幽門螺桿菌感染研究進(jìn)展

1、幽門(yumn)螺桿菌(HP) 的發(fā)現(xiàn)及臨床意義山西醫(yī)科大學(xué)第一(dy)醫(yī)院消化科共一百零三頁95屆（19012005）諾貝爾獎中僅有的三項(xiàng)與消化系統(tǒng)(xiohu xtng)密切相關(guān)的獎1904俄國科學(xué)家巴浦洛夫(lu f)因消化生理學(xué)研究1988美國科學(xué)家James W.Black因發(fā)現(xiàn)了H2受體2005澳大利亞學(xué)者因發(fā)現(xiàn)幽門螺桿菌獲獎共一百零三頁2005年諾貝爾獎得主(d zh)Barry J.Marshall and Robin Warren共一百零三頁 HP的發(fā)現(xiàn)(fxin)1893年Bizzozero首次在狗胃內(nèi)發(fā)現(xiàn)螺旋狀微生物。1906年Kreintz觀察到胃癌病人胃內(nèi)的螺旋狀微生

2、物。1915年Rosenow發(fā)現(xiàn)消化性潰瘍病人胃內(nèi)的螺旋狀微生物。1940年Freedburg經(jīng)過(jnggu)研究發(fā)現(xiàn)胃內(nèi)的螺旋狀微生物主要寄生于良、惡性潰瘍的邊緣，因此認(rèn)為它們是“非致病性機(jī)會菌”。共一百零三頁1954年P(guān)almer用HE染色胃活檢標(biāo)本未發(fā)現(xiàn)螺旋狀微生物及1975年Steer等雖然在胃潰瘍病人胃上皮表面或粘液底層發(fā)現(xiàn)細(xì)菌，但培養(yǎng)卻生長出綠膿桿菌。當(dāng)時的醫(yī)學(xué)界普遍認(rèn)為，健康的胃是無菌的，因?yàn)槲杆釙⑷送倘氲募?xì)菌迅速殺滅?；谏鲜霭l(fā)現(xiàn)和一般性的研究，人們一直(yzh)否定這種微生物為致病菌。共一百零三頁國內(nèi)在上個世紀(jì)7080年代曾經(jīng)廣泛用痢特靈治療胃病，取得較好療效，部分(b

3、fen)研究認(rèn)為與該藥的非抗菌作用有關(guān)。至今仍然有人一直沿用此方法治療慢性胃病。共一百零三頁為什么我們沒有更早的發(fā)現(xiàn)(fxin)幽門螺桿菌？1、真的會有微生物可以在pH如此低的環(huán)境中生長、繁殖嗎？2、一個世紀(jì)(shj)之前發(fā)現(xiàn)的螺旋狀微生物為什么長期不能分離出來？3、國內(nèi)使用的類似“痢特靈”的抗生素是不是通過抑制或殺滅細(xì)菌而產(chǎn)生作用的？(呋喃唑酮 )共一百零三頁1979年4月，澳大利亞珀斯皇家醫(yī)院42歲的研究人員沃倫“意外地”發(fā)現(xiàn)一種“未鑒定的彎曲狀桿菌”，用高倍顯微鏡觀察，發(fā)現(xiàn)他們緊粘著胃上皮。接下來，沃倫又在其他活體標(biāo)本中找到這種細(xì)菌。由于(yuy)這種細(xì)菌總是出現(xiàn)在慢性胃炎標(biāo)本中，沃倫“

4、推斷”這種細(xì)菌和慢性胃炎等疾病可能有密切關(guān)系。共一百零三頁1981年，一位名叫巴里馬歇爾的珀斯皇家醫(yī)院消化科醫(yī)生加入該研究，結(jié)果驚訝地發(fā)現(xiàn)，沃倫的推斷(tudun)是正確的。共一百零三頁由于這種細(xì)菌與空腸彎曲菌相似，用HE染色難以看清，而用WarthinStarry銀染則易辨認(rèn)。之后的研究他們采用空腸彎曲菌的分離技術(shù)，在微氧37條件下，在巧克力瓊脂培養(yǎng)基上經(jīng)34天的培養(yǎng)(piyng)，成功地分離出了這種細(xì)菌。共一百零三頁1983年兩位學(xué)者在著名雜志(zzh)“Lancet”上發(fā)表了“活動性慢性胃炎患者胃上皮存在未定名的彎曲菌”一文。1989年Goodwin等將該菌命名為一個新菌屬，并且將該菌正

5、式命名為“Helicobacter pylori”，1991年國內(nèi)名為“幽門螺桿菌”。目前，國內(nèi)統(tǒng)一的英文縮寫為“HP”共一百零三頁HP的基本(jbn)生物學(xué)特征HP是一種弧形完全的專性微需氧G桿菌，菌體長2.54.0m，寬0.51.0 m，菌體一端可伸出26條鞭毛。借助鞭毛細(xì)菌可在粘稠液體中游動。在4的河水中10天后，仍能存活。HP含有(hn yu)活性很高的尿素酶。這是其致病性的重要成分，同時通過尿素酶分解尿素的原理，臨床上可進(jìn)行該菌感染的診斷。共一百零三頁共一百零三頁正常情況下，HP表現(xiàn)為螺桿狀，具有(jyu)鞭毛及微絨毛，菌體借助它們可游動。球形HP是細(xì)菌在不適宜環(huán)境中或藥物治療后形成

