實驗流行病學教學課件

1、流行病學研究方法觀察性研究 所研究的暴露因素是客觀存在的，研究者只是被動地觀察和如實記錄，對觀察結(jié)果進行描述和對比分析，評價暴露與疾病和健康相關(guān)狀態(tài)的關(guān)系。 描述性研究（現(xiàn)況調(diào)查、生態(tài)學研究等） 分析性研究（隊列研究、病例對照研究）實驗性研究 研究者根據(jù)研究目的人為地對研究對象設(shè)置干預措施，控制非干預措施的影響，總結(jié)干預因素的結(jié)果，推論干預措施的效果。理論性研究 第七章 實驗流行病學研究本 章 內(nèi) 容實驗流行病學概述 定義、特點、類型臨床試驗現(xiàn)場試驗和社區(qū)干預試驗真實世界研究實驗流行病學的優(yōu)點與局限性第一節(jié) 概 述一、概 念 實驗流行病學（experimental epidemiology），

2、又稱流行病學實驗（epidemiological experiment）、干預試驗(interventional trial) 是以人群為研究對象，根據(jù)研究目的將研究對象分為試驗組和對照組，對試驗組實施干預，追蹤觀察該研究對象的結(jié)局，從而判斷干預因素的效果。施加某因素減少某因素干預目標人群樣本結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生結(jié)局事件 不發(fā)生結(jié)局事件發(fā)生的頻率結(jié)局事件發(fā)生的頻率比較二者有無統(tǒng)計學意義試驗組對照組實驗流行病學研究原理示意圖干預措施對照措施實驗流行病學的用途： 1.驗證病因假設(shè) 2.評價預防和治療性措施的效果二、實驗流行病學的特點（一）與觀察性研究相比 1.人為施加干預措施 2

3、.隨機分組 3.有平行對照 4.前瞻性研究 二、實驗流行病學的特點（二）與動物實驗相比 1.以人群為研究對象，要考慮醫(yī)學倫理學問題。 2.受試對象的很多因素是導致結(jié)果出現(xiàn)偏性的主要原因。 3.更多的外來因素難以控制。三、主要類型 實施場所研究對象干預單位研究目的臨床試驗醫(yī)療機構(gòu)病人個體評價藥物或治療方法的效果現(xiàn)場試驗社區(qū)/現(xiàn)場未患病人群或高危人群個體評價疾病預防措施的效果社區(qū)干預試驗社區(qū)/現(xiàn)場社區(qū)人群群體評價不便于落實到個體的干預措施的效果根據(jù)研究目和研究對象的特點分類三、主要類型根據(jù)研究設(shè)計的完整性分類 隨機對照試驗 (randomized controlled trail, RCT) 類實

4、驗或準實驗（quasi-experiment，semi-experiment） RCTquasi-experiment 第二節(jié) 臨床試驗一、概念 臨床試驗（clinical trial） 是以已確診患有某病的病人為研究對象，以臨床治療措施（藥物或治療方案）為研究內(nèi)容，通過觀察和比較試驗組與對照組的臨床療效和安全性，從而對臨床各種治療措施的效果進行科學評價。臨床試驗的主要用途： 1.新藥臨床試驗 2.臨床上不同藥物或治療方案的效果評價臨床試驗臨床治療二、基本原則臨床隨機對照試驗的基本原則：1. 對照原則 2. 隨機化原則3. 重復原則 4. 盲法原則5. 倫理原則 公正、尊重人格、力求使受試者最

5、大限度收益和盡可能避免損害 所在單位倫理委員會批準、知情同意、藥品監(jiān)督管理部門批準三、新藥臨床試驗分期分期研究對象評價目的特點期（初步）志愿者數(shù)十人藥代動力學、安全性，為給藥方案提供依據(jù)。人數(shù)少，無對比期（探索性）病人100-300人療效、安全性，為進一步驗證提供方案。RCT期（驗證性）病人1000-3000人用法、用量、療效、安全性，為藥物注冊提供依據(jù)。多中心RCT期（監(jiān)測）上市后更大范圍評價療效和安全性（特別是罕見不良反應(yīng)）人群廣泛四、設(shè)計與實施實驗設(shè)計的三個基本要素: 實驗效應(yīng) 研究對象 研究因素四、設(shè)計與實施 臨床實驗設(shè)計的 4個主要內(nèi)容（PICO）： 疾病和病人（patient） 研

