藥物毒性作用及其機制課件

1、藥物毒性作用發(fā)展的潛在階段到達與靶分子相互作用細胞功能紊亂、 損傷修復紊亂毒物1234毒性作用第1頁，共37頁。一、從給藥部位到靶組織終毒物： 與內(nèi)源性靶分子起（如受體、酶、DNA、微絲蛋白、脂質(zhì)）作用，并導致結(jié)構(gòu)或功能改變的毒性作用化學物質(zhì)； 終毒物往往是原型藥物、藥物代謝產(chǎn)物或藥物在生物轉(zhuǎn)化中產(chǎn)生的活性氧和活性氮。毒效應(yīng)的強度主要取決于終毒物在其作用位點的濃度及持續(xù)時間。第2頁，共37頁。二、終毒物與靶分子的反應(yīng)第3頁，共37頁。靶分子靶分子屬性：反應(yīng)性易感性關(guān)鍵功能毒性反應(yīng)類型非共價鍵結(jié)合氫鍵吸引共價鍵結(jié)合 電子轉(zhuǎn)移酶反應(yīng)結(jié)果：功能紊亂結(jié)構(gòu)破壞新抗原生成終毒物終毒物與靶分子的反應(yīng)第4頁，

2、共37頁。（一）毒性反應(yīng)類型1、非共價鍵結(jié)合：氫鍵和離子鍵形成；終毒物和膜受體、細胞內(nèi)受體、離子通道和某些酶相互作用；士的寧與甘氨酸（抑制性）受體結(jié)合(阻斷），佛波酯與蛋白激酶C結(jié)合；因為鍵能相對低，通常是可逆的；第5頁，共37頁。2、共價鍵結(jié)合：從根本上改變生物大分子；具有不可逆性； 3、氫的吸引：R-SHR-S-S-R4、電子轉(zhuǎn)移：血紅蛋白Fe2+血紅蛋白Fe3+5、酶反應(yīng)：蛇毒：含有損毀生物分子的水解酶第6頁，共37頁。（二）靶分子屬性靶分子通常是 也可以是 一般不是大分子：核酸和蛋白質(zhì)小分子：膜脂質(zhì)高能化合物：ATP和輔酶A靶分子： 酶：甲硫咪唑與甲狀腺過氧化物酶。 受體：嗎啡與阿片受

3、體。 離子通道：河豚毒素與鈉離子通道。 DNA: 黃曲霉素與DNA。第7頁，共37頁。（三）靶分子的毒物效應(yīng)1、靶分子功能障礙嗎啡：阿片受體 激活；佛波酯：蛋白激酶C 激活;阿托品：膽堿能M受體 阻斷；筒劍毒：膽堿能N受體 阻斷；士的寧：甘氨酸受體 阻斷；河豚毒素：鈉離子通道 阻斷；長春堿：微管蛋白 防礙聚合；松胞菌素：肌動蛋白 解聚；第8頁，共37頁。2、靶分子結(jié)構(gòu)破壞： 與DNA分子形成加成物 黃曲霉素與DNA:造成復制時核苷酸錯配。 阿霉素與DNA：嵌入DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)。 通過交叉聯(lián)結(jié)等使靶分子結(jié)構(gòu)破壞：氮芥 第9頁，共37頁。3、新抗原形成氟烷：肝炎樣綜合征；藥物蛋白加成物：藥源性狼瘡

4、、藥源性粒細胞缺乏；第10頁，共37頁。三、細胞功能失調(diào)導致的毒性第11頁，共37頁。細胞調(diào)節(jié)細胞維持基因表達失調(diào)細胞活動失調(diào)內(nèi)部維持失調(diào)外部維持失調(diào)靶分子的作用不適當?shù)模?細胞分裂腫瘤形成，致癌 凋亡組織退化，致畸如，不適當?shù)纳窠?jīng)肌肉活動： 震顫、驚厥、痙攣、心律失常損傷： ATP合成、鈣調(diào)節(jié)、蛋白合成、微觀功能、膜功能集成系統(tǒng)功能損傷 如：止血出血毒性發(fā)展第三步：細胞的調(diào)節(jié)或維持功能改變第12頁，共37頁。（一）毒物源性細胞調(diào)節(jié)紊亂1、基因表達失調(diào)：（1）轉(zhuǎn)錄失調(diào)：轉(zhuǎn)錄: DNAmRNA轉(zhuǎn)錄因子外源藥物/毒物配基活化在極量或發(fā)育的關(guān)鍵時期引起配基活化轉(zhuǎn)錄因子介導的毒性。P15 表1-1第1

5、3頁，共37頁。（2）信號轉(zhuǎn)導失調(diào)：干擾細胞內(nèi)信號傳導系統(tǒng)例：藥物毒性作用引起的凋亡： 烷化劑引起胸腺細胞凋亡 肝毒物引起肝細胞凋亡 第14頁，共37頁。（3）信號產(chǎn)生失調(diào)：垂體：促甲狀腺激素 TSH下丘腦：促甲狀腺激素釋放激素 TRH甲狀腺：甲狀腺激素負反饋負反饋氨基連三唑、乙烯硫脲、苯巴比妥降低刺激刺激甲狀腺腫、甲狀腺腫瘤刺激負反饋負反饋第15頁，共37頁。2、細胞活動失調(diào)： 藥物在中毒劑量時，能通過干擾信號傳導的任何步驟影響細胞活動。（1）電興奮細胞活動失調(diào)：神經(jīng)細胞、骨骼肌、心肌、平滑肌第16頁，共37頁。 酰肼：降低GABA合成引起驚厥； 利血平：去甲腎上腺素、5-羥色胺和 多巴胺遞

