泌尿-康士得50mg-抗雄藥物的首選課件

1、康士得(比卡魯胺 50mg)抗雄治療的首要選擇ONC-1112-CA-003685.4% 康士得 其它1995年10月獲美國FDA批準(zhǔn)在美國上市1999年10月獲得中國上市全球抗雄藥物市場份額康士得 - 全球使用最廣泛的抗雄藥品康士得50mg的作用機(jī)制DHT=雙氫睪酮CASODEXTM(bicalutamide)諾雷得(戈舍瑞林)下丘腦腦垂體LHACTH腎上腺睪丸血液循環(huán)中的睪酮雄性激素其它靶組織前列腺細(xì)胞負(fù)反饋調(diào)節(jié)康士得5a-R:5a還原酶DNA:脫氧核糖核酸:雙氫睪酮R:雄激素受體:康士得:睪酮前列腺細(xì)胞膜血液細(xì)胞細(xì)胞核康士得在前列腺細(xì)胞核內(nèi)阻斷雄激素受體核膜DNAX康士得：阻斷DHT與雄

2、激素受體結(jié)合CdxRRCdxCdxTTTDHTDHTDHT5a-RMAB的原理1. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-11822. 中國前列腺癌指南2011版睪丸分泌了絕大部分的血清睪酮，腎上腺分泌了剩余的雄激素(1)手術(shù)或藥物去勢后，腎上腺繼續(xù)分泌雄激素, 并在周圍組織和前列腺轉(zhuǎn)化為睪酮(1)去勢后仍有來自腎上腺的睪酮分泌殘留存在(1)因此，MAB的目的在于同時(shí)去除或阻斷睪丸來源和腎上腺來源的雄激素(2)薈萃分析 MAB優(yōu)于單獨(dú)去勢的循證醫(yī)學(xué)證據(jù) 27項(xiàng)臨床研究PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498.未

3、包含康士得 薈萃分析證實(shí) - MAB治療更具生存優(yōu)勢Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182甾體類MAB較單獨(dú)去勢增加死亡風(fēng)險(xiǎn)1. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 5年絕對獲益12.8%死亡風(fēng)險(xiǎn)2 13%雄激素抑制+醋酸環(huán)丙孕酮隨機(jī)分組后時(shí)間 (年)單純雄激素抑制18.1%5年生存率降低2.8% (SE 2.4)Log-rank 2p=0.0415.4%7項(xiàng)試驗(yàn)中的1800例男性接受

4、醋酸環(huán)丙孕酮治療 100806040200012345HR=1.13; SE=0.06; 2p=0.04生存概率 (%)非甾體類MAB較單獨(dú)去勢降低死亡風(fēng)險(xiǎn)達(dá)8%1. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 5年絕對獲益12.9%死亡風(fēng)險(xiǎn)2 8%雄激素抑制 +尼魯米特/氟他胺100806040200012345隨機(jī)分組后時(shí)間 (年)單純雄激素抑制27.6%5年生存率提高2.9% (SE 1.3)Log-rank 2p=0.00524.7%20項(xiàng)試驗(yàn)中的6

5、500例男性接受尼魯米特或氟他胺治療 HR=0.92, 95%CI 0.86-0.98生存概率 (%)比較：兩個(gè)研究薈萃分析MAB vs.單純?nèi)軸chellhammer研究康士得組 vs.氟他胺組 入組標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)移性88%局部晚期12%轉(zhuǎn)移性100%試驗(yàn)性質(zhì)薈萃分析多中心隨機(jī)雙盲研究治療時(shí)間1年或直至進(jìn)展直至進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比0.92(95%CI=0.86-0.98)0.87(95%CI=0.72-1.05)相對死亡風(fēng)險(xiǎn)降低8%13%Schellhammer研究康士得組vs.氟他胺組PCTCG薈萃分析MAB(氟他胺等)vs.單純?nèi)?1. Schellhammer PF, et al. Urology

6、1997; 50: 330-336.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 3. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.康士得聯(lián)合去勢相比單獨(dú)去勢降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%風(fēng)險(xiǎn)比(A對B) x 風(fēng)險(xiǎn)比(B對C) = 風(fēng)險(xiǎn)比(A對C)（1）風(fēng)險(xiǎn)比(0.87) x 風(fēng)險(xiǎn)比(0.92) = 風(fēng)險(xiǎn)比(0.80)1. Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.2. Fisher LD et al. Am Heart Journal 2001; 14

