釕配合物對DNA拓撲異構酶的抑制及其對三螺旋RNA穩(wěn)定性的調控研究可編輯

1、釘配合物對DNA拓撲異構酶的抑制及其對三螺旋RNA穩(wěn)定性的調控研究（可編輯）釘配合物對DNA拓撲異構酶的抑制及其對三螺旋 RNA穩(wěn)定性的調控研究學校代號10530學 號201006061228分類號O613密級碩士學位論文釘配合物對DNA拓撲異構酶的抑制及其對三螺旋RNA穩(wěn)定性的調控研究學位申請人曾樂立指導教師譚黎峰教授學院名稱化學學院學科專業(yè)無機化學研究方向生物無機化學二？ 一三年五月DNA-Topo Inhibition and T-RNA Stability Regulationby Ruthenium!ComplexesCandidateLeli ZengSupervisor Pro.

2、 Lifeng TanCollege College of ChemistryProgram Inorganic ChemistrySpecializationinorganic BiochemistryDegree Science MasterUniversity Xiangtan UniversityDate May 2013湘潭大學學位論文原創(chuàng)性聲明本人鄭重聲明：所呈交的論文是本人在導師指導下獨立進行研究所取得的研究成果。除了文中特別力口以標注引用的內容外，本論 文不包含任何其他個人或集體已經發(fā)表或撰寫 的成果作品。對本文研究 做出重要貢獻的個人和集體，均已在文中以明確方式標明。本人完全

3、意識到本聲明的法律后果由本人承擔。作者簽名：日期：年 月曰學位論文版權使用授權書本學位論文 作者完全了解學校有關保留、使用學位論文的 規(guī)定，同意學校保留并向國家有關部 門或機構送交論文的復印件和 電 子版，允許論文被查閱和借 閱。本人授權湘潭大學可以 將本學位論文的全 部或部分內容編入有關數據庫進行檢索，可以采用影印、縮印或掃描等復制 手段保存和匯編本學位論文。涉密論文按學校規(guī)定處理。作者簽名：日期：年 月曰導師簽名：日期：年 月 日摘要本論文分為四章。第一章,簡 單介 紹了 核酸DNA/RNAffi DNA拓撲異 構酶 的一 些基 本知 識，以及釘配合物與核酸、DNA拓撲異構酶相互作用的研究

4、方法及選題意義。第二章，本章設計合 成了四個 新型 的釘II配 合物，利用 元素 分析 及核磁共振等手段對配合物進行了表征。用光譜學和流體力學 等方法研究了配合物與DNA的相互作用,實驗表明4個配合物均通過插入方式與DNA相互作用。 對比另2+ 2+外兩個配合物,Ruphen tcpb 和Ruphen tcpb-2Br表現(xiàn)出與核酸更強的2 2鍵合能力。2+第三章,本章著重探究了釘配合物Ruphen tcpb 和22+Ruphen tcpb-2Br 對質粒DNA的光斷裂及其機理，發(fā)現(xiàn)其二者均具有較好的2光斷裂性能，這可能是由于OH?作為光斷裂反應中的活性物質，從而引起了 DNA的斷裂；同時著重探

5、討了這兩個配合物對DNA拓撲異構酶的 抑制研究，得出這兩個配合物在低濃度條件下對Topo I和Topo II均有較好的抑制效果,而 且它們可能均是Topo雙重毒劑，這對開發(fā)Topo毒劑及抗 癌藥物有著重要的意義。第四章，本章研究了上述四個釘配合物與三螺旋RNA的相互作用。通過紫 外、熒光滴定及熱力學等實驗方法證明這四種釘配合物可能通過插入方式與三螺旋RNA相互作用，并對三螺旋RNA勺結構穩(wěn)定產生一定的影響。同時也發(fā)現(xiàn)當配合物處于一定濃度時能提高三螺旋 RNA的Hoogsteen、Watson-Crick 氫鍵的解旋溫度。迄今為止，關于釘配合物與三螺旋 RNA相互作用的研究報道還很少。因此此方面