6、究的干預（intervention） 比較的干預（comparison） 臨床結(jié)局（outcome）四、設(shè)計與實施（一）確定研究的問題和目的 研究的問題： 某種干預措施在某類疾病特征的病人中是否有效、是否利大于弊。 （一）確定研究的問題和目的 研究目的： 評估干預措施的安全性、有效性 評價幾種同類措施的效果和價值（二）研究對象的選擇 研究對象：患某病但無目標結(jié)局的病人 研究對象的界定需要平衡代表性、可行性和倫理性 （二）研究對象的選擇 1. 研究對象的代表性 研究對象在病型、病情、年齡、性別等方面代表目標人群。 基于臨床需要，有時要特別關(guān)注： 對有限總體的研究（針對某一特定類型某病患者的研究）

7、（二）研究對象的選擇 2. 研究對象的診斷標準、入選標準和排除標準 明確的、公認的或相對有權(quán)威的診斷標準 目的： 1）便于研究結(jié)果得到公認及推論 2）便于與同類結(jié)果的比較 當干預措施對不同病因、臨床分型、病程分期的病人效應(yīng)有區(qū)別或有選擇性時，相應(yīng)的病因、分型、分期也要有明確的規(guī)定。（二）研究對象的選擇 2. 研究對象的診斷標準、入選標準和排除標準 詳細的入選條件和排除條件 入選與排除要考慮診斷標準、醫(yī)德、治療措施的適用條件、療效的判斷、依從性等。 患者具有某種或某些合并癥、年齡過大、病情過重、預期壽命過短等往往被列為排除條件。（二）研究對象的選擇 3. 倫理學問題 每位患者都應(yīng)在醫(yī)院得到最佳的

8、治療（受益），而不應(yīng)該受到傷害（與不參加實驗時醫(yī)生對病人的最佳個性化處理結(jié)果相比較）。 知情同意（二）研究對象的選擇總原則： 代表性好 可行性好（含依從性） 受益，盡量避免孕婦 （三） 確定干預措施（研究因素） 治療措施（藥物、手術(shù)、治療方案等）、護理、服務(wù)管理模式、衛(wèi)生政策、醫(yī)療衛(wèi)生系統(tǒng)研究因素的性質(zhì)（理、化、生、社會因素等）研究因素的個數(shù)和水平（多-設(shè)計復雜）研究因素實施方法的標準化 詳細規(guī)定 （四）結(jié)局的確定和測量 結(jié)局：干預可能導致的事件或觀察指標的變化二分類變量：痊愈、好轉(zhuǎn)、死亡、不良反應(yīng)等有序多分類變量數(shù)值變量：某些指標或變量的變化健康直接相關(guān)結(jié)局健康間接相關(guān)結(jié)局 一種干預有多種結(jié)

9、局（四）結(jié)局的確定和測量如何選擇研究的結(jié)局？ 1）臨床意義最大的結(jié)局 2）最科學和最不易產(chǎn)生偏倚的結(jié)局：可被客觀、準確測量的 3）現(xiàn)有條件下，最適合觀察、測量的結(jié)局對效應(yīng)指標觀察的規(guī)定 正確的觀察方法、觀察標準、觀察時間、觀察間隔、觀察次數(shù)、觀察期限、記錄方法等（五）確定樣本量 1. 計量資料樣本量的估計N：樣本量 ：估計的標準差 d：試驗組和對照組的均數(shù)差值 ：檢驗的顯著性水平 ：第二類錯誤的概率Z：水平相應(yīng)的標準正態(tài)分布臨界值Z：水平相應(yīng)的標準正態(tài)分布臨界值（五）確定樣本量 2. 計數(shù)資料樣本量的估計P1 :對照組結(jié)局事件發(fā)生率； P2 :試驗組結(jié)局事件發(fā)生率；P ：（P1+P1)/2（五

