《藥物動(dòng)力學(xué)概述》PPT課件

1、第七章 藥物動(dòng)力學(xué)概述第一節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)的概念及其發(fā)展概況一、概念 藥物動(dòng)力學(xué) pharmacokinetics 應(yīng)用動(dòng)力學(xué)原理與數(shù)學(xué)處理方法，定量描述藥物及其代謝物在體內(nèi)隨時(shí)間動(dòng)態(tài)量變規(guī)律，即研究體內(nèi)藥物的存在位置、數(shù)量或濃度與時(shí)間之間的關(guān)系。對(duì)臨床合理用藥、客觀評(píng)價(jià)藥物，新藥設(shè)計(jì)等具有重要的實(shí)用價(jià)值。二、發(fā)展概況1913年，Michaelis和Menten首先提出了藥物在生物體內(nèi)隨時(shí)間而變化的動(dòng)力學(xué)問(wèn)題。1919年，Widmark利用數(shù)學(xué)公式對(duì)體內(nèi)藥物的動(dòng)態(tài)變化數(shù)據(jù)進(jìn)行了相應(yīng)分析，并于1924年與Tandbery共同構(gòu)建了動(dòng)力學(xué)模型的雛形，提出了開(kāi)放式單室動(dòng)力學(xué)模型。 1937年，生理學(xué)家

2、Torsten Teorell提出了二室模型假設(shè)，并用數(shù)學(xué)公式詳細(xì)描述了二室模型動(dòng)力學(xué)規(guī)律，發(fā)表了“物質(zhì)進(jìn)入機(jī)體的分布動(dòng)力學(xué)”論文，更為明確地分析了藥物在生物體內(nèi)的動(dòng)力學(xué)過(guò)程，初步奠定了藥物動(dòng)力學(xué)研究的理論基礎(chǔ)和基本方法。 但是，由于藥物動(dòng)力學(xué)計(jì)算所涉及的數(shù)學(xué)公式十分復(fù)雜，當(dāng)時(shí)的科學(xué)技術(shù)水平有限，因此發(fā)展非常緩慢。到了20世紀(jì)60年代，隨著科學(xué)的飛速發(fā)展，特別是分析化學(xué)技術(shù)的進(jìn)步和電子計(jì)算機(jī)的應(yīng)用，使研究者有可能通過(guò)少量的生物體液去定量地測(cè)定出其中的藥物濃度；并且，能夠由所得到的藥物濃度隨時(shí)間變化的數(shù)據(jù)，通過(guò)數(shù)學(xué)模型和公式計(jì)算出藥物在生物體內(nèi)的變化規(guī)律，因此，大大推動(dòng)了藥物動(dòng)力學(xué)的發(fā)展。 19

3、53年，F(xiàn)H. Dost博士的第一本藥物動(dòng)力學(xué)教科書(shū)問(wèn)世。1972年，國(guó)際衛(wèi)生科學(xué)研究中心在美國(guó)馬里蘭州召開(kāi)的藥理學(xué)與藥物動(dòng)力學(xué)國(guó)際會(huì)議上“藥物動(dòng)力學(xué)”被正式確認(rèn)為一門(mén)獨(dú)立學(xué)科。近20年來(lái)，我國(guó)藥物動(dòng)力學(xué)從無(wú)到有，從翻譯國(guó)外教材到編寫(xiě)自己的教材，已有了很大的發(fā)展。第二節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)的研究?jī)?nèi)容建立藥物動(dòng)力學(xué)模型預(yù)測(cè)不同給藥方案下的血漿、組織和尿液的藥物濃度 探討藥物濃度與藥物療效或毒性之間的關(guān)系 估算藥物和/或代謝物的可能蓄積探討藥物結(jié)構(gòu)與藥動(dòng)學(xué)及藥效學(xué)之間的關(guān)系探討藥物劑型因素與藥物動(dòng)力學(xué)規(guī)律的關(guān)系，開(kāi)發(fā)新型給藥系統(tǒng)根據(jù)藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)進(jìn)行臨床藥物治療方案的制定 以藥物動(dòng)力學(xué)觀點(diǎn)和方法進(jìn)行藥物質(zhì)

4、量的認(rèn)識(shí)和評(píng)價(jià)新藥的生物利用度和生物等效性研究 第三節(jié) 藥物動(dòng)力學(xué)的基本概念一、藥動(dòng)學(xué)模型（一）房室模型 compartment model整個(gè)機(jī)體視為一個(gè)系統(tǒng)，并將該系統(tǒng)按動(dòng)力學(xué)特征劃分為若干個(gè)房室，把機(jī)體看成是由若干個(gè)房室組成的一個(gè)完整的系統(tǒng)，稱(chēng)為房室模型。房室劃分的依據(jù)是藥物在體內(nèi)各組織或器官的轉(zhuǎn)運(yùn)速度而確定的。一室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中濃度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過(guò)程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過(guò)程有較明