6、的研究有待進一步發(fā)展與深入。關鍵 詞：釘II配合物;DNA ;DNA拓撲異構酶；三螺旋RNAIAbstractThe thesis consists of four chaptersThe first chapter: Anintroduction was concentrated on the basic knowledge ofnucleic acids DNA/RNA and DNA topoisomeras, and the research methodsof DNAbinding and topoisomerase inhibition and the related curren

7、tsituationThe second chapter: four new and differenr ruthenium complexesweresynthesized and charactarized by HNMR and Elemental analysisThe properties ofDNA binding with RuII complexes have been studied by UV-Vis, emission spectraand viscosity measurements. The results reveal that these four complex

8、es bind to2+CT-DNA by classic intercalation mode, and the complexes of Ruphen tcpb and22+Ruphen tcpb-2Br interact with DNA more stronger compared to the two other2complexesThe third chapter: The DNA photocleavage activity and DNA photocleavage2+mechanism of two rutheniumII complexes Ruphen tcpb and2

9、2+Ruphen tcpb-2Br were emphatically explored , the results suggest that bothcomplexes have positive DNA photocleavage efficiency, and that their photocleavagemechanism may be that the OH? as an active agent in the cleavage reaction, whichenhances the photocleavage efficiency of DNA. The DNA Topoisom

10、erase inhibitionof these two RuII complexes has been researched by relaxation assay and strand2+passage assay. The results indicate that Ruphen tcpbp and22+Ruphen tcpb-2Br can inhibit the activities of Topo I and Topo IIeffecintly2Both of them are proved to be a dual Topo I/II inhibitor,which is mea

11、ningful the studyof anti-cancer drugThe fourth chapter, the interaction of the four rutheniumIIcomplexes andtriplex RNA has been studied. The experiment results suggest that, the fourcomplexes may bind with triplex RNA via intercalation mode by UV-Vis ,luminescence titration and thermal denaturation

12、 experiments, and they can affect thestability of the triple RNA s structure. We also find that whencomplexes under certainconcentration can improve the unwinding temperature of triple RNA sHoogsteen andWatson-Crick hydrogen bond. These studies are innovatory andmeaningful for thedevolopment of inor

13、ganic chemistryKey Words: RutheniumII complex; DNA; DNA-topoisomerase; TriplexRNAII目錄第1章緒論？ ？?1.1前? ?核酸的結構與性質？ ？核酸的組成？ ？? 2核酸結構? ?3釘配合物對DNA斷裂研究的理論基礎? ? 5釘配合物抑制DNA拓撲異構酶研究的理論基礎?5TopoI ? ?6TopoII? ?7DNA拓撲異構酶抑制劑? ? 8Topo I 抑制劑? ?8Topo II 抑制劑? ?三螺旋結構RNA ? 9選題意義及研究展望? ? 11第2章釘配合物與DNA相互作用的研究? ? 12引? ? 12實驗

14、部分? ? 12儀器及試劑? ?12配體及配合物的合成? ? 13測試方法? ? 17實驗結果與討論? ? 18配合物的表征? ? 18配合物與DNA相互作用的電子吸收光譜 研究? 20配合物與DNA相互作用的穩(wěn)態(tài)熒光光譜研?22配合物與CT-DNA相互作用的粘度研23?小結? ?23第3章釘II配合物作為Topos雙重抑制劑的研24? ?3.1引? ? 243.2實驗部分? ? 25實驗試劑? ? 25實驗測試方法? ? 25結果與討論? ? 27III3.3.1光誘導配合物斷裂質粒 DNA研究? ? 27Topo I 抑制研究? ? 29Topo II 抑制研究? ? 30配合物對DNA拓