10、）確定樣本量注意 1. N是一組人群的大小 2. 據(jù)需要確定和 的大小 3. 適當增加樣本量10% 15%（五）確定樣本量影響樣本量大小的主要因素： 試驗組與對照組差異的大小（率差、均數(shù)差） 結(jié)局事件在研究人群中的發(fā)生率（計數(shù)資料） 標準差（計量資料） 檢驗的顯著性水平和檢驗效能1- 單/雙側(cè)檢驗與設(shè)計類型（詳見醫(yī)學統(tǒng)計學）（六） 隨機分組 所有對象都有相等的機會被分配到試驗組或?qū)φ战M中。 目的： 保持非處理因素在對照組與試驗組間均衡，使各組間具有可比性,減少或消除選擇偏倚和混雜偏倚。 （六） 隨機分組 常用隨機分組方法： 1.簡單隨機化（simple randomization) 2.區(qū)組隨

11、機化（block randomization） 3.分層隨機化（stratified randomization） 1.簡單隨機化表1 20個研究對象的隨機分組編號隨機數(shù)從小到大順序分組編號隨機數(shù)從小到大順序分組123 6A1109 2A234 11B1279 18B327 9A1349 15B485 19B1474 17B513 3A1516 4A699 20B1632 10A724 8A1723 7A844 13B1802 1A949 14B1957 16B1018 5A2035 12B隨機數(shù)字法簡單，但小樣本時容易出現(xiàn)各組研究對象數(shù)量不等。（六） 隨機分組 2.區(qū)組隨機化 特征相近的對象

12、作為一個區(qū)組，將全部研究對象分成例數(shù)相等的若干區(qū)組，每個區(qū)組內(nèi)再隨機分組。表2 18個研究對象的區(qū)組隨機化的分組結(jié)果區(qū)組編號隨機 數(shù)從小到大順序分組區(qū)組編號隨機數(shù)從小到大順序分組1173 16丙4105 3甲1237 11乙4288 17丙1331 9甲4369 15乙2104 1甲5158 13乙2205 2乙5228 7甲2369 14丙5399 18丙3130 8丙6135 10乙3216 6乙6207 4甲3309 5甲6344 12丙既保證了各組人數(shù)相等，又保證了隨機化。（六） 隨機分組 3.分層隨機化 按可能產(chǎn)生混雜作用的臨床特點將研究對象分若干層，每層再隨機分組。例：研究慢性心房

13、纖顫復律后用抗心律失常藥物維持治療的效果。慢性心房纖顫患者分層隨機分組示意圖（七） 設(shè)立嚴格的對照設(shè)立對照的意義 1）區(qū)分疾病的自然進程與臨床治療效果。 2）確定治療的毒副作用和疾病的并發(fā)癥。 3）消除非實驗因素干擾引起的偏倚。（六） 設(shè)立嚴格的對照 對照的類型 1.標準對照（陽性對照、有效對照、積極對照) 以現(xiàn)行最有效或最常用的治療方法為對照 不引發(fā)倫理學爭論 應(yīng)用最廣對照的類型 2.安慰劑對照(陰性對照） 安慰劑：感官性狀與試驗藥物相似但沒有特異效應(yīng)的物質(zhì)。 滿足對照組對治療的心理要求 存在倫理學問題 要求安慰劑無害，且在所研究的疾病尚無有效的防治藥物或使用安慰劑后對病情無影響時才使用。對

14、照的類型 3.交叉對照 一般應(yīng)用于研究藥物應(yīng)用先后順序?qū)χ委熜Ч挠绊懀约把芯克幬镒罴雅湮?。僅適用于病程長且病情穩(wěn)定的疾病。 對照的類型 4.互相對照 5.自身對照 6.空白對照 7.歷史性對照 8.非隨機同期對照 9.潛在對照 四、設(shè)計與實施（八）盲法（blind method）的應(yīng)用概念：實驗研究中，不讓受試者、研究者或其他有關(guān)人員知道受試者接受的是何種處理，從而避免他們的行為與決定干擾試驗結(jié)果。目的：消除一方或多方的主觀因素、心理因素對試驗結(jié)果評價的干擾。分類：單盲、雙盲、三盲1.單盲（single blind） 研究對象不知道分組情況和所接受的處理，但觀察者和資料收集分析者知道。 優(yōu)

