醫(yī)學專題血脂進展脂康

1、調(diào)脂現(xiàn)狀與血脂康的應用 中國醫(yī)學科學院 阜外心血管病醫(yī)院李 建 軍2021/7/20 星期二1近25年心血管醫(yī)學主要進展 外科手術(shù)與器具治療 冠狀動脈搭橋 PTCA+Stent 起搏與ICD 體外除顫儀 冠心病監(jiān)護病房 心臟移植 導管消融術(shù) 左心室輔助裝置 心臟分流術(shù)的經(jīng)皮閉合 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:5812021/7/20 星期二2近25年心血管醫(yī)學主要進展 生物學及病理生理學高膽固醇與動脈粥樣硬化 因果關(guān)系斑塊破裂血栓形成與心梗 繼發(fā)關(guān)系炎癥/感染與動脈粥樣硬化 發(fā)病機制內(nèi)皮功能與動脈粥樣硬化 啟動環(huán)節(jié)心肌病和心律失常易感性 遺傳基礎(chǔ)心力衰

2、竭中體液因子作用 觀念變更 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:5812021/7/20 星期二3近25年心血管醫(yī)學的主要進展 藥理/細胞及基因治療他汀類調(diào)脂藥物 溶栓治療-阻滯劑：心衰及冠心病二級預防抗血小板與抗凝：急性冠脈綜合征ACEI，AT1受體拮抗劑與醛固酮 抑制劑用于心衰高血壓治療的總體水平提高 Lefkowitz R J, et al. JAMA 2001;285:5812021/7/20 星期二4調(diào)脂治療：熱而不退？心血管疾病在中國的發(fā)生率已經(jīng)接近 流行病的邊緣，實感防不勝防在諸多的心血管危險因素中，高脂血 癥是較易控制的危險因素之一制藥公司竟

3、相推出新型制劑，并聲稱 它們具有與眾不同的多向性效應研究不斷發(fā)現(xiàn)他汀類藥物的新作用2021/7/20 星期二5血脂異常的基本概念TC或LDL-C或TG增高HDL降低Lp(a)或sdLDL或apoA, B異常 2021/7/20 星期二6血脂與冠心病研究簡史（1）1913年尸檢發(fā)現(xiàn)動脈壁脂質(zhì)沉積1916年復制兔動脈粥樣硬化模型 研究歷史80 余年，仍沿用至今1985年發(fā)現(xiàn)LDL受體及代謝途徑 獲醫(yī)學諾貝爾獎2021/7/20 星期二7血脂與冠心病研究簡史（2） 人類血脂研究始于50年代，現(xiàn)已形成新興學科-臨床脂質(zhì)學 1948年 Framingham首先提出：血脂異常冠心病危險因素概念2021/7

4、/20 星期二8血脂異常與冠心病危險性 冠心?。喊l(fā)達國家人口最重要死因 年齡多是職業(yè)生涯的旺盛年華 新的危險因素不斷發(fā)現(xiàn)，但血脂仍 是最重要的危險因素 血脂與其它危險因素具有協(xié)同作用2021/7/20 星期二9血 脂 異 常冠心病危險因素現(xiàn)有證據(jù)臨床流行病學冠心病一級預防冠心病二級預防動脈粥樣斑塊消退2021/7/20 星期二10 臨床流行病學（1） 弗來明漢研究(1948): 提出冠心病危險因素的概念 正1：2規(guī)律（TC1%,CHD2% )七國研究 (1958): TC吸煙、高血壓安息日信徒研究 (1959): 食物譜與冠心病2021/7/20 星期二11 臨床流行病學（2） 英國心臟研究(

5、1970): TC 比 HDL重要 多危險因素干預試驗(1973): 年齡與血脂分層 脂質(zhì)臨床研究(1978): TC/HDL-C 指標2021/7/20 星期二12 冠心病一級預防（1） 生 活 習 慣 干 預洛杉磯退伍軍人研究(1959): 飲食干預多危險因素干預試驗(1973): 血脂、吸煙、高血壓 2021/7/20 星期二13冠心病一級預防（2） 藥 物 干 預血脂冠心病試驗(考來烯胺)：反1：2規(guī)律（TC1%,CHD2%)赫爾辛基研究(諾衡)： 升高HDL意義西蘇格蘭研究(普伐他汀): CHD發(fā)生2021/7/20 星期二14 冠心病二級預防(1) 飲食干預 觀察例數(shù)太少 難以肯定