6、的變異體，在幽門螺桿菌傳播和根除治療中具重要意義. 球形HP尿素酶的含量幾乎沒有變化，但其活性大約降低了40%而且球形HP還保存了大部分其他抗原，其中包括細(xì)胞表面凝集素、類肝素硫酸鹽一結(jié)合蛋白，使得球形菌與螺旋狀HP作用相似，可選擇性黏附于胃型黏膜上皮表面，因而有致病性.共一百零三頁HP的流行病學(xué)(li xn bn xu)特點(diǎn)【1】世界各地HP 的感染率有一定差異，經(jīng)濟(jì)條件較差者高于發(fā)達(dá)國家，但都較高，并隨年齡增大而增長。中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會HP學(xué)組于2001至2004年完成了一項(xiàng)涉及全國19個省市的歷時3年的“全國性大規(guī)模自然人群HP感染流行病學(xué)調(diào)查”，其研究結(jié)果顯示：我國的HP感染率為4

7、0 一90 ，平均為59HP可在人與人之間傳播，HP感染易發(fā)生于人群聚集的學(xué)校和家庭. 夫妻雙方互相傳染(chunrn)，且易傳染(chunrn)給兒童。HP的感染與食品種類、民族及種族、性別、煙、酒、NASID等因素?zé)o關(guān)。共一百零三頁共一百零三頁共一百零三頁HP在世界(shji)范圍內(nèi)的感染狀況共一百零三頁免疫型流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)HP 的免疫型存在明顯的家庭內(nèi)聚集現(xiàn)象。HP感染與慢性活動性胃炎、十二指腸球部潰瘍和低度惡性MALT淋巴瘤的關(guān)系已得到公認(rèn)。HP與胃癌HP被認(rèn)為是I類致癌因子。胃癌發(fā)生的部分主要位于胃竇、胃角、胃體小彎側(cè)和賁門，與HP 所定植的部位相當(dāng)一致。Watanabe等給蒙古沙

8、土鼠單純接種(jizhng)HP已誘發(fā)出胃癌的病變。HP的流行病學(xué)(li xn bn xu)特點(diǎn)【2】共一百零三頁Watanabe等于1998年用HP給蒙古沙土(sht)鼠灌胃。第26周出現(xiàn)急性活動性胃炎、潰瘍和腸化生。第62周，37的動物出現(xiàn)伴高分化腸型化生的腺癌。共一百零三頁H.pylori的傳播途徑仍未確定。多項(xiàng)研究進(jìn)一步肯定了家庭內(nèi)母親向兒童傳播的重要性提示個人(grn)衛(wèi)生習(xí)慣對H.pylori的傳播具有重要影響。已明確HP的流行情況與社會經(jīng)濟(jì)狀況密切相關(guān)。H.pylori的傳播(chunb)途徑共一百零三頁多數(shù)研究認(rèn)為，在自然環(huán)境中，人是惟一傳染源，人一人間傳播是惟一傳播途徑，究竟

9、通過糞一口(yku)、口一口(yku)、胃一口(yku)傳播，還是其他途徑傳播目前尚有爭議。胃鏡檢查(jinch)引起的HP醫(yī)源性傳播是重要途徑共一百零三頁最近(zujn)研究發(fā)現(xiàn)，幽門螺桿菌(Helicobaeter Pylori，HP)感染幾乎全完成于小兒期。以家庭成員間傳播感染最為重要，約占80 ，尤以母嬰傳播為多(約占70)。家庭外感染可能系幼兒保育機(jī)構(gòu)和智障小兒養(yǎng)育單位內(nèi)的水平傳播。共一百零三頁 經(jīng)濟(jì)狀況差 文化程度低 居住擁擠 衛(wèi)生條件差- 污染水源或食物 暴露(bol)于HP感染者胃腸鏡醫(yī)師護(hù)士共同居住的家人有HP感染HP感染危險(wixin)因素共一百零三頁HP既能逃逸人體的免

10、疫保護(hù)機(jī)制(jzh)而持續(xù)感染又能激發(fā)人體的免疫反應(yīng)而產(chǎn)生對靶器官的損害，是一種獨(dú)特的慢性細(xì)菌感染性疾病模型。其中T細(xì)胞的調(diào)節(jié)功能可能起關(guān)鍵作用 。近年研究報道了多種炎癥因子的基因多態(tài)性與HP感染和胃癌發(fā)生危險性的關(guān)系，其中白細(xì)胞介素(IL)一1B基因多態(tài)性與胃癌的關(guān)系最為恒定共一百零三頁共一百零三頁共一百零三頁HP感染可以引起3種不同類型胃炎 淺表性胃炎； 彌漫性胃竇炎； 多灶性萎縮性胃炎。HP相關(guān)胃炎的病理特點(diǎn)是： 黏膜上皮變性； 中性粒細(xì)胞和慢性炎性細(xì)胞浸潤； 腸上皮化生； 非典型增生(zngshng)； 腺體萎縮。上皮退行性改變?nèi)琊ひ汉膿p、上皮細(xì)胞變性、滲出及脫落，均是慢性胃炎的顯著特

11、征共一百零三頁HP感染引起的腸上皮化生是胃腸道黏膜對慢行持續(xù)性感染的一種適應(yīng)現(xiàn)象。根據(jù)黏液含量和細(xì)胞(xbo)形態(tài)可將腸上皮化生分為3種主要類型： I型(完全型)：化生上皮與正常的小腸型上皮相似； II a型(不完全型)； b型或型(不完全型)：其柱狀上皮與分泌硫酸黏液的結(jié)腸上皮相似.型腸化是發(fā)展為胃腺癌的高危因素，隨著腸化生的加重，不適合HP的定居，因而細(xì)菌逐漸消失，HP的消失則伴隨著慢性胃炎的后期HP檢出率降低或消失，伴隨著慢性炎性細(xì)胞的減少或消失。共一百零三頁在慢性胃炎一萎縮性胃炎一腸上皮化生一異型增生一胃癌這樣一個漫長的過程中，各種致病因子可能單獨(dú)或協(xié)同作用于不同的階段。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)