15、點： 1）可以避免研究對象主觀因素對研究結(jié)果的影響。 2）易實施，便于觀察和處理研究對象在研究過程中出現(xiàn)的異常情況，保障研究對象的安全。 缺點： 不能避免來自觀察者的偏倚。2.雙盲（double blind） 研究對象和觀察者都不了解試驗分組情況和干預情況，由研究設(shè)計者安排和控制全部試驗。 優(yōu)點： 避免研究對象和觀察者的主觀因素的影響。 缺點： 方法復雜，較難實行，且一旦出現(xiàn)意外，較難及時處理。3.三盲（triple blind） 研究對象、觀察者和資料整理分析者均不了解分組的情況和治療措施情況，只有研究者委托人員或藥物制造者知道，直到試驗結(jié)束才公布分組和處理情況。 理論上可以完全消除各方面主

16、觀因素的影響，但實際實施起來很困難。 為了排除心理因素、主觀因素對療效研究的影響，盲法和安慰劑是兩個必不可少的技術(shù)。盲法是使用安慰劑的前提條件和基礎(chǔ)，安慰劑不能單獨使用，必須與盲法合用。 盲法有時單獨使用，更多是與安慰劑合用。 非盲法試驗，又稱開放試驗（open trial） 研究對象和研究者均了解分組情況，試驗公開進行。 適用于有客觀觀察指標的臨床試驗。 優(yōu)點: 易于設(shè)計和實施，研究者了解分組情況，便于對研究對象及時作出處理。 缺點: 容易產(chǎn)生偏倚（九）確定觀察期限 根據(jù)研究目的和疾病的自然史特點，明確開始觀察和終止觀察的日期。（十）質(zhì)量控制（盡可能遵循RCT設(shè)計的一般性原則） 實驗措施的標

17、準化使用統(tǒng)一的措施、方法和標準指標有特異性、能客觀衡量統(tǒng)一培訓調(diào)查員，按統(tǒng)一的方法和標準進行觀察在正式實驗前要進行必要的檢查和考核其它科學的質(zhì)量控制措施（十）質(zhì)量控制 減少和處理以下幾類研究對象： 1.已經(jīng)入選的不合格的研究對象 2.自動退出研究的病人 3.根本沒有接受治療或交換組間治療的病人 4.失訪的病人1. 已經(jīng)入選的不合格的研究對象研究對象不符合入選標準，取消會引起樣本數(shù)量減少和偏倚。研究者對實驗組往往觀察仔細，因此實驗組中的不合格者比較容易發(fā)現(xiàn)，如果取消則造成實驗組被取消的人數(shù)多于對照組。研究者對某些研究對象的反應(yīng)的觀察與判斷可能有傾向性，對效果差的可能特別注意，因此，更易于從中發(fā)現(xiàn)

18、其不符合標準并將其取消，而留在組內(nèi)的往往是效果較好的研究對象。 鑒于上述情況，有的學者主張在隨機分配后發(fā)現(xiàn)不符合標準者，可根據(jù)入選標準將研究對象分為“合格者”和“不合格者”兩個亞組分別進行分析，如果兩者結(jié)果不一致，則在下結(jié)論時應(yīng)慎重。 2. 自動退出 會造成原定的樣本量不足，使研究工作效力降低，并且肯能破壞原有分組的隨機性，易產(chǎn)生偏倚。 3. 不依從 是指研究對象在隨機分組后，不遵守實驗所規(guī)定的要求。研究對象退出或不依從的常見原因 1.實驗措施或?qū)φ沾胧┯懈弊饔茫?2.對實驗不感興趣； 3.研究對象癥狀輕微； 4.研究對象的情況發(fā)生改變，如病情加重等； 5.經(jīng)濟、社會原因； 6.療程長； 7.