6、其療效 2021/7/20 星期二15冠心病二級預防(2) 藥物干預 4S研究: 首次以降脂為單一因素干 預降低總死亡率及冠心病死亡率普伐他汀：提出正常TC水平冠心 病（ MI）患者降脂治療仍可獲益2021/7/20 星期二16動脈粥樣斑塊消退(1)飲食控制、強化降脂 病變延緩甚至消退 外科-部分回腸旁路術(shù) 病變停止發(fā)展或消退足量運動 1,400 kcal/W運動量AS改善2021/7/20 星期二17動脈粥樣斑塊消退(2)降脂研究：PLAC-I, II, Regress Study家族性血脂異常及 女性亦可獲益2021/7/20 星期二18 動脈粥樣斑塊消退 （治療前） （治療后）2021/

7、7/20 星期二19調(diào)脂治療認識轉(zhuǎn)變（1）視野：膽固醇血脂譜系統(tǒng)掃描方式：降脂調(diào)脂（升高HDL）力度：降至正常靶目標強化指標：冠心病指數(shù)的概念 TC/HDL-C 3.0 LDL-C/HDL-C 5.02021/7/20 星期二20調(diào)脂治療認識轉(zhuǎn)變（2）作用：降脂非降脂作用病種：單一病種多病種方向：原發(fā)性 繼發(fā)性異常思路：伴隨的危險因子2021/7/20 星期二21Effect of Xuezhikang, an extract of cholestin, on lipid profile and CRP: a time-course studyLi J-J, et al. Clinica Ch

8、imica Acta 2005;352:217-224. Median CRP (mg/dl) Mean CRP(mg/dl) Time - - 1200mg 2400mg 1200mg 2400mg Day 0 0.17 0.20 0.400.04 0.410.05Day 1 0.14 0.16 0.340.03 0.340.03Change (%) 0.04(13.0)* 0.04(16.6)* 0.06(14.7)* 0.07(18.4)*Day 7 0.13 0.16 0.320.03 0.300.03Changes (%) 0.04(18.3)* 0.04(20.0)* 0.08(1

9、8.5)* 0.08(22.6)*Day 14 0.12 0.12 0.310.03 0.300.03Change (%) 0.05(28.6)* 0.08(30.4)* 0.09(21.7)* 0.11(24.8)*_2021/7/20 星期二22血脂康對于CRP影響的時間曲線Li J-J, et al. Clinica Chimica Acta 2005;352:217-224.2021/7/20 星期二23血脂成分異常與冠心?。?）1. LDL-C與TC升高 2. HDL-C降低 （女性）3. TG升高 (?) Lp (a)升高 (?)4. ApoE多態(tài)性 ApoB升高與ApoA降低 2

10、021/7/20 星期二24血脂成分異常與冠心?。?）醫(yī)學真理的半衰期通常是很短的， 但血脂治療的主旨變化不大 NCEP ATP I, II, III及建議意見是其具體體現(xiàn) 一級干預目標：LDL-C 二級干預目標：HDL-C, TG2021/7/20 星期二25脂質(zhì)三聯(lián)征的概念 又稱致動脈粥樣硬化脂蛋白譜（Atherogenic Lipoprotein profile) 高 TG 高sdLDL-C 低HDL-C 意義：全面控制血脂異常成分 的重要性2021/7/20 星期二26調(diào)脂治療的基本人群冠心病或早發(fā)冠心病家族史家族性高脂血癥II型糖尿病與繼發(fā)性血脂異常2個以上心血管危險因素2021/7