5、顯快慢之分1一室開(kāi)放模型靜脈注射k1一室開(kāi)放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收kak12二室開(kāi)放模型靜脈注射k12k21k二室開(kāi)放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收12k12k21kka房 室 模 型 特 點(diǎn)視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)依據(jù)藥物濃度-時(shí)間轉(zhuǎn)運(yùn)規(guī)律，把藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)速度相同的劃分為同一隔室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱(chēng)開(kāi)放性房室系統(tǒng)開(kāi)放性一室模型和開(kāi)放性二室模型為常見(jiàn)（二）生理藥物動(dòng)力學(xué)模型根據(jù)生理學(xué)與解剖學(xué)的知識(shí)，以血液連接各組織器官模擬機(jī)體系統(tǒng)，每一組織器官中藥物按血流速度、組織/血液分配系數(shù)并遵循物質(zhì)平衡原理進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，以此基礎(chǔ)處理藥物動(dòng)力學(xué)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的方法優(yōu)點(diǎn)有利于描

6、述藥物體內(nèi)分布規(guī)律可以具體描述組織器官中藥物濃度變化的情況有利于以藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果進(jìn)行藥物效應(yīng)的解釋實(shí)驗(yàn)結(jié)果可以進(jìn)行種屬內(nèi)內(nèi)推或種屬間外推病理模型可以通過(guò)參數(shù)的變化表現(xiàn)出來(lái)（三）藥動(dòng)學(xué)藥效學(xué)結(jié)合模型藥物效應(yīng)的產(chǎn)生與受體部位的藥物量有關(guān)，效應(yīng)產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱及持續(xù)時(shí)間與藥物到達(dá)受體部位的速度、量及維持時(shí)間有關(guān)。PK-PD結(jié)合模型就是通過(guò)不同時(shí)間測(cè)定血藥濃度和藥物效應(yīng)，將時(shí)間、濃度、效應(yīng)三者進(jìn)行模型擬合，定量分析三者關(guān)系的方法。印曉星等 美托洛爾光學(xué)異構(gòu)體在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型 藥學(xué)學(xué)報(bào) 1997；32：（6）：411-5印曉星等 美托洛爾在犬體內(nèi)的藥動(dòng)學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型 中國(guó)藥理學(xué)通報(bào)

7、1997；13（5）：467-70Yin XX et al. The Pharmacokinatic-pharmacodynamic combined modeling of Metoprolol stereoisomers on sponteniously hypertensive rat. Acta Pharmcolog Sin 1997；18（2）：104-8印曉星等 美托洛爾光學(xué)異構(gòu)體在藥動(dòng)學(xué)和藥效學(xué)上的差異 徐州師范學(xué)院學(xué)報(bào) 1996；14（4）：46-51印曉星等 美托洛爾在正常大鼠和自發(fā)性高血壓大鼠體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)-藥效學(xué)結(jié)合模型 中國(guó)藥理學(xué)與毒理學(xué)雜志 1996；10（2）：1

8、40-5二、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的速度過(guò)程藥物自血漿的消除是指進(jìn)入血液循環(huán)的藥物由于分布、代謝和排泄，其血藥濃度不斷衰減的過(guò)程。式中 n1時(shí)為一級(jí)動(dòng)力學(xué)（first-order kinetics） n0時(shí)為零級(jí)動(dòng)力學(xué)（zero-order kinetics）（一）一級(jí)速度過(guò)程指血中藥物消除速率與血中藥物濃度成正比，血藥濃度高，單位時(shí)間內(nèi)消除的藥量多，血藥濃度降低后，藥物消除速率也按比例下降，也稱(chēng)定比消除。藥物半衰期（half life, t1/2)-血漿藥物濃度下降一半所需時(shí)間。特點(diǎn)：半衰期與劑量無(wú)關(guān)一次給藥的血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量成正比一次給藥情況下，尿排泄量與劑量成正比（二）零級(jí)速度過(guò)程指血藥