19、就診手續(xù)復雜，服務(wù)態(tài)度及質(zhì)量差。 如何防止和減少退出、不依從者的出現(xiàn)？1.對研究對象要進行宣傳教育，講清實驗?zāi)康摹⒁饬x和依從性的重要性；2.注意設(shè)計的合理性，簡化干預措施、實驗期限不宜過長；3.提高醫(yī)療技術(shù)水平，用藥高效、低副作用；4.提高服務(wù)質(zhì)量；5.爭取家庭和社會的關(guān)懷和支持。4. 失訪失訪是指研究對象因遷移或與本病無關(guān)的其他疾病死亡等而導致退出實驗。對策在實驗中出現(xiàn)失訪時，盡量與之聯(lián)系，了解失訪情況和原因。 在資料收集和分析時，應(yīng)考慮各對比組失訪情況的差異。 比較各組的失訪率、失訪原因及失訪者的特征，以估計可能引起的偏倚、偏倚的方向及大小。處理研究對象問題時應(yīng)遵循4個原則： 1.采取措施

20、減少隨機分組后這類事件發(fā)生的頻率； 2.對于不合格病人的判斷和剔除，必須與治療和結(jié)局無關(guān)；3.采用盲法，減少這些事件的發(fā)生與治療的分配和轉(zhuǎn)歸的關(guān)系； 4.采用維持原隨機分組分析： 不能剔除任何隨機分組分配的患者； 不能更換任何隨機分配患者的組別；結(jié)局資料缺失時，假設(shè)該病人治療沒有效應(yīng)。 （十一）常用設(shè)計類型單因素實驗設(shè)計完全隨機設(shè)計配對設(shè)計隨機區(qū)組設(shè)計交叉設(shè)計 （用于控制癥狀的藥物和反復發(fā)作的疾病）拉丁方設(shè)計多因素實驗設(shè)計析因設(shè)計正交設(shè)計生存分析（見預后研究）六、資料的處理與分析（一）收集、核對、整理資料 設(shè)計病例報告表 嚴格執(zhí)行盲法、規(guī)范的觀察方法、檢測方法等 隨訪觀察的內(nèi)容： 1）干預措施

21、的落實情況 2）某些影響因素的變化 3）結(jié)局或判斷結(jié)局的各種臨床和實驗資料（二）對資料進行描述分析 1. 常用指標 計量資料：下降或升高的均數(shù)、比例 計數(shù)資料：有效率、治愈率、病死率、不良事件發(fā)生率、 （n年）生存率 有效無效有效率治療組aba/(a+b)對照組cdc/(c+d)作業(yè)：請列出臨床療效研究中相對危險度（RR）的計算公式，并說明不同的RR值有什么意義？（1）參考課本P85相對危險度降低（RRR）的計算公式，對RRR進行解釋。（提示：以上二題均可分不良事件、良性事件進行討論）3. 思考：對比RRR與ARP， ARR與AR（不交）絕對危險度降低 = 對照組事件發(fā)生率-試驗組事件發(fā)生率

22、（ARR）需治療人數(shù)（NNT）= 1/ARR 防止某種1例不良結(jié)局或獲得1例某種有利結(jié)局需干預的總例數(shù). NNT越小越好。ARR也叫危險差。此值越大、臨床意義越大。（三）對資料進行描述和分析 2.依據(jù)資料類型選擇分析方法 計數(shù)資料：卡方檢驗、非參數(shù)檢驗等 計量資料：t檢驗、方差分析、非參數(shù)檢驗 七、偏倚及其控制 1.選擇性偏倚 控制：嚴格入選標準和排除標準、在層次不同的幾所醫(yī)院選擇研究對象、隨機分組、降低失訪率、分亞組分析等。 2.測量偏倚 控制：標準化和規(guī)范化、可靠有效的指標、盲法。 七、偏倚及其控制 3.干擾(co-intervention)和沾染(contamination) 干擾：指試