12、為：HP感染主要作用于癌變的起始階段，即在活動性胃炎、萎縮性胃炎和腸化生的發(fā)展中起主要作用，也就是說HP感染為胃癌發(fā)生的啟動(qdng)因素。共一百零三頁目前認(rèn)為HP的致病機(jī)制包括：HP的定植、毒素引起的胃黏膜損害、宿主(szh)的免疫應(yīng)答介導(dǎo)的胃黏膜損傷以及HP感染后胃泌素和生長抑素調(diào)節(jié)失衡所致的胃酸分泌異常等。參與HP致病的因子分為定植因子和毒力 子等。其中定植因子是HP感染的首要條件。HP本身的動力裝置、粘附特性、有毒性作用的酶以及多種毒素既有利于其定植也有助于HP在高酸環(huán)境下存活，最終是否致病，有賴于HP菌株的不同及宿主的差異.共一百零三頁HP借助于黏附素黏附于胃上皮細(xì)胞并維持其長期定

13、植，而后通過產(chǎn)生多種酶(如脂酶和磷脂酶A等)及毒素(如Vac A、Cag A等)損害胃上皮細(xì)胞；反流的膽汁可脂解上皮細(xì)胞膜，破壞胃黏膜屏障功能，誘發(fā)一系列病理(bngl)生理改變，最終致消化性瘍。近年研究發(fā)現(xiàn)HP直接損傷胃黏膜上皮細(xì)胞的毒力因子還有60 KD熱休克蛋白及生物胺等。共一百零三頁HP在局部受損血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)組織胺、白三烯等炎性遞質(zhì)釋放(shfng)，使局部發(fā)生充血、水腫、滲出等炎性反應(yīng)及微循環(huán)障礙。共一百零三頁前列腺素的細(xì)胞保護(hù)作用主要有： 胃黏膜屏障作用；促進(jìn)黏液分泌(fnm)；促進(jìn)堿分泌(fnm)；調(diào)節(jié)胃黏膜局部微循環(huán)；增加細(xì)胞膜的穩(wěn)定性；刺激表面活性磷脂：維持鈉泵等。共一

14、百零三頁確定某種細(xì)菌是某種疾病(jbng)的病因，必須滿足柯霍(Koch)四原則，即在患者體內(nèi)或病灶處發(fā)現(xiàn)該細(xì)菌； 可分離培養(yǎng)出該細(xì)菌；將細(xì)菌接種到其他個體，可以引起類似癥狀； 被接種的個體可分離培養(yǎng)出同種細(xì)菌共一百零三頁HP的致病機(jī)制【與HP定植有關(guān)(yugun)的致病因子 】鞭毛 使HP能快速穿過胃腔的酸性環(huán)境，并穿過厚厚的黏液層而定居于胃黏膜表面。尿素酶 位于HP的表面和胞質(zhì)內(nèi)，其活力是目前所知的產(chǎn)尿素酶的細(xì)菌中是最大的. HP的尿素酶產(chǎn)生的“氨云”圍繞在HP的周圍，使細(xì)菌周圍呈中性環(huán)境，保護(hù)HP免遭破壞。黏附特性 不僅有助于其定植在胃黏膜表面，而且黏附本身即能通過改變上皮細(xì)胞的骨架直接

15、損傷(snshng)胃黏膜，可能與HP黏附后形成的黏附基墊(adherence pedestals)有關(guān)，使微絨毛減少或消失。共一百零三頁HP的致病機(jī)制【與黏膜(ninm)損傷有關(guān)的致病因子】 （一）VacA vacA 基因在所有HP 菌株中均存在，但僅有50 %左右菌株有VacA表達(dá).能使胞質(zhì)內(nèi)形成空泡。CagA 60-70 % HP菌株有cagA基因， CagA+的HP可對胃黏膜造成損傷。 LPS尿素酶 溶血素 能抑制吞噬細(xì)胞的功能，對HP有一定的保護(hù)作用，同時能介導(dǎo)炎癥反應(yīng)，造成胃黏膜屏障的損害. 脂酶和蛋白酶 能降解(jin ji)胃上皮的黏液層，使其失去保護(hù)特性. 共一百零三頁HP的

16、致病機(jī)制【與損傷(snshng)胃黏膜有關(guān)的致病因子】（二）熱休克蛋白(Hsp) 趨化因子 能分泌中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞的趨化因子. 從而誘發(fā)趨化反應(yīng)、氧化反應(yīng)、中性粒細(xì)胞脫顆粒等免疫病理反應(yīng)，引起胃黏膜損傷.過氧化氫酶(觸酶)和過氧化物(u yn hu w)歧化酶(SOD) 離子結(jié)合蛋白 HP能合成一種細(xì)菌鐵蛋白(Pfr)，調(diào)節(jié)螯合鐵離子攝入細(xì)菌體內(nèi)，提供細(xì)菌正常生活所需的鐵離子. 共一百零三頁HP是通過它的多種致病因子，如HP鞭毛的動力、尿素酶、空泡毒素(vaculating cytotoxin A，vacA)、毒素相關(guān)蛋白(cytotoxinassociated gene A，cag A)

17、、脂多糖、蛋白酶、脂酶、磷脂酶等對胃黏膜造成損害。HP感染導(dǎo)致的黏膜炎癥，大量中性粒細(xì)胞浸潤，炎性細(xì)胞因子表達(dá)的增加(zngji)，氧自由基的釋放，更使胃黏膜遭受炎癥和免疫的雙重?fù)p害。與服用NSAIDs相反，HP感染增加(zngji)胃黏膜COX一2 mRNA的表達(dá)，從而增加(zngji)胃黏膜內(nèi)源性前列腺素的合成。而HP感染導(dǎo)致的胃黏膜長期慢性炎癥，將導(dǎo)致胃黏膜向胃癌方向演化.共一百零三頁目前關(guān)于HP致癌機(jī)制的研究(ynji)主要包括HP毒力因子的作用、HP對細(xì)胞因子表達(dá)、細(xì)胞增殖與調(diào)亡、細(xì)胞周期調(diào)控、癌基因與抑癌基因異常表達(dá)等各方面。共一百零三頁HP產(chǎn)生(chnshng)黏液酶，溶解黏液，