15、撲異構酶I抑制機理研究? 31配合物對DNA拓撲異構酶II抑制機理研究? 32小結? ? 32第4章 釘配合物與三螺旋RNA的相互作用研究? ? 32前? ? 33實驗? ? 33儀器和試劑? ?33測試方法? ? 34結果與討論? ? 34三螺旋RNA的確定? ? 344.3.2配合物與T-RNA相互作用的可見吸收光譜研究? 354.3.3配合物與T-RNA相互作用的穩(wěn)態(tài)熒光光譜研究? 364.3.4配合物與T-RNA相互作用的UV熱力學變溫研究? 37小結? ? 40論? ? ? 41獻? ? ? 42謝? ?50? ?個人簡51介? ? ?IV湘潭 大學 碩士論文 曾樂 立(2013 )

16、第1章緒論1.1前言1-3 4-6生物無機化學又稱無機生物化學或生物配位化學，是生物化學、無機7-10化學、醫(yī)學等多種學科的交叉領域，是20世紀60年代以來逐步形成的一 門新興學科，同時也是目前科學家們研究得非?；钴S的一個領域。生物無機化學主要研究如下方面的內容：金屬配合物與核酸的相互作用及生物配體；生物無機 化學體系中的配位化學原理；生物化學反應中的金屬酶和金屬蛋白；固氮作用及 其在化 學上的模擬研究；光合作用及其在化學上的模擬研究；能催化水解反應 和其他化學反應的金屬酶；堿土金屬及其跨膜運送應用和生物體內的堿金屬研究；環(huán)境生物無機化學的研究等若干研究領域。從1953年，科學家Watson和

17、Crick 提出DNA的雙螺旋結構模型,到2001年科學家們繪制完成了人類基因組序列圖，再到2012年諾貝爾化學獎得主羅伯特？萊夫科維茨和布萊恩？克比爾卡關于“G蛋白偶聯(lián)受體研究”而備受關注，這些工作無疑為從根本上詮釋生命活動的生物學，11-13并在基因診斷、 基因治療以及基因工程藥物的研發(fā)打下了堅實的基 礎。目、乙刖生物無機化學的主要研究工作在于研制新型的金屬配位化合物，再從中篩選出 具有選擇性和活性的配合物做下一步的研究；也就是研究金屬配合物在生物體內 對其組織機構、 生理代謝、 生理功能的影響及其 作用機制。研究的目的是為了探討物質活性與生物結構之間的關系，從而為設計合成出高活性，低毒性

18、的新一類 金14-20屬藥物奠定基礎。核酸是一種主要位于細胞內，充當生物體遺傳信息攜帶者和傳遞者的生物大分子，是生物體的重要組成物質，對生物的生長、遺傳和變異等生理活動起 著決定性作用它由脫氧核糖核酸(DNA )和核糖 核酸(RNA )組成。DNA攜帶物體的遺傳信息，具有儲存和傳遞遺傳信息的功能。RNA不僅是遺傳信息的攜帶者,而且也是生物體功能的執(zhí)行者。DNA拓 撲異構酶(topoisomerases )是生21物體內一種呈拓撲形狀的蛋白，它通過改變生物體DNA的拓撲結構，影響細22胞的復制和重組以及轉錄，因此是生物體內 一種十分關鍵的蛋白酶。本課題通過自組裝合成三螺旋RNA ,應用光 譜學、

19、熱力學方法，探討釘配23-25合物對三螺旋RNA結構穩(wěn)定及其構象轉化的影響，并探討釘配合物與核酸26-30之間的相互作用，配合物對DNA拓撲異構酶 活性的 抑制及其抑制機理。1湘潭 大學 碩士論文 曾樂 立(2013 )1.2核酸的結構與性 質核酸的組成核酸不僅是基本的遺傳物質，而且在蛋白質的生物合成 上也占重要位置，因而在生長、遺傳、變異等一系列重大生命現(xiàn)象中起決定性的作用。核酸立體結構如下圖所示。圖1-1核酸核酸是含有磷酸基團的生物大分子，是一種多核甘酸，其基本結構單元是單核甘酸。自然界中的核酸可以分為 DNA和RNA兩大類。核甘由堿基和戊糖組成，它們分別由喋吟、喀噬和核糖、脫氧核糖構成。