11、/20 星期二27調(diào)脂治療的靶目標EAS LDL-C115mg/dl,TC190mg/dl中國血脂防治小組建議 LDL-C100mg/dl,TC180mg/dlNCEP ATPIII LDL-C100mg/dl,TC200mg/dl2021/7/20 星期二28LDL-C干預的靶目標一般人群 二個危險因素 120mg/dl冠心病 100mg/dl極高?；颊?5mg/dl （NCEP ATPIII建議本）2021/7/20 星期二29藥物降脂的歷史回顧 20世紀90年代前降脂治療,發(fā)現(xiàn) 降低血漿LDL-C水平，可明顯降 低冠心病的死亡率與致殘率但增加非心血管疾?。ㄗ詺?、車 禍、 癌癥等）的死亡率

12、2021/7/20 星期二30藥物降脂的研究現(xiàn)狀 5個里程碑意義4 組人群研究 WOSCOPS AFCAPS/TexCAPS 4S LIPID and CARE2021/7/20 星期二31西蘇格蘭冠心病預防研究 WOSCOPS對象：無冠心病+LDL-C增高藥物：普伐他汀 40mg/d效益：TC 20% LDL-C 26% TG 12% HDL-C 5% 冠心病相對危險性 31% 心血管死亡率32% 總死亡率22% 2021/7/20 星期二32空軍/得州冠脈粥樣硬化研究 AFCAPS/TexCAPS對象：無冠心病+LDL -C正?；?輕度增高藥物：洛伐他汀 20mg/d效益：TC 15% L

13、DL-C 25% HDL-C 6% 冠脈事件 37% 心血管死亡率25% 2021/7/20 星期二33北歐辛伐他汀生存研究 4S對象：冠心病+TC增高藥物：辛伐他汀 20-40mg/d效益：TC 25% LDL-C 35% TG 10% HDL-C 8% 冠心病相對危險性 30% 冠心病死亡危險性 42% 2021/7/20 星期二34普伐他汀對冠心病長期干預 LIPID對象：正常血脂+冠心病藥物：普伐他汀 40mg/d效益：TC 18% LDL-C 25% TG 12% HDL-C 6% 冠心病死亡相對危險性 24% 總死亡率23% 腦卒中發(fā)生率降低2021/7/20 星期二35冠心病事件

14、復發(fā)研究 CARE對象：正常血脂+冠心病藥物：普伐他汀 40mg/d效益：TC20% LDL-C 28% TG14% HDL-C 5% 致死性冠脈事件及心梗24% 腦血管死亡率31% 2021/7/20 星期二365個里程碑意義研究小結(jié) 病情越重降脂效果越好得州研究 （CHD-血脂-）： 59：1WOSCOPS（CHD-血脂+）： 30：1CARE 研究（ CHD+血脂-）：22：1LIPID 研究（ CHD+血脂-）： 20：14S 研 究（ CHD+血脂+）：13：12021/7/20 星期二37藥物降脂的現(xiàn)有共識 循證醫(yī)學證實 他汀類藥物是目前唯一可明顯降低冠心病死亡率與致殘率而不增加非

15、心血管疾?。ㄗ詺?、車禍、癌癥）等死亡率的降脂藥物2021/7/20 星期二38血脂康與冠心病來自中國循證醫(yī)學的證據(jù)2021/7/20 星期二39-血脂康調(diào)整血脂對冠心病二級預防的研究國家九五攻關(guān)課題編號：96-906-02-10China Coronary Secondary Prevention Study(CCSPS)中國冠心病二級預防研究2021/7/20 星期二40CCSPS協(xié)作單位分布圖課題牽頭單位：中國醫(yī)學科學院 阜外心血管病醫(yī)院課題協(xié)作單位：全國19省市66家醫(yī)療中心2021/7/20 星期二41研究背景大型臨床試驗已經(jīng)揭示：通過調(diào)整血脂可以明顯改善冠心病患者的臨床預后，提高生活