18、反流的膽汁可洗滌黏液，使胃黏液的黏性及彈性喪失，損害胃黏液屏障促進(jìn)胃黏液的降解和胃蛋白酶的反滲導(dǎo)致胃黏 膜的損害：同時黏液的稠度降低也有利于HP的運(yùn)動，因此HP在破壞胃黏液屏障中起了重要作用，是消化性潰瘍的主要病因。共一百零三頁HP借助于黏附(ninf)素黏附(ninf)于胃上皮細(xì)胞并維持其長期定植，而后通過產(chǎn)生多種酶(如脂酶和磷脂酶A等)及毒素(如Vac A、Cag A等)損害胃上皮細(xì)胞；反流的膽汁可脂解上皮細(xì)胞膜，破壞胃黏膜屏障功能，誘發(fā)一系列病理生理改變，最終致消化性瘍。近年研究發(fā)現(xiàn)HP直接損傷胃黏膜上皮細(xì)胞的毒力因子還有60 KD熱休克蛋白及生物胺等。共一百零三頁HP在局部受損血管內(nèi)皮

19、細(xì)胞內(nèi)誘導(dǎo)組織胺、白三烯等炎性遞質(zhì)釋放，使局部發(fā)生充血、水腫(shuzhng)、滲出等炎性反應(yīng)及微循環(huán)障礙。共一百零三頁并非所有的感染者都會發(fā)生潰瘍，這可能是 不同細(xì)菌(xjn)的病原性差異(cag pathogenicity island，vacA，oipA 等)；宿主方面的因素(白介素1基因多態(tài)性等)；環(huán)境因素等多方面因素的結(jié)果。共一百零三頁HP的致病機(jī)制(jzh)【與損傷胃黏膜有關(guān)的致病因子】（三）ice A基因 新近研究發(fā)現(xiàn)(fxin)，HP接觸上皮后可誘生一種潛在的毒力因子，由ice A基因編碼，ice A基因功能尚不清楚，但與II型限制性核酸內(nèi)切酶有顯著同源性。 醇脫氫酶 HP的醇

20、脫氫酶氧化乙醇為乙醛，后者對胃黏膜有損害作用. 生長抑制因子(GIF) 研究發(fā)現(xiàn)，HP 菌體中含有一種能夠抑制胃上皮細(xì)胞增生的生長抑制因子 。共一百零三頁HP感染(gnrn)與消化系統(tǒng)疾病【1】慢性胃炎 6090患者可檢出HP，感染程度與炎癥程度呈正相關(guān)。HP數(shù)量(shling)與中性粒細(xì)胞浸潤呈正相關(guān)。消化性潰瘍 DU患者85100可檢出HP， GU患者7090。根除HP后年復(fù)發(fā)率由5060降低至13。胃癌 現(xiàn)已肯定HP是明確的致癌因素。HP（+）者胃癌的危險性是HP（-）者的6倍。共一百零三頁HP感染(gnrn)與消化系統(tǒng)疾病【2】MALT HP（+）者胃MALT的危險性是HP（-）者的3

21、6倍。根除HP后，75的惡性( xng)病變可消退。GERD 有報道根除HP后，可表現(xiàn)為GERD的發(fā)病率增加。FD 目前無明確定論。共一百零三頁Wallancem將參與胃黏膜防御的各種因素 分為五級：第一級是分泌到胃腔內(nèi)的胃酸、黏液、碳酸氫鹽、免疫球蛋白、表面活性磷酸脂等具有防御功能的各種物質(zhì)。第二級是黏膜上皮細(xì)胞之間形成的緊密連接，可以顯著抵御胃酸引起的損傷，形成對于被動彌散相對(xingdu)緊密的屏障。第三級是黏膜微循環(huán)，包括體液、血液、神經(jīng)介質(zhì)及其調(diào)節(jié)等。第四級是黏膜免疫系統(tǒng)，如肥大細(xì)胞和巨噬細(xì)胞可感知外來物質(zhì)進(jìn)入黏膜并引起炎癥反應(yīng)。第五級是黏膜損傷時，上皮、腺體的再生和修復(fù)功能。共一

22、百零三頁胃黏膜保護(hù)作用的機(jī)制不外乎以下幾個方面：增加胃黏膜血流；增加胃黏膜細(xì)胞粘液分泌； 增加碳酸氫鹽的分泌； 增加胃黏膜細(xì)胞前列腺素的合成： 增加胃黏膜和粘液中糖蛋白的含量； 增加胃黏膜和粘液中磷脂的含量，從而(cng r)增加粘液層的疏水性； 隔離胃酸、吸附毒素等。共一百零三頁胃粘膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤系邊緣區(qū)(mantle區(qū)外層)來源的成熟B細(xì)胞受到抗原(主要為HP)刺激的反應(yīng)性淋巴細(xì)胞增殖與癌變所致。胃MALT淋巴瘤的6090 為HP陽性，其中6090 確可通過除菌療法而獲治愈。鑒于(jiny)又有對HP陰性病例也有奏效者，不妨均采用除菌治療。共一百零三頁HP感染人群中（HP