20、 核酸具體的組成以及堿基的分類如表1-1和1-2所示：表1-1核酸的組成DNA RNA核酸的組成分類胸腺喀呢T, thymine 尿喀呢U, uracil喀呢堿pyrimidine bases胞口密噬 C, cytosine 胞口密噬 C, cytosine鳥喋吟G, guanine 鳥喋吟G, guanine喋吟堿purine bases腺喋吟A, adenine 腺喋吟A, adenine酸acid 磷酸磷酸戊糖pentose B -D-2?-脫氧核糖B -D-核糖2湘潭大學碩士論文曾 樂立(2013 )圖1-2核酸堿基核酸結構核酸結構可分為一、二、三及四級結構。一級結構是指構成核酸的各單

21、核 甘酸間連接鍵的性質及單核甘酸的數目多少和排列次序。核酸就是由許多核甘酸單位通過3 ,5-磷酸二酯鍵連接起來形成的不含側鏈的長鏈狀化合物。核 酸具有方向性的長鏈狀化合物，多核甘酸鏈的兩端，一端稱為5-端，另一端稱為3- 端。一級結構式如下圖1-3所示。圖1-3 DNA的線條式縮寫DNA的二級結構即DNA雙螺旋結構，由科學 家Watson和Crick 在1953年提出，因在此方面的巨大貢獻，他們在1964年獲得了諾貝爾生理學獎。DNA二級結構有如下要點：第一,DNA是反向平行 互補的雙鏈結構，它由脫氧核糖與磷酸基通過酯鍵相互交替連接形成并呈雙螺旋狀，所謂雙螺旋只是就兩條主鏈的形狀而言；第二,D

22、NA雙鏈的構型是右手螺旋 構型；第三,DNA雙螺旋結 構具有高度的對稱性，因為雙鏈是通過喋吟與喀呢互補配對形成的雙螺旋結構；并且堿基對能在旋轉180?的情況下不影響雙螺旋的對稱性；第四,DNA雙螺旋結構的穩(wěn)定是靠疏水力和氫鍵以及 DNA分子堿基堆積力維系，具中堿基堆積力是使得雙螺旋結構穩(wěn)定的主要作用力；第五,DNA雙螺旋表面能形成一大一小的兩個凹槽，分別稱作大溝和小溝，這些溝對蛋白質和DNA之間相互識別具有十分31-32重要的意義。DNA二級結構如圖1-4所示。3湘潭大學碩士論文曾樂立(2013 )圖1-4 DNA的雙螺旋結構在雙螺旋結構(二級結構)的基礎上,DNA還可以形成三級結構。除了鏈狀

23、結構之外，生物體普遍采取雙鏈環(huán)形 DNA (double-stranded cyclic DNA )的結構。完整的雙鏈環(huán)形DNA在某些情況下可以扭曲成麻花狀的超螺旋(superhelix )或超卷曲(supercoil ) 結構。根據螺旋的方向 可分為 正超螺旋 和負超螺旋o 正超螺旋 使雙螺旋結構更緊密，雙螺旋圈數增加，而 負超螺旋 可以減少雙螺旋 的圈數。幾乎所有天然DNA中都存在負超 螺旋結構。圖1-5兩種不同形態(tài)的超螺旋結構4湘潭 大學 碩士 論文 曾樂 立(2013 )1.3 釘配合物對DNA斷裂研 究的理 論基礎釘配合物對質粒DNA的斷裂及其方式與配合物的結構有著密切關系。目前認為