7、1:26-32.康士得50mg 一項(xiàng)中國醫(yī)學(xué)中心的治療晚期前列腺癌臨床研究Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.研究設(shè)計(jì)時(shí)間：1996年1月-2004年12月地點(diǎn)：華西醫(yī)院中位隨訪：40(2-99)個(gè)月Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.入組患者組織學(xué)確診的晚期前列腺癌臨床分期為3-4期既往未接受治療PSA水平不一回顧性分析單純?nèi)莅ㄊ中g(shù)雙側(cè)睪丸切除術(shù)或藥物 戈舍瑞林(n=308)MAB 去勢+比卡魯胺/氟他胺 (n=300)評

8、估終點(diǎn)PFSOS毒性全雄阻斷治療，顯著延長無進(jìn)展生存期Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.無進(jìn)展生存期全雄阻斷治療，顯著降低死亡率Chen XQ, et al. Asian Journal of Andrology 2010; 12:718-727.5年死亡率康士得 50mg聯(lián)合治療晚期前列腺癌臨床研究康士得50mg聯(lián)合研究康士得 (比卡魯胺) +諾雷得 (戈舍瑞林)康士得 (比卡魯胺) +亮丙瑞林氟他胺 +諾雷得 (戈舍瑞林)氟他胺 +亮丙瑞林 康士得 ( 比卡魯胺) + LHRH 激動劑n=404氟他胺 +

9、 LHRH 激動劑n=409雙盲、多中心臨床試驗(yàn)，N=813中位隨訪時(shí)間為160周Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336相比氟他胺，康士得降低死亡風(fēng)險(xiǎn)13%813位晚期前列腺癌患者，中位隨訪期160周 HR=0.87 P=0.151008060402000365730109514601825時(shí)間(天)康士得+LHRH激動劑=180周氟他胺+LHRH激動劑=148周Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336死亡風(fēng)險(xiǎn)降低13%患者生存比例(%)康士得氟他胺中位隨訪時(shí)間160周時(shí) 相比

10、氟他胺，康士得延長中位至疾病進(jìn)展時(shí)間和總生存期 康士得 氟他胺中位至疾病進(jìn)展時(shí)間 97 wks 77 wks 危險(xiǎn)比 0.93 (95%CI 0.79-1.10)中位生存時(shí)間 180 wks 148 wks危險(xiǎn)比 0.87 (95%CI 0.72-1.05) Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336延長20周延長32周康士得：不良事件停藥率低于氟他胺Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336康士得組(n=401)氟他胺組(n=407)10%16%05101520因不良事件停藥發(fā)生率

11、（%）康士得：腹瀉發(fā)生率低于氟他胺康士得組(n=404)氟他胺組(n=409)12%26%051015202530Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336P0.001腹瀉發(fā)生率（%）康士得：肝功能異常發(fā)生率低于氟他胺康士得組(n=404)氟他胺組(n=409)7%11%051015 Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336肝功能異常發(fā)生率（%）康士得代謝產(chǎn)物無活性,極少發(fā)生中重度肝損羥化康士得(無活性)康士得葡糖苷酸結(jié)合物羥化康士得葡糖苷酸結(jié)合物康士得裂解的胺葡糖苷酸結(jié)合物不同的

12、中間產(chǎn)物裂解的胺氟他胺羥化氟他胺(有活性)Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.比較：兩個(gè)研究薈萃分析MAB vs.單純?nèi)軸chellhammer研究康士得組 vs.氟他胺組 入組標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)移性88%局部晚期12%轉(zhuǎn)移性100%試驗(yàn)性質(zhì)薈萃分析多中心隨機(jī)雙盲研究治療時(shí)間1年或直至進(jìn)展直至進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)比0.92(95%CI=0.86-0.98)0.87(95%CI=0.72-1.05)相對死亡風(fēng)險(xiǎn)降低8%13%Schellhammer研究康士得組vs.氟他胺組PCTCG薈萃分析MAB(氟他胺等)vs.單純?nèi)?1. Schellhamm

13、er PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 3. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.康士得聯(lián)合去勢相比單獨(dú)去勢降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20%風(fēng)險(xiǎn)比(A對B) x 風(fēng)險(xiǎn)比(B對C) = 風(fēng)險(xiǎn)比(A對C)（1）風(fēng)險(xiǎn)比(0.87) x 風(fēng)險(xiǎn)比(0.92) = 風(fēng)險(xiǎn)比(0.80)1. Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.2. Fisher LD et al. Am