23、在人群中的感染率為5080感染者可持續(xù)帶菌數(shù)十年甚至終生）有1020患消化性潰瘍，危險率是不感染人群的3 4倍。十二指腸(sh rzhchng)潰瘍病人的感染率達(dá)90100，胃潰瘍患者HP感染率較十二指腸潰瘍低，約為60100。共一百零三頁HP菌屬可以劃分為兩類：包含cag致病島的毒性型以及沒有cag致病島的毒力較輕型。cag致病島是大約40kb的DNA片段，cagPAI能通過一個RasRafMekErkNFB的信號通路刺激IL一8的表達(dá)，從而促進(jìn)中性粒細(xì)胞的趨化和活化。cagPAI能重塑細(xì)胞表面和基架的形成，促使宿主大小為145kD的蛋白發(fā)生(fshng)酪氨酸磷酸化活化轉(zhuǎn)錄因子AP一1，以

24、及通過ERKMAPK級聯(lián)來促進(jìn)原癌基因Cfos和ciuI1的表達(dá)共一百零三頁萎縮性胃炎(wi yn)共一百零三頁胃 癌共一百零三頁胃角潰瘍(kuyng)共一百零三頁十二指腸(sh rzhchng)球部潰瘍共一百零三頁胃角潰瘍(kuyng)共一百零三頁HP感染(gnrn)與胃腸外疾病【1】心血管疾病 研究發(fā)現(xiàn)冠狀動脈疾病患者HP感染率顯著高于健康人，但HP感染是否為冠心病的獨(dú)立危險因素，目前尚有較大爭議。腦血管疾病 慢性感染可增加缺血性腦中風(fēng)的可能性。偏頭痛可能與HP感染導(dǎo)致炎癥遞質(zhì)的釋放而引起血管擴(kuò)張有關(guān). HP感染可降低多巴胺能的反應(yīng)性.從而出現(xiàn)HP感染可加重帕金森病癥狀HP感染與自身免疫性

25、疾病 HP熱休克蛋白（HSP）與人類熱休克蛋白高度同源性常是發(fā)生(fshng)自身免疫性紊亂的機(jī)制。共一百零三頁HP感染(gnrn)與胃腸外疾病【2】HP感染與呼吸系統(tǒng)疾病肺泡與消化道內(nèi)皮細(xì)胞都起源于胚胎時期的內(nèi)胚層，消化道內(nèi)皮細(xì)胞在胃泌素的刺激下增生，而HP感染的患者胃泌素分泌增多.不難假設(shè)，肺癌的發(fā)生、發(fā)展也與胃泌素的刺激有關(guān)。HP感染與皮膚病慢性蕁麻疹、酒渣鼻可能是HP感染腸道外癥狀表現(xiàn)之一，這種癥狀可能與HP細(xì)胞毒素和細(xì)胞因子有關(guān)根除HP之后(zhhu)，白塞氏病癥狀顯著地改善。硬皮病患者HP感染率顯著地增高，而且抗HP血清滴度與硬皮病食管無動力呈正相關(guān).共一百零三頁HP感染(gnrn

26、)與胃腸外疾病【3】HP感染與造血系統(tǒng)疾病 HP感染可能是過敏性紫癜病原之一.同時缺鐵性貧血與HP感染呈正相關(guān)，HP感染與泌尿系統(tǒng)疾病 HP參與了膜性腎病的發(fā)生(fshng). HP還可使血透患者出現(xiàn)高胃泌素血癥，根除HP后，胃泌素隨之下降。HP感染與骨骼系統(tǒng)疾病對HP感染的類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎建議進(jìn)行HP根除，有利于癥狀的控制.共一百零三頁HP的診斷(zhndun)方法 非創(chuàng)傷性血清或全血抗體檢測 敏感性9095，特異性8595，因治療后抗體可持續(xù)存在6月以上，故不能體現(xiàn)現(xiàn)在感染否。呼吸試驗(yàn) 包括13C、14C、15N，敏感性及特異性均在98左右且快速、安全、無痛苦。但不能反映粘膜情況。糞便(fn

27、bin)抗原檢測 敏感性及特異性高，但價格昂貴。尿HP抗體IgG檢測 易受尿蛋白的影響。共一百零三頁HP的診斷(zhndun)方法 創(chuàng)傷性快速尿素酶檢測 敏感性90、特異性100。組織學(xué)染色(rns)或培養(yǎng) 敏感性90、特異性100?；驒z測 檢測胃液或胃粘膜中HP之DNA。共一百零三頁現(xiàn)在認(rèn)為一個理想的治療(zhlio)方案應(yīng)該包括：HP根除率9O ；潰瘍愈合迅速，癥狀消失快；病人依從性好；不產(chǎn)生耐藥性；療程短，治療簡便；價格便宜。共一百零三頁HP的治療(zhlio)策略有關(guān)概念1、根除 治療結(jié)束后4周檢查。2、清除(qngch) 治療結(jié)束后立即檢查。共一百零三頁治療(zhlio)適應(yīng)征：極

28、力推薦的指征 指征（HP陽性） 證據(jù)科學(xué)性 DU/GU活動 或不活動，包括有并發(fā)癥者 1 MATL淋巴瘤 2 萎縮性胃炎 2 胃癌切除后 3 胃癌患者(hunzh)的一級親屬患者(hunzh) 3 患者希望治療與患者的內(nèi)科醫(yī)師詳細(xì)討論后 4共一百零三頁對下列患者推薦根除HP： 胃十二 指腸疾病，如消化性潰瘍、低度惡性胃黏膜相關(guān)淋巴組織(MALT)淋巴瘤； 萎縮性胃炎； 胃癌患者的一級親屬； 原因(yunyn)不明的缺鐵性貧血； 慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)。排除其他病因的兒童復(fù)發(fā)性腹痛可實(shí)施HP“檢測和治療”策略。根除HP感染： 不引起胃食管反流病(GERD)或加劇GERD； 服用非甾