16、質(zhì)量，減輕社會負擔以上試驗都是使用國外研制的他汀類藥物，在西方人群中進行的 2021/7/20 星期二42研究目的與意義東方人群 (CCSPS) 西方人群 (WOS 、TexCAPS、4S、CARE、LIPID) 差 別血脂水平CHD發(fā)病率死亡率膳食遺傳基因生活方式 2021/7/20 星期二43研究目的與意義 與發(fā)達國家相比，在血清膽固醇水平與冠心病發(fā)病率和死亡率均相對較低的東方人群中，通過應用血脂康調(diào)脂，以判定： 能否降低再次心肌梗死發(fā)生率及冠心病死亡率 能否減少腦卒中發(fā)生率與死亡率 能否減少PCI和（或）CABG的需求 能否減少總死亡率 觀察血脂康的長期療效與安全性2021/7/20 星

17、期二44 研究設計 雙盲、隨機、安慰劑對照試驗 設計觀察病例:4000例(正式入選4870例) 觀察對象：1875歲中國的男女心梗后存活者 血清總膽固醇水平4.406.47mmol/L(170-250mg/dl)； 血清甘油三酯水平4.52mmol/L(400mg/dl) 隨診時間：預計平均4年2021/7/20 星期二45主要終點 冠心病事件 包括：非致死性心肌梗死 致死性心肌梗死 冠心病猝死 其他冠心病死亡*2021/7/20 星期二46次要目標1、其它心腦血管病事件2、非心血管病事件 （癌癥、意外傷亡、自殺等）3、PCI及CABG的需求 4、總死亡2021/7/20 星期二47治療方案

18、1. 血脂康或安慰劑,0.6g,Bid 2. 服藥后6-8周及每半年檢測血脂及安全指標 3. 隨診登記服藥情況及發(fā)生的事 2021/7/20 星期二48 與國外同類研究比較,本研究入選的患者TC, LDL-C水平更低,而HDL-C水平較高，因而本研究在調(diào)整血脂及預防臨床事件方面取得良好結(jié)果的難度更大入選患者特點2021/7/20 星期二49與國外他汀類二級預防試驗血脂基線水平比較25920921820713215514216418813915012945.8393646.0血脂水平(mg/dl)2021/7/20 星期二50病例隨訪及血脂變化結(jié)果2021/7/20 星期二51 本研究入選病例從

19、1996年11月12日開始，至2003年12月31日結(jié)束病例隨訪，共計入選病例4870例,平均隨訪4年,最長隨訪達7年多2021/7/20 星期二52對照組（n=2441）治療組（n=2429） P值例數(shù)例數(shù)47 1.93 46 1.89 0.9357 失訪情況2021/7/20 星期二53 課題隨訪工作質(zhì)量高，失訪率在治療組和對照組都小于2%，遠低于國際大型臨床研究可接受的失訪率2021/7/20 星期二54指標名稱對照組治療組P值 差值(mg/dl) 差值(mg/dl)TC-6-2.9-27.3-13.20.0001TG-8.8-5.3-24.7-15.00.0001LDL-C-4.5-3

20、.5-26-20.20.0001HDL-C+0.3+0.7 +2.2+4.9 0.006隨訪3.5年時測定血 脂 變 化2021/7/20 星期二55各類臨床事件統(tǒng)計結(jié)果2021/7/20 星期二56主要終點事件-冠心病事件主要終點事件包括: 非致死性AMI 致死性AMI 冠心病猝死 其他CHD死亡 危險性45.1% p0.00012021/7/20 星期二57無冠心病事件發(fā)作的生存病人隨訪時間（年）危險性降低45%P0.0001治療組對照組冠心病事件包括: 非致死性AMI 致死性AMI 猝死 其他CHD死亡主要終點事件（冠心病事件）生存函數(shù)2021/7/20 星期二58 危險性 31.0%

21、p=0.0048冠心病死亡包括: 致死性AMI 冠心病猝死 其它CHD死亡主要終點事件-冠心病死亡2021/7/20 星期二59累積生存率隨訪時間（年）危險性降低31%P=0.0048治療組對照組冠心病死亡包括: 致死性AMI 猝死 其它CHD死亡主要終點事件-冠心病死亡生存函數(shù)2021/7/20 星期二60危險性 56% p0.0001急性心肌梗死事件包括: 致死性AMI 非致死性AMI主要終點事件-急性心肌梗死2021/7/20 星期二61隨訪時間（年）危險性降低56.0%P0.0001治療組對照組急性心肌梗死事件包括: 致死性AMI 非致死性AMI無急性心肌梗死發(fā)作的生存病人主要終點事件