23、驗組額外接受了與實驗效應(yīng)一致的其他處理，從而造成人為夸大療效的假象。 沾染：指對照組額外接受了試驗組的藥物，造成人為夸大對照組療效，從而低估療效的現(xiàn)象。 控制：盲法、嚴格按治療方案進行、提高依從性。八、研究實例 比較拜新同及雙氫克尿噻吡嗪對高血壓患者心血管事件發(fā)生率和死亡率的影響1. 設(shè)計方法：前瞻、隨機、雙盲大型臨床試驗2. 患者例數(shù)：共入選6321名合格病例3. 入選條件： 1）年齡50-80歲，血壓150/95 mmHg，或平均收縮壓160 mmHg； 2）至少有一項心血管危險因素（高膽固醇血癥、吸煙、糖尿病、左室肥厚等）； 3）排除標準：惡性高血壓、充血性心力衰竭、不穩(wěn)定性心衰、不穩(wěn)定

24、性胰島素依賴性糖尿病、最近1年內(nèi)有心血管事件病史。4. 試驗時間：1996-2000年5. 試驗方法： 1）兩組分別給與拜新同30mg/d（N=3157）和復方嘧啶嗪（含雙氫克尿噻25mg和咪吡嗪2.5mg），每天一次。 2）若降壓幅度小于20/10 mmHg或血壓高于140/90 mmHg, 則增加藥物或劑量。分4步調(diào)整藥物劑量。 3）若經(jīng)上述措施后病人血壓仍在160/90 mmHg以上，則退出研究； 4）主要終點包括：心梗、心衰、中風和心腦血管事件導致的死亡。 5）分別在服藥后1、6個月和以后每6個月隨訪1次。 （臨床事件、依從性、不良反應(yīng)、主要終點事件等）九、治療性研究評價標準（一）研究

25、對象是否有明確的限定（二）樣本量是否夠大，能否代表目標人群（三）是否為真正的隨機對照試驗 1. 是否采用隨機分組 2. 是否使用盲法和安慰劑 3. 是否交待了各組患者的一般特征。如果患者一般特征不同，是否做了分層比較。九、治療性研究評價標準（四）對照組設(shè)計和處理是否合理（五）治療措施是否切實可行，是否標準化 治療措施的內(nèi)容和方法，可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)及對策、 終止試驗的標準（六）是否報告了全部的臨床結(jié)果 正、反兩反面的作用，近期、遠期的作用（七）報告的結(jié)果是否包括了全部納入的病例 中途退出和失訪的病例不應(yīng)超過10%。 如果超過20%，結(jié)果可能完全失去真實性。 退出和失訪病例10-20%，實驗組丟

26、失的病例記為無效， 對照組丟的病例記為有效（八）是否考慮了臨床意義和統(tǒng)計學意義（九）是否存在偏倚，對偏倚如何解釋、預防和處理九、治療性研究評價標準第三節(jié) 現(xiàn)場試驗和 社區(qū)干預試驗一、概 述（一）特點（與臨床試驗比較） 1. 現(xiàn)場 2. 主要針對社區(qū)未患病人群（個體、群體） 3. 目的 1）評價疾病預防措施的效果 2）評估病因和危險因素 3）評價衛(wèi)生服務(wù)措施的質(zhì)量 4）評價公共衛(wèi)生策略一、概 述（二）設(shè)計類型 1. 隨機對照試驗 以個體為干預單位 2. 群組隨機對照試驗 以群組為干預單位，適用于行為或環(huán)境暴露的干預研究 3. 類實驗 二、設(shè)計與實施中應(yīng)注意的問題（一）明確研究目的，確定結(jié)局變量、試驗對象、觀察期限。 預防疾病/病因研究、 中間變量（二）研究樣本大，選擇合適的試驗現(xiàn)場 人口相對穩(wěn)定，有較高的而穩(wěn)定的發(fā)病率、較好的衛(wèi)生醫(yī)療條件、領(lǐng)導支持、群眾歡迎二、設(shè)計與實施中應(yīng)注意的問題（三）資料收集 社區(qū)登記系統(tǒng)（四）減少失訪（五）避免組間“沾染”（串組）（六）注意控制混雜因素三、評價指標1. 保護率（protection rate, PR）PR=對照組