29、體類抗炎藥(NsAID)且無潰瘍病史者可預(yù)防消化性潰瘍。長期服用NSAID者，根除HP預(yù)防潰瘍復(fù)發(fā)的療效不如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)治療。共一百零三頁歐洲(u zhu)共識觀點(diǎn)： NSAID使用前根除HP可以減少潰瘍的發(fā)生； 單純根除HP不能預(yù)防NSAID潰瘍再出血； 在持續(xù)服用NSAID的患者接受抑酸治療的同時根除HP不會促進(jìn)潰瘍愈合； HP和NSAID阿司匹林是消化性潰瘍的獨(dú)立危險因子。歐洲2005年3月l718日佛羅倫薩會議共識意見 對原來的適應(yīng)證有了新的擴(kuò)展，對不明原因的難治性缺鐵性貧血以及特發(fā)性血小板減少性紫癜作為推薦的適應(yīng)證，并且對原來推薦的適應(yīng)證：GERD、FD、NSAIDs治療者

30、增加了推薦治療的科學(xué)證據(jù)。共一百零三頁歐洲2005年佛羅倫薩會議對治療的共識意見：有關(guān)治療部分的推薦意見變化不大。在克拉霉素耐藥率小于15 20 的地區(qū)，仍推薦PPI聯(lián)合應(yīng)用克拉霉素、阿莫西林甲硝唑的三聯(lián)短程療法作為一線治療方案。其中PPI聯(lián)合克拉霉素和甲硝唑方案應(yīng)當(dāng)在人群甲硝唑耐藥率小于40 時才可應(yīng)用，四聯(lián)治療除了作為二線方案使用外，還可以作為可供選擇的一線方案。一線方案的療程如果延長到14天，療效(lioxio)可能稍好于7天療程的方案。由于療效(lioxio)、不良反應(yīng)及藥物來源等原因，會議沒有推薦呋喃唑酮、利福布汀及左氧氟沙星等近年來在HP根除治療中研究較多的抗生素。共一百零三頁包含

31、PPI、阿莫西林、克拉霉素或甲硝唑1日2次給藥的三聯(lián)療法仍推薦作為首選療法。包含鉍劑的四聯(lián)療法，如可獲得鉍劑也被推薦作為首選治療(zhlio)選擇。補(bǔ)救治療(zhlio)應(yīng)結(jié)合藥敏試驗(yàn)結(jié)果。有研究表明，HP感染可引起缺鐵性貧血(IDA)和1TP。HP感染患者IDA發(fā)病有關(guān)的可能機(jī)制包括：繼發(fā)于慢性糜爛性胃炎的隱性失血；繼發(fā)于慢性胃體胃炎低酸或無酸所致的鐵吸收減少；細(xì)菌對鐵的攝取或利用增加共一百零三頁2003年10月在安徽桐城召開(zhoki)的HP感染處理中若干問題的共識意見中推薦的HP根除的第一線方案是PPI+兩種抗生素以及RBC+兩種抗生素，由于H RA三聯(lián)的HP根除率不如PPI三聯(lián)，所以

32、在新的共識意見中未推薦H RA+兩種抗生素中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會對幽門螺桿菌若干問題(wnt)的共識意見2004（中國)J中華醫(yī)學(xué)雜志，2000,。s4(6)：522523共一百零三頁治療(zhlio)中存在幾個突出的問題:(1)哪些是HP感染治療的適應(yīng)證;(2)如何選擇HP根治方案;(3)根除(gnch)HP后食管炎發(fā)生率是否升高？(4)什么情況下需要抑酸維持治療;(5)如何避免耐藥菌株的產(chǎn)生。共一百零三頁HP的治療(zhlio)一線治療： PPI標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)劑量每日2次+克拉霉素500mg每日2次+阿莫西林1000mg每日2次或甲硝唑500mg每日2次，至少服用7天。共一百零三頁甲

33、硝唑耐藥在世界范圍達(dá)到了相對較高的水平，但存在明顯的地區(qū)差異。在大部分國家和地區(qū)，甲硝唑或替硝唑耐藥在婦女更多見與婦科感染常用此類藥物有關(guān)。 甲硝唑耐藥與既往的甲硝唑用藥史有明顯關(guān)系，獲得性耐藥導(dǎo)致甲硝唑耐藥株不斷增多。不少研究者提出應(yīng)避免使用甲硝唑抗HP感染以提高HP 的根除率；同時也有研究(ynji) 認(rèn)為甲硝唑仍然可作為有效的抗HP的一線藥物。共一百零三頁 克拉霉素耐藥率存在明顯的地區(qū)差異，低至0、2，高至25、30，不存在發(fā)展中國家與發(fā)達(dá)國家的差別?？死顾啬退幝试诓糠值貐^(qū)(美國、首爾、北京)不斷升高，而在部分地區(qū)(德國、意大利、芬蘭)相對穩(wěn)定，甚至存?zhèn)€別地區(qū)(英國Suffolk)有所

34、下降 這種現(xiàn)象值得進(jìn)一步的研究。上述兩點(diǎn)說明。對克拉霉素耐藥必須(bx)進(jìn)行本地區(qū)的流行病學(xué)研究，才能指導(dǎo)臨床用藥克拉霉素耐藥與既往的大環(huán)內(nèi)酯類用藥史有明顯關(guān)系說明大環(huán)內(nèi)酯類藥物之間存在交叉耐藥。共一百零三頁盡管應(yīng)用歷史較長，阿莫西林在大部分地區(qū)仍是很有效的抗菌藥物，且未發(fā)現(xiàn)其耐藥與既往(j wn)用藥史有關(guān)，說明HP對阿莫西林不易產(chǎn)生獲得性耐藥，其機(jī)制值得深入研究。 在我國，阿莫西林耐藥的研究很少其耐藥率從1.61 37.5，有必要進(jìn)行本地區(qū)的流行病學(xué)研究以指導(dǎo)臨床用藥。共一百零三頁初步研究顯示我國HP對抗生素的耐藥率甲硝唑是50 100 ，克拉霉素是040 ，阿莫西林是027 。HP對抗生