24、釘配合物對DNA的斷裂主要有三種方式：光致能量轉移、光致電子轉 移斷9裂(光致自由基氧化)和水解斷裂。水解斷裂是指參與反應的活性分子破壞了DNA的磷酸二酯鍵，但不對堿基和核糖環(huán)造 成損傷的一種斷裂方式；光致電子轉移斷裂是指配合物通過接收 DNA傳遞過來的一個電子，使得配合物處于激 發(fā)態(tài)，當激發(fā)態(tài)的配合物的還原電位高于 DNA分子中鳥喋吟的氧化電位時二者發(fā)生氧化還原反應,DNA因此而斷裂；光致能 量轉移斷裂是當前研究得比較多的一種斷裂方式它是指在一定條件的光照下，化合物吸收一定波長的光后導 致自身能量增多，受到光電子激發(fā)而發(fā)生電子躍遷，處于激發(fā)態(tài)的化合物電子能夠與DNA分子發(fā)生反應產生多種自由基

25、，如羥基自 由基（OH?,超氧自由基 （OOH? ）33-41或超氧陰離子（O）等,這些自由基能與DNA分子中的鳥喋吟堿基發(fā)生2氧化還原反應，從而達到斷裂DNA分子的目 的。1.4釘配合物抑制DNA拓撲異構酶研究的理論基礎DNA拓 撲異 構酶 是生 物體內一種 很重 要的 蛋白 酶，是 催化DNA拓撲 學異構體相互轉變的一類酶的總稱，在天然條件下主要是以超螺旋的形狀存在。多數這類酶由一條或多條多肽鏈組成，其分子量可以到10萬數量級，廣泛存在于 各類生物體中，如一些病毒、真菌、植物和動物的正常和月中瘤細 胞的DNA分子中。近年關于DNA拓撲異構酶的研究得到了廣泛的關注，隨著研究的 深入，科學家們

26、發(fā)現(xiàn)這種酶在細胞的增殖和分化扮演著重要的角色 ，同時它也能維護細胞內基 因組的穩(wěn)定性，以及在參與生物體DNA的復制、轉錄和重組等 過程中起到了十分42-55關鍵的作用。研究發(fā)現(xiàn)，這種酶通過催化 作用改變DNA分子的超螺旋構型，使得DNA雙螺旋鏈能在超螺旋狀態(tài)和與解旋狀態(tài)之間順利地 進行構象的轉換。其具體的作用機制是酶引發(fā)兩個連續(xù)的轉酯化反應，反復的斷開和修護DNA雙螺旋主鏈的磷酸二酯鍵，從而直接或間接的對DNA復制、轉 錄等過程產生重要的影響。 根據DNA拓撲異構酶作用單鏈DNA或雙鏈DNA這種差別,可以將Topos55-60主要分為拓撲異構酶I (Topo I )和拓撲異構酶II (Topo

27、 II ) 兩大類。DNA拓撲異構酶如圖1-6所示。5湘潭 大學 碩士 論文 曾樂 立(2013 )圖1-6 Topos酶結構示意圖Topo ITopo I是一種單亞基蛋白，含有756個氨基酸 殘基，其相對分子質量大概為100KD ,位于第20號染色體編碼區(qū)。Topo I作 用單鏈DNA ,通過 切斷或連接一個61 2+DNA單鏈而改變DNA的拓撲結構，此作用過程不需要ATP以及金屬Mg離子參與般來說,DNA負超螺旋程度越高,Topo I活性越高這是因為負超螺旋62-66狀態(tài)的DNA含有高比例的單鏈DNA ,Topo I對單鏈DNA具有很高的識別 力。Topo I作用DNA如圖1-7所示。圖1

28、-7 Topo I作用DNA示意圖6湘潭大學碩士 論文 曾樂立(2013 )1.4.2 Topo II某些DNA拓撲異構酶II也稱彳乍為DNA促旋酶，真核生物的Topo II是二聚 體，由兩個相同的亞基組成。從種類上區(qū)分,Topo II 可以分為兩個亞型，a型和 B型；從組成成分上區(qū)分，Topo II 可以分成3個不同的 區(qū)域:N端區(qū)域、C端區(qū)域 和中部功能區(qū)域，每個區(qū)域有著不同的同源序列，這些序列具有不同的催化和識別等 功58能。Topo II能在DNA兩條鏈上產 生缺口，但不是同時進行。NeilOsheroff 等科學家研究發(fā)現(xiàn),DNA的一條鏈存在缺口時能促進第二條鏈的 斷裂以及帶有缺口型