14、Heart Journal 2001; 141:26-32.康士得 - 久獲首肯得到中國泌尿外科診斷治療指南多年推薦 1.中國泌尿外科疾病診斷治療指南2007版2.中國泌尿外科疾病診斷治療指南2009版3.中國泌尿外科疾病診斷治療指南2011版 合用非類固醇類抗雄激素藥物的MAB與單純?nèi)菹啾瓤裳娱L總生存期3-6個(gè)月，平均5年生存率提高2.9%，對于局限性前列腺癌，應(yīng)用MAB治療時(shí)間越長，PSA復(fù)發(fā)率越低。 而合用比卡魯胺的MAB治療相對于單獨(dú)去勢可使死亡風(fēng)險(xiǎn)降低20%，并可相應(yīng)延長無進(jìn)展生存期 。單獨(dú)去勢治療時(shí)，假設(shè)在某一特定時(shí)刻有100例患者死亡 聯(lián)合氟他胺治療時(shí)，在同一特定時(shí)刻有92例患

15、者死亡1. Klotz L, et al. BJU International 2004; 93:1177-1182.2. PCTCG, Lancet 2000; 355:1491-1498. 聯(lián)合康士得治療時(shí)，在同一特定時(shí)刻只有80例患者死亡，20例存活Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006.“ 在仿制藥品許可中，其生物利用度是指仿制藥品經(jīng)測試反應(yīng)具有原研發(fā)產(chǎn)品的利用度的20%。因此仿制藥的有效性和安全性難以得到完全的保證?！?美國藥物使用委員會 針對仿制藥的白皮書科技日報(bào)2002年8月4日，第006版康士得：原研品質(zhì),真心關(guān)愛

16、康士得：原研品質(zhì),真心關(guān)愛“ 對于危急患者，危急時(shí)所需的藥物，危急疾病，仿制藥均不可作強(qiáng)迫性的替換。在急救病人時(shí)，盡量使用原研發(fā)藥?！?美國藥物使用委員會 針對仿制藥的白皮書科技日報(bào)2002年8月4日，第006版康士得 抗雄治療的首要選擇康士得聯(lián)合去勢治療降低死亡風(fēng)險(xiǎn)20(1)肝功能異常、腹瀉發(fā)生率更低，耐受性更好(2)一天一粒，服用方便 1. Casodex 50mg Monograph 8986 SCXP0274/September 2006. 2. Schellhammer PF, et al. Urology 1997; 50: 330-336. (康士得)簡明處方資料V(3)適應(yīng)癥

17、1）50mg每日：與促黃體生成素釋放激素（LHRH）類似物或外科睪丸切除術(shù)聯(lián)合應(yīng)用于晚期前列腺癌的治療。2）150mg每日：用于治療局部晚期、無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，這些患者不適宜或不愿接受外科去勢術(shù)或其他內(nèi)科治療。用法用量 50mg片劑：成人 成年男性包括老年人 ：1片（50 mg），1天1次，用本品治療應(yīng)與LHRH類似物或外科睪丸切除術(shù)治療同時(shí)開始。兒童 ：本品禁用于兒童。腎損害 ：對于腎損害的病人無需調(diào)整劑量。肝損害 ：對于輕度肝損害的病人無需調(diào)整劑量，中重度肝損害的病人可能發(fā)生藥物蓄積（見注意事項(xiàng)）。150mg片劑：成年男性包括老年人 ：口服，1天1次，1次3片（50mg)或1次1片

18、（150 mg）。腎損害 ：對于腎損害的病人無需調(diào)整劑量。肝損害 ：對于輕度肝損害的病人無需調(diào)整劑量，中重度肝損害的病人可能發(fā)生藥物蓄積（見注意事項(xiàng)）。不良反應(yīng) 1）50mg每日：本品一般來說有良好的耐受性，少有因不良反應(yīng)而停藥的情況。多見潮紅、乳房觸痛和男性乳房女性化，它可隨睪丸切除術(shù)減輕。常見腹瀉、惡心、乏力和瘙癢。本品可引起肝功能改變（轉(zhuǎn)氨酶水平升高，膽汁阻塞，黃疸），但極少出現(xiàn)重度的肝功能變化，這種改變常常是短暫的，無論是繼續(xù)治療還是隨即中止治療均可逐漸消退或改善。2）150mg每日：多見男性乳房女性化，乳房觸痛。常見面色潮紅、瘙癢、衰弱、脫發(fā)、頭發(fā)再生、皮膚干燥、性欲減退、惡心、陽痿及體重增加?？梢鸶喂δ芨淖儯ㄞD(zhuǎn)氨酶升高，膽汁淤積和黃