35、素的耐藥性，全國有很大差異，特別是甲硝唑，少數(shù)地區(qū)(dq)達(dá)100 ，這提示HP耐藥也受地區(qū)(dq)和環(huán)境因素的影響。共一百零三頁HP的治療(zhlio)二線治療： PPI（RBC）標(biāo)準(zhǔn)劑量(jling)每日2次+次枸櫞酸鉍/次水楊酸鉍120mg每日3次+甲硝唑500mg每日2次，至少服用7天。共一百零三頁推薦(tujin)方案：PPI+兩種抗生素 PPI標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)劑量+克拉霉素0.5g+阿莫西林1.0g，均每日2次1周。 PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+甲硝唑0.4g+阿莫西林1.0g，均每日2次1周。 PPI標(biāo)準(zhǔn)劑量+克拉霉素0.25g+甲硝唑0.4g，均每日2次1周。共一百零三頁推薦(tuji

36、n)方案：鉍劑+兩種抗生素 鉍劑標(biāo)準(zhǔn)(biozhn)劑量+甲硝唑0.4g+阿莫西林0.5，均每日2次2周。 鉍劑標(biāo)準(zhǔn)劑量+四環(huán)素0.5g+甲硝唑0.4g，均每日2次2周。共一百零三頁避免(bmin)耐藥菌的產(chǎn)生：盡量選用正規(guī)(zhnggu)、有效的治療方案，嚴(yán)格掌握HP根除的適應(yīng)癥；聯(lián)合用藥；聯(lián)合用藥可以減少耐藥菌株的產(chǎn)生，同時可以提高HP的根除率； 首次治療時避免使用兩種最有效的抗生素；基層醫(yī)生對HP知識的普及與更新；藥物敏感性試驗(yàn)，避免使用對HP耐藥的抗生素；一線治療失敗者，補(bǔ)救治療避免使用咪唑類和大環(huán)內(nèi)酯類，改用新的藥物。共一百零三頁10-day sequential therapyra

37、beprazole 20 mg b.i.d. + amoxicillin 1 g b.i.d. for the first 5 days followed by rabeprazole 20 mg b.i.d. + clarithromycin 500 mg b.i.d. + tinidazole 500 mg b.i.d. for the remaining 5 days or standard 7-day therapy rabeprazole 20 mg b.i.d. + clarithromycin 500 mg b.i.d. + amoxicillin 1 g b.i.d.共一百零三

38、頁Bacterial ResistanceThe prevalence of primary resistance of H. pylori to clarithromycin has been reported to range from 2.2 to 24% in different countries.The prevalence of H. pylori resistance to metronidazole has been reported to range from 8 to 80% in different countries. The prevalence of primar

39、y resistance of H. pylori to quinolones has been reported to range from 2 to 22% in different countries.The prevalence of quinolone resistance is reported to be relatively higher in Japan, Korea and Italy (1522%), and to be very low in China and Egypt (approximately 2%).The prevalence of the resista

40、nce to amoxicillin, tetracycline and rifampicins fortunately remains low. 共一百零三頁second-line therapyAs second-line therapy, Maastricht II2000 Consensus Report recommends a quadruple therapy regimen composed of bismuth (120 mg four-times daily q.i.d.), tetracycline (500 mg q.i.d.), metronidazole (500

41、mg three-times daily t.i.d.) and an antisecretory agent (standard-dose PPI b.i.d.), administered for a minimum of 7 days共一百零三頁Third-line Eradication TherapyCurrently, a standard third-line therapy still remains to be established, and European guidelines recommend culture before the selection of a th

42、ird-line treatment based on the microbial antibiotic sensitivity. The alternative candidates for third-line therapy are quinolones, tetracycline, rifabutin and furazolidone; high-dose PPI/amoxicillin therapy has also shown promise 共一百零三頁a triple regimen comprising furazolidone (200 mg b.i.d.), amoxi

43、cillin (1 g b.i.d.) and standard dose of PPI (standard-dose b.i.d.) administered for 7 days yielded an eradication rate of 60% in 10 patients with failure of first-line, second-line and rifabutin-based therapyAdministration of the quadruple regimen consisting of lansoprazole (30 mg b.i.d.), bismuth

44、(240 mg b.i.d.), tetracycline (1 g b.i.d.) and furazolidone (200 mg b.i.d.) for 1 week yielded an eradication rate of 90% in the 10 patients.共一百零三頁幽門(yumn)螺旋菌致病機(jī)制研究進(jìn)展cag 致病島(PAI) cag致病島是HP環(huán)狀基因組中40 kb長的DNA插入序列，可編碼大約40 種蛋白質(zhì)， cagA和cag致病島陽性菌株的毒性更大，可誘導(dǎo)胃上皮細(xì)胞產(chǎn)生IL-8，并與十二指腸(sh rzhchng)潰瘍和胃癌等疾病密切相關(guān). Genes con

45、tained within the cag pathogenicity island encode proteins that enable H. pylori to transfer molecules to the cytosol of host gastric epithelial cells and to interfere with host cell signaling pathways. 共一百零三頁HP中性粒細(xì)胞活化蛋白(HP-NAP) 能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞表達(dá)黏附分子(CD11b和CD18)，增加中性粒細(xì)胞對胃上皮細(xì)胞的黏附，他還能選擇性地與中性粒細(xì)胞酸性糖鞘脂相結(jié)合而調(diào)節(jié)(ti

