徑MembraneIgreceptormediateduptakeComplementreceptormediatedphagocytosisAPC八Phagocytosis；?；洶inocytosisFcreceptormediatedphagocytosis通過(guò)上述攝入方式將外源性抗原導(dǎo)入細(xì)胞內(nèi)進(jìn)行力口工處理1、外源性抗原的加工、處理地點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)的內(nèi)體和溶酶體是夕卜源性抗原加工處理的主要場(chǎng)所。內(nèi)體：抗原被攝取后在胞內(nèi)形成的膜性細(xì)胞器-內(nèi)體形成酸性環(huán)境，內(nèi)體膜上的蛋白酶將抗原降解為肽段，隨內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至溶酶

17、體或與之融合，在溶酶體中抗原被降解為適合MHCII類(lèi)分子結(jié)合的1030aa短肽。夕卜源性抗原的加工.處理產(chǎn)生約10-30AA的肽段2、MHCII分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)dangersafedangersafe地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)組裝：首先形成/卩異二聚體(apii)3九聚體與Ii鏈結(jié)合Ii鏈：la分子相關(guān)恒定鏈(la-associatedinvariantchain，Ii)2.MHCII分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)地點(diǎn)：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHCIIIi鏈Ii鏈的作用促進(jìn)ap鏈組裝及二聚體形成；阻iLMHCII與其他內(nèi)源性多肽結(jié)合；促進(jìn)MHCII在胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)。Figure5-8part2of2Immunobiology,6/e.(Ga

18、rlandScience2005)2.MHCII分子的合成與轉(zhuǎn)運(yùn)運(yùn)送地點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)方式：高爾基體形成結(jié)構(gòu)：MIIC(MHCII類(lèi)分子腔室).Ii鏈降解為CLIP,結(jié)合于MHCII的抗原結(jié)合溝槽。MHCII類(lèi)分子相關(guān)的恒定鏈多肽(CLIP)3.肽-MHCII復(fù)合物的形成與多肽的提呈MHCHLA-DM催化CLIP的解離3、肽-MHCII復(fù)合物的形成與多肽的提呈肽MHCII復(fù)合物的形成地點(diǎn)：細(xì)胞質(zhì)內(nèi)體組裝：HLA-DM催化CLIP解離，荷載抗原的內(nèi)體與MIIC融合，MHCII分子與抗原肽形成復(fù)合物。肽MHCII復(fù)合物的提呈轉(zhuǎn)運(yùn)器：內(nèi)體提呈對(duì)象：CD4+T細(xì)胞3、肽-MHCII復(fù)合物的形成與多肽

19、的提呈ImmundogyImmundogy外源性抗原的加工及提呈過(guò)程DM3.MHCII-肽復(fù)合物形成與提呈MHCIL肽復(fù)合物形成內(nèi)體和溶酶體MIICMHCIL肽復(fù)合物提呈經(jīng)內(nèi)體轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞表面MHCII類(lèi)分子途徑summary1.抗原(1).抗原的攝取來(lái)自于細(xì)胞外(2).加工處理胞質(zhì)溶酶體和內(nèi)體(3).抗原肽轉(zhuǎn)運(yùn)內(nèi)體和溶酶體MHCII類(lèi)分子.MHCII的合成ER.MHCII的組裝經(jīng)高爾基體到MIICMHCII類(lèi)途徑抗原提呈的基本規(guī)律:MHCII+外源性肽MHCI+內(nèi)源性肽提呈對(duì)象CD8+T（Tc為主）CD4+T（Th為主）CD4+T（體液免疫）CD8+T（細(xì)胞免疫）抗原處理的兩條途徑比較抗原的主要來(lái)源外源性抗原內(nèi)源性抗原MHCI途徑MHCII途徑降解抗原的酶結(jié)構(gòu)蛋白酶體溶酶體處理抗原的細(xì)胞抗原與MHC結(jié)合部位參與的MHC分子所有有核細(xì)胞專(zhuān)職APC內(nèi)質(zhì)網(wǎng)MHCI分子溶