29、的DNA分子可以看成是Topo II毒劑。這是由 于Topo II與DNA分子結 合后會影響了 DNA的結構并使之變形，同時使雙鏈DNA的軌道也會彎曲，并且扭曲的程度比較大，而含有單鏈缺口的DNA有很強的構象柔韌性，所 以這種扭曲狀態(tài)就67-70容易形成與維持。Topo II作用DNA過程如 圖1-8所示。對比TopoI ,TopoII作用于DNA有如下一些區(qū)別：第一,Topo II 能誘導雙連DNA斷裂；而Topo I只能誘導單鏈DNA發(fā)生斷裂。2+第二,Topo II 參與反應時，需要 依賴ATP、Mg等輔助因子；而Topo I則可以不依賴ATP而催化反應。第三，細胞水平的Topo II依

30、賴細月fi周期，它的 活性在不同的細胞生長期而不同；而Topo I則不依賴細胞生長周期，一直存 在 于細胞生長的過程中，且其活性不隨細胞生長周期的不同而變化。圖1-8 Topos作用DNA示意圖7湘潭 大學 碩士 論文 曾樂 立(2013 )1.4.3 DNA 拓撲異構酶抑制劑近年來，科學家們發(fā)現(xiàn)多數抗癌藥物都是通過作用DNAffi撲 異構酶來干擾調控DNA復制、重組以及基因表達而發(fā)揮醫(yī)療效果的，因此 以拓撲異構酶為作用靶點分子來設計各種具有較好活性和選擇性的Topo抑制劑，并使這些抑制劑開71-75發(fā)成為抗月中瘤等藥物，已經成為了月中瘤藥物研究領域的新熱點。化學小分子與Topos作用如圖1-

31、9所示。圖1-9化學小分子與Topos相互作用示意圖1.4.4 Topo I 抑制劑目前，只有極少數的一些物質可以確定作為拓撲異構酶I抑制齊心已經被確定是Topo I抑制劑的有：原小集堿類生物堿極 其類似體、某些白屈菜生物堿、喜76-79樹堿及其類似體和雙-和四苯咪唾等。其中喜樹堿及其類似體的生物堿是一類被研究得非常廣泛且比較深入的 Topo I抑制齊心Topo I抑制劑可以分為 兩類：Topo I催化抑制劑和Topo I毒劑。 兩者都可以抑 制Topo I活性，使其不 能松弛DNA ,但是二者對DNA的作用機制不同。Topo I催化 抑制劑是通過抑制Topo I的 催化活性從而殺死細胞，因此

32、在一些Topo I低表達的 細胞中，這類抑制劑具有更好的性。Topo I毒劑則相反,它常與Topo I-DNA的共價復合物形成一種三元復合物，引起DNA斷裂，使得DNA復制不能正常進行，因此導致細胞發(fā)生變 異或者導致細胞死亡。Muthukaman Nagarajan等科學家通過內酰胺鏈連 接兩個了苗并異唯咻，發(fā)現(xiàn)這個連接后的化合物同時具有抑制 Topo活性的性質。甫并異唾咻是一種Topo I毒劑，具結構式如圖1-10所示。8湘潭大學碩士論文曾樂立 (2013 )OON H NNH2NOO2CHF CO2圖1-10甫并異唯咻1.4.5 Topo II 抑制劑與Topo I相似,Topo II抑制