22、-急性心肌梗死生存函數(shù)2021/7/20 星期二62危險性 33.0% p=0.0003總死亡包括: 冠心病死亡 其他心血管病死亡 腦血管病死亡 腫瘤死亡 自殺死亡 意外暴力死亡 其 它臨床事件 總死亡2021/7/20 星期二63累積生存率隨訪時間（年）危險性降低33.0%P=0.0003治療組對照組總死亡事件生存函數(shù)2021/7/20 星期二64 危險性 35.6 % p=0.0501 次要事件 - 腫瘤事件2021/7/20 星期二65對腫瘤事件的影響腫瘤存活 21 19 -9.3% P=0.7628腫瘤死亡 29 13 -54.6% P=0.0137 合 計 50 32 -35.6%

23、P=0.0501 對照 治療 差值 P2021/7/20 星期二66血脂康抑制人結(jié)腸腫瘤細胞生長研究含有洛伐他汀的紅曲制劑可以保護性抑制結(jié)腸癌；除去他汀成份的紅曲也有抑制作用紅曲中的復合物能協(xié)同他汀成分降低罹患腫瘤的危險紅曲中可能含有一種微管蛋白聚合物性質(zhì)的抑制劑2021/7/20 星期二67 危險性 33.3% p=0.0097次要事件 - PCI/CABG需求注：PCI 經(jīng)皮冠狀動脈介入 治療 CABG 冠狀動脈架橋術(shù)2021/7/20 星期二68與國外他汀類二級預防試驗事件療效比較降低事件危險%2021/7/20 星期二69CCSPS與CARE試驗比較CARECCSPS患者心肌梗死后心肌

24、梗死后病人數(shù)41594870基線血脂水平 TC209207 LDL-C139129服藥普伐他汀40mg/d血脂康1.2g(含有洛伐他汀10mg /d)隨訪5年4年2021/7/20 星期二70CARECCSPS結(jié)果 TC-20%-13% LDL-C-28%-20%第一終點 非致死性AMI及 冠心病死亡-24% (P=0.003)-45%(P0.0001) 所有冠心病死亡-24%(P0.05）-33%(P=0.0003)CCSPS與CARE試驗比較2021/7/20 星期二71藥物安全性2021/7/20 星期二72名稱對照組n2441治療組n2429P值n次/1000人n次/1000人胃腸道反

25、應145.7 208.2 0.3469 精神神經(jīng)癥狀62.5 20.8 0.1586 過敏反應83.3 114.5 0.4840 肌無力或肌痛41.6 52.1 0.7332 性功能障礙52.0 00.0 0.0253 關(guān)節(jié)痛00.0 20.8 0.1573 排尿困難10.4 00.0 0.3174 皮下血腫00.0 20.8 0.3174 其 它10.4 10.4 0.9972 總 計3916.0 4317.7 0.6842 因不良反應終止病例281.15%371.52%0.2527 臨床不良反應輕微2021/7/20 星期二73指標對照組（2441例）治療組（2429例）組間 差值P值nn

26、ALT (ULN 3)220.90 150.62 -31.1 0.254 CK (ULN 5)20.08 00.00 -100.0 0.499 (ULN 10)10.04 00.00 -100.0 1.000 Cr (ULN)893.65 1044.28 17.3 0.255 BUN (ULN)1315.37 1245.10 -5.03 0.681 實驗室指標異常者較少2021/7/20 星期二74 在本研究中，血脂康在臨床不良反應、實驗室安全指標方面與對照組比較，沒有發(fā)現(xiàn)明顯的差別，表明長期服用血脂康是安全的2021/7/20 星期二75研究總結(jié)2021/7/20 星期二76TC-13.2%TG-15.0%血脂康綜合調(diào)脂療效確切LDL-C-20.2%HDL-C4.9%總 結(jié)（1）2021/7/20 星期二77本研究顯示 在血清膽固醇水平相對較低的東方冠心病人群中，服用血脂康能