46、oji)白細(xì)胞的功能，引起胃黏膜的受損.共一百零三頁幽門(yumn)螺旋菌致病機(jī)制研究進(jìn)展Hsp60 在HP的黏附過程中起重要作用。 HopZ蛋白質(zhì) 與HP黏附有關(guān)(yugun).alpAB基因 alpA帶有一個功能性脂蛋白信號序列; alpB帶有一個標(biāo)準(zhǔn)的N-末端信號序列. 這兩種蛋白質(zhì)C末端部分在外膜均形成如同外膜蛋白一樣的結(jié)構(gòu)，包含14個兩歧分子，他們對HP特異性黏附于人胃組織是必需的.共一百零三頁有關(guān)(yugun)HP的新觀點(diǎn)90-95 % 的消化性潰瘍是HP 感染或NSAID 所致，二者合并存在的機(jī)會并不少見. 較多的研究提示，HP 和NSAID 是消化性潰瘍發(fā)生的兩個重要的獨(dú)立(d

47、l)危險因素。共一百零三頁目前認(rèn)為，HP和NSAIDs是導(dǎo)致胃黏膜損害的兩個獨(dú)立(dl)的致病因子，作為獨(dú)立(dl)的致病因子，NSAIDs一方面通過抑制環(huán)氧化酶(COX)的活性而抑制胃黏膜局部前列腺素的合成，減少胃黏膜血流，從而減少上皮細(xì)胞的再生，消弱胃黏膜的防御機(jī)制，造成胃黏膜損害并延緩消化性潰瘍的愈合；而另一方面，NSAIDs又通過COX依賴的和非依賴的途徑誘導(dǎo)上皮細(xì)胞的凋亡及調(diào)節(jié)血管生成，從而有利于胃癌的化學(xué)預(yù)防共一百零三頁體外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，阿司匹林或水楊酸鹽可劑量依賴性地抑制HP的生長(shngzhng)，并可增加HP對甲硝唑、克拉霉素及阿莫西林的敏感性。Shirin等研究也顯示布洛

48、芬、吲哚美辛、選擇性COX一2抑制劑NS一398和兩種舒林酸亞砜的衍生物可以抑制HP的生長(shngzhng)。我們進(jìn)一步的研究還顯示，吲哚美辛及特異性的COX一2抑制劑SC一236不僅對HP生長有更強(qiáng)的抑制作用，而且可抑制HP的尿素酶活性.共一百零三頁Huang等的薈萃分析顯示，單純HP感染或服用NSAIDs分別可以使消化性潰瘍病的危險增加(zngji)18.1倍和19.4倍，二者同時存在時發(fā)生消化性潰瘍病的危險增加(zngji)至61.1倍；HP感染和服用NSAIDs分別可以使?jié)兂鲅娘L(fēng)險增加(zngji)1.79倍和4.85倍，而二者同時存在時潰瘍出血的風(fēng)險增加(zngji)為6.13

49、倍共一百零三頁有關(guān)(yugun)HP的新觀點(diǎn)作為一種共生菌H pylori 與其人類宿主可能(knng)是互惠的或者至少人類可耐受HP的定殖. 研究表明無HP 感染的個體患胃食管反流疾病Barrett 食管和食管腺癌的危險性較大; HP感染對嬰兒腹瀉也有保護(hù)作用。HP產(chǎn)生抗菌肽(antibacterial peptides)是對HP感染者有益的證據(jù)之一。共一百零三頁新近Graham等鑒定了一個新的、被稱為促十二指腸潰瘍基因(duodenal ulcerpromoting gene，dupA)dupA基因在亞洲和西方國家(guji)人群感染的HP中均顯示 與十二指腸潰瘍的發(fā)生呈正相關(guān)、與萎縮性胃

50、炎胃癌的發(fā)生呈負(fù)相關(guān)。共一百零三頁新近的研究揭示腫瘤壞死因子a啟動子區(qū)單核苷酸的多態(tài)性特別是攜帶腫瘤壞死因子a的1031C和863A (相對于863CC和1031TT)增加消化性潰瘍發(fā)生的危險性，即腫瘤壞死因子a啟動子區(qū)單核苷酸多態(tài)性是決定HP感染相關(guān)(xinggun)性潰瘍發(fā)生的宿主因素共一百零三頁同時也發(fā)現(xiàn)了胃黏膜上皮細(xì)胞表面與HP粘附有關(guān)的受體，如硫酸腦苷脂：是一種存在于人胃黏膜上的酸性糖鞘脂， 是HP的主要粘附受體。 血型抗原 Lewis B (Leb)：人胃上皮細(xì)胞表達(dá)Leb抗原而部分HP (亞洲)也表達(dá)Leb抗原。硫酸粘蛋白：通常認(rèn)為HP定植于胃小凹上皮細(xì)胞，其中性黏液是HP的必需

51、物質(zhì)，而極少定植于腸化細(xì)胞，兇為其酸性黏液對HP不利。 信號傳導(dǎo)途徑與整合素：有研究(ynji)提示酪氨酸磷酸化的信號傳導(dǎo)途徑與整合素在HP粘附于胃上皮細(xì)胞中起重要作用。共一百零三頁研究發(fā)現(xiàn)許多物質(zhì)或藥物有抑制HP粘附的作用 牛奶：Hata等研究顯示牛奶能抑制HP粘附于硫酸腦苷脂MKN45細(xì)胞和Leb抗原包被的聚苯乙烯盤，提示牛奶對胃黏膜有保護(hù)作用 Ecadet Sodium：是一種抗?jié)兯帲苤苯佑绊慔P粘附于胃上皮細(xì)胞 Rebamipide：也是一種抗?jié)兯?，具有抗氧化和清除自由基的活性直接作用于胃上皮?xì)胞而影響HD的粘附 硫糖鋁：能競爭性結(jié)合與HD粘附有關(guān)的受體一乳酸(r sun)基酰基鞘氨醇和GM3神經(jīng)節(jié)苷脂，而抑制HD粘附于胃上皮細(xì)胞 Sofakone：它能以劑量依賴的方式顯著抑制HP粘附于胃黏膜共一百零三頁Within the last 5 years, it