9、濃度按恒定消除速度進(jìn)行消除，與血藥濃度無(wú)關(guān)，又稱(chēng)定量消除多為體內(nèi)藥量過(guò)大，超過(guò)機(jī)體最大消除能力所致當(dāng)體內(nèi)藥物過(guò)多時(shí)，機(jī)體只能以最大能力將體內(nèi)藥物消除，消除速率與C0高低無(wú)關(guān)。為恒速消除。當(dāng)血藥濃度下降至最大消除能力以下時(shí)，則按一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)消除。特點(diǎn)：半衰期隨劑量的增加而延長(zhǎng)；藥物從體內(nèi)消除的時(shí)間取決于劑量的大小消除 5單位/h2.5單位/h1.25單位/h消除2.5單位/h2.5單位/h2.5單位/h濃度對(duì)數(shù)濃度時(shí)間零級(jí)一級(jí)時(shí)間零級(jí)一級(jí)Time (h)0.10Bmg/mlTime (h)0.80AlogTime (h)0.10C狗iv乙醇后血漿乙醇的時(shí)-量曲線。A：大劑量乙醇，藥物按零級(jí)動(dòng)力

10、學(xué)消除，23小時(shí) 后轉(zhuǎn)入一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。B：小劑量乙醇，以一級(jí)動(dòng)力學(xué)方式消除。C：小劑量乙醇?？v座標(biāo)以對(duì)數(shù)表示。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除，對(duì)數(shù)濃度與時(shí)間呈直線關(guān)系。（三）非線性速度過(guò)程半衰期與劑量有關(guān)血藥濃度-時(shí)間曲線下面積與劑量不成正比藥物在體內(nèi)的過(guò)程有酶和載體的參與其動(dòng)力學(xué)過(guò)程可用米氏方程表示三、藥物動(dòng)力學(xué)參數(shù)速率常數(shù)（rate constant）描述速度過(guò)程的重要?jiǎng)恿W(xué)參數(shù)可以定量的比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速度的快慢單位：時(shí)間的倒數(shù)，min-1或h-1 速率參數(shù)具有加和性常見(jiàn)的速率常數(shù)有：k : 總消除速率常數(shù)ka: 吸收速率常數(shù)ke: 尿藥排泄速率常數(shù)k12:二室模型中，藥物從中央室向周邊室轉(zhuǎn)運(yùn) 的一級(jí)速率

11、常數(shù)k21:二室模型中，藥物從周邊室向中央室轉(zhuǎn)運(yùn)的一級(jí)速率常數(shù)k10:二室模型中，藥物從中央室消除的一級(jí)速率常數(shù)kb:生物轉(zhuǎn)化速率常數(shù)半衰期（half life, t1/2）指血漿藥物濃度（或量）下降一半所需的時(shí)間血漿半衰期/消除半衰期生物半衰期（biological half life）藥物效應(yīng)（生物效應(yīng)）下降一半所需的時(shí)間用t1/2表示，單位：時(shí)間單位t1/2可幫助了解藥物的消除速度，為臨床給藥提供指導(dǎo)。一級(jí)消除動(dòng)力學(xué)積分得：恒定值12481632lg642468101214160t1/2t1/2t1/2t1/2 =0.693kHoursPlasma concentration (ng/m

12、l)零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)積分得：按零級(jí)速率消除的藥物，t1/2不是固定值，可隨藥物濃度的變化而改變。t1/2的意義反映機(jī)體消除藥物的能力與消除藥物的快慢程度；一次用藥后經(jīng)過(guò)5個(gè)t1/2后體內(nèi)藥物基本清除干凈；按t1/2的長(zhǎng)短常將藥物分為5類(lèi)：超短效為t1/21h，短效為14 h，中效為48 h，長(zhǎng)效為824 h，超長(zhǎng)效為24 h；肝腎功能不良者，藥物的t1/2將相應(yīng)延長(zhǎng)，此時(shí)應(yīng)依據(jù)病人肝腎功能調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。 表觀分布容積（apparent distribution volume, Vd）體內(nèi)藥量與血藥濃度間相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)假設(shè)體內(nèi)的藥物按血漿濃度分布時(shí)，所需要體液的理論容積Vd =

13、A（總藥量）/ C0（初始血藥濃度）Vd不是機(jī)體中真正的容積數(shù)值，只是一種比例因素 血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L70kg體重，全身總體液量：46LDrug Volume (L/70kg)氯喹（Chloroquine） 17000異煙肼（Isoniazide） 46氨茶堿（Theophylline） 30鏈霉素（Streptomycin） 14甲苯磺丁脲（Tolbutamide） 6甘露醇（Mannitol） 3血漿3 L，細(xì)胞內(nèi)外液 46 L（包括 3L）如藥物僅在血漿中分布，則 V = 3 L大多數(shù)藥物向組織低、中程度分布，則 3LV 46 L曲線下面積 （area under concentration curve, AUC）用數(shù)學(xué)方法可求得藥時(shí)曲線下的面積， 它代表一次用藥后的吸收總量，反映藥物的吸收程度。Plasma concentrationhrsAUC AUC Area under curve生物利用度（ bioavai