33、劑也可以分為兩種類型，一種是Topo II毒齊1J,另一種是Topo II催化抑制劑，它們的抑制機理 基本上和Topo I抑制劑相今為 止，無論是 處于 實驗階段還是臨床階段的，作為哺乳動物拓撲異構酶II 型80-82毒劑的藥物研究得比較多，例如道諾梅素(daunomycin ) 、阿 霉素(adriamycin)、VP-16、放線霉素 D (actinomycinD )、替尼泊甘(teniposide ) 等。三種常見的Topo II 抑制劑如圖1-11所示。OOHOOHSALOHO OOR3HN C NHHN N CH N NHCHS N ORHOOerbaroneICRF-193圖1-1

34、1三種常見的Topo II抑制劑1.5三螺旋結構 RNA早在1957年，Rich 等科學家最先提出了三螺旋核酸 polyU? polyA*PolyU的合成方法。從那之后，一些科學家陸續(xù)在實驗室里制備出了三螺旋DNA 和三螺旋RNA，并探究了它們的結構與性質以及三螺旋的合成機理。研究表明，三螺旋結構可以通過一條相對短的 DNA鏈或RNA鏈與任何一條雙鏈的DNA或9湘潭大學碩士論文曾樂立(2013 )RNA而作為序列特異性識別和鍵合的 工具。三螺旋結構作為許多細胞處理生理活動的潛在工具被給予了極大的關注。最近,Bailey 教授等詳細地敘述了三螺旋核酸在生物體內的潛在功能，這為理解基因組生物學和基

35、因調控研究開拓了新的83,84理論依據。 然而，根據Hoogsteen堿基配對原 則，對比雙 鏈結構，三螺 旋核酸的穩(wěn)定性要差一些。與雙鏈的變性溫度相比，其第三鏈從三螺旋結構中解旋下來的溫度要低很多。正是由于它的不穩(wěn)定性，限制了它在體內，例如結構探針、85-87蛋白質合成抑制劑以及治療藥物等方面的應用。因此，如何提高三螺旋核酸的穩(wěn)定性是一個迫切需要解決的難題。然而分子識別、 鍵合以及穩(wěn)定三螺旋核酸結構的特異性序列也是需要深入探討的知識點。在過去的二十年里，對生理條件下三螺旋DNA性質的研究給予了相當多的關 注，同時也報道了許多能夠提高 三螺旋穩(wěn)定性的小分子。但是，對三螺旋RNA穩(wěn)定性以及結構方

36、面相關熱力 學 因素的研究卻很少。止匕外，現(xiàn)在這些研究都主要 針對的是有機化合物，只有很 少的是針對金屬配合物。相比有機化合物，金屬配 合物由于其配位金屬中心，它的結構更加多樣，在某些情況下，有更好的環(huán)境穩(wěn)定性和更多樣的可調電子特性。近年來已有不少對具有平面芳香配體的過渡金屬配合物與雙鏈DNA的研 究，八面體釘多叱噬配合物由于它貫穿三維空間的手性結構、光物理性質和獨特的化學性88-90質，引起了人們廣泛的關注。圖1-12三螺旋RNA10湘潭 大學 碩士論文 曾樂 立(2013 )1.6選題意義及研究 展望目前，癌癥在世界范圍內的發(fā)病率越來越高，如果不積極干預，2030年全球預計將有1320萬人死于癌癥，且1/4在中國。進一步的數據顯示，癌癥早期發(fā)現(xiàn)治愈率可達65%，而化療是目前臨床治療癌癥 主要手段之一，因此開發(fā)出新型、高效且對正常細胞無毒性的抗月中瘤藥物顯得尤為迫切。長期以來，抗月中瘤藥物主要是有機化合物，直到順柏被科學家發(fā)現(xiàn)具有抗月中瘤活性效果，金屬藥物才引起了人們的熱切關注。在眾多金屬配合物中，金屬釘及其配合物由于其具有低毒、46,48,51易吸收、在體內易排泄的特點被看成 是最有前途抗癌藥物之一。目前，金屬釘配合物作為治療、診斷及