6、質(zhì)耗竭； 有機磷：乙酰膽堿酶抑制乙酰膽堿堆積激活膽堿受體；神經(jīng)遞質(zhì)水平改變第17頁，共37頁。 可卡因和三環(huán)類抗抑郁藥的外周毒性嚴重的粘膜潰瘍和心肌梗死抑制去甲腎上腺素攝取血管a受體過度興奮第18頁，共37頁。 苯丙胺的毒性反應(yīng)：心肌梗死抑制去甲腎上腺素攝取、增強去甲腎上腺素釋放血管a受體過度興奮第19頁，共37頁。三環(huán)類抗抑郁藥的藥物合用高壓危象合用：單胺氧化酶抑制劑、 增強去甲腎上腺素釋放藥物血管a受體過度興奮第20頁，共37頁。藥物-神經(jīng)遞質(zhì)受體相互作用GABA受體激動巴比妥類鎮(zhèn)靜、麻醉、中樞抑制第21頁，共37頁。藥物-信號傳導相互作用電壓門控Na通道 利多卡因/普魯卡因 局部麻醉 抑

7、制 心動過緩第22頁，共37頁。藥物-信號終端相互作用鈉-鉀ATP酶洋地黃細胞內(nèi)鈉離子鈉-鈣共轉(zhuǎn)運體介導細胞內(nèi)鈣離子第23頁，共37頁。（2）非電興奮細胞活動失調(diào)：腺體細胞外分泌細胞： 有機磷農(nóng)藥中毒M受體流淚、多汗、支氣管分泌增加。 阿托品：阻斷上述癥狀，出現(xiàn)相反作用，如高溫。第24頁，共37頁。內(nèi)分泌細胞：b胰島細胞磺酰脲類b胰島細胞膜鉀離子通道二氮嗪抑制激活細胞膜去極化/超極化鈣離子通道激活/激活受阻胰島素分泌/低血糖胰島素分泌減少+由磺胺類藥物的低血糖副作用研發(fā) 藥物的副作用； 胰島素瘤的治療第25頁，共37頁。（二）細胞維持的毒性表現(xiàn)1、細胞內(nèi)維持改變-毒性細胞死亡機制（1）ATP合

8、成改變（2）細胞內(nèi)鈣持續(xù)上升 鈣超載是許多組織器官的病變基礎(chǔ)，如心肌細胞鈣超載是調(diào)亡的前提。氟乙酸鹽：氰化物：第26頁，共37頁。2、細胞外維持改變 藥物可以干預提供其他細胞、組織和整個器官支持的細胞。 例如：肝毒性藥對肝臟本身和機體的損害作用。第27頁，共37頁。四、修復或錯誤修復 分子層面： 蛋白、脂質(zhì)、DNA 細胞組織層面： 調(diào)亡和增生毒性發(fā)展的第四步：不適當?shù)男迯偷?8頁，共37頁。（一）分子修復 蛋白修復：蛋白二硫鍵化合物可以 被還原逆轉(zhuǎn)； 脂質(zhì)修復：磷脂酶A2水解過氧化脂 肪酸為脂正常酸肪 DNA修復：（1）直接修復； （2）切除修復； （3） 重組修復。第29頁，共37頁。（二）

9、細胞修復細胞不能修復：成熟神經(jīng)元和中樞神經(jīng)軸突能修復：外周神經(jīng)軸突和其他細胞修復：巨噬細胞清除死亡細胞； 余下的活細胞分裂取代丟失細胞。第30頁，共37頁。（三）組織修復1、凋亡：損害細胞的主動清除。2、增生：組織的再生 （1）有絲分裂補充缺失的細胞； （2）細胞外成型片的取代。 蛋白質(zhì)、粘多糖、糖蛋白和 蛋白多糖3、組織損傷的副作用：第31頁，共37頁。3、組織損傷的副作用：（1）炎癥：微循環(huán)改變和炎癥細胞聚集是炎癥的標志。炎癥時的活性化學物質(zhì)和溶酶體酶，都是炎癥細胞的毀壞性產(chǎn)物。但同時損傷鄰近的健康組織。（2）改變蛋白合成：急性期蛋白（3）無顯著特點的反應(yīng)：發(fā)熱、嗜睡、休克樣狀態(tài)、可的松釋

10、放。第32頁，共37頁。（四）、修復不全導致的毒性 修復不全的嚴重結(jié)果有組織壞死、纖維化和化學致癌。 1、組織壞死分子修復機制無效；分子損傷不可逆細胞損傷細胞壞死細胞凋亡細胞增殖細胞外基質(zhì)增殖損傷終止纖維化第33頁，共37頁。2、纖維癥 是一種以異常組分在細胞外過度沉積為特征的病理狀態(tài)。 修復不全是纖維癥的主要因素。 細胞損傷激發(fā)大量 細胞增生 和 細胞外基質(zhì) 生成。細胞外基質(zhì)生成如果沒有終止，就發(fā)展為纖維癥。第34頁，共37頁。 肝纖維癥/肝硬變：長期飲酒和肝毒物； 肺纖維癥：博萊霉素、胺碘酮； 心臟纖維癥：阿霉素； 多臟器纖維癥：離子化射線；藥物致纖維癥的例子第35頁，共37頁。3、致癌加成形成氧化修