鐵和血紅素代謝課件

1、 鐵和血紅素代謝一 鐵代謝一）鐵代謝概況鐵是血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、鐵硫蛋白、過氧化物酶及過氧化氫酶等的重要組成部分。在氧的運輸、生物氧化和酶促反應中發(fā)揮重要作用。在酸性pH時，鐵為價狀態(tài)。在中性和堿性pH時，為價狀態(tài)，此時鐵與負電荷原子緩慢形成多核復合體，產(chǎn)生聚集和沉淀，進而引發(fā)病理損傷。二）含鐵蛋白鐵可通過原卟啉（protoporphyrin )環(huán)與蛋白質(zhì)結(jié)合。亞鐵原卟啉復合物叫血紅素（heme)，高鐵原卟啉復合物叫血色素(hematin)。含血紅素的蛋白包括：肌紅蛋白（儲存氧）；血紅蛋白（運輸氧）；以血紅素為輔基的酶(如過氧化物酶、過氧化氫酶、鳥苷酸環(huán)化酶、線粒體細胞色素等)。血紅

2、素蛋白在其它章節(jié)介紹。非血紅素含鐵蛋白包括鐵蛋白、轉(zhuǎn)鐵蛋白、許多在活性位點含鐵的氧化還原酶類和鐵硫蛋白。轉(zhuǎn)鐵蛋白血清中與鐵轉(zhuǎn)運相關的蛋白質(zhì)叫轉(zhuǎn)鐵蛋白（transferrin)，是一種在肝臟合成的糖蛋白。在一條多肽鏈中含有兩個鐵結(jié)合位點，價鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的親和力高， 價鐵不能結(jié)合。不同物種中鐵與轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合的常數(shù)不等，從某種意義上講，轉(zhuǎn)鐵蛋白過量的區(qū)域沒有游離的鐵離子。在正常生理狀況下，大概1/9的轉(zhuǎn)鐵蛋白分子被鐵飽和，4/9半飽和，4/9不含鐵。未飽和的轉(zhuǎn)鐵蛋白有助于預防感染。某些微生物如一些嗜鹽弧菌（存在于部分牡蠣、貝類中）他們是鐵依賴的，在通常情況下不致病。但當人體出現(xiàn)鐵超負荷時，血清轉(zhuǎn)

3、鐵蛋白被飽和，出現(xiàn)血清游離鐵。進食這些食物后，會發(fā)生迅速的進行性感染。正常個體進食這些食物，不會有癥狀。細菌的生長分泌需要鐵。通常轉(zhuǎn)鐵蛋白對鐵的緊密結(jié)合使鐵不被利用，但發(fā)生酸中毒，pH降低會顯著降低轉(zhuǎn)鐵蛋白對鐵的結(jié)合力，產(chǎn)生較多游離鐵。滿足細菌生長所需的鐵，使個體易發(fā)感染。如糖尿病患者。轉(zhuǎn)鐵蛋白受體（transferring receptor)是一種跨膜蛋白，兩個亞基通過二硫鍵相連成異源二聚體。每個亞基都有跨膜片段和胞外區(qū),胞外區(qū)由大概670個氨基酸殘基組成，是轉(zhuǎn)鐵蛋白結(jié)合位點。在酸性溶酶體基質(zhì)中，鐵離子釋放。受體脫輔轉(zhuǎn)鐵蛋白復合物回細胞表面。在細胞表面脫輔轉(zhuǎn)鐵蛋白釋放到血漿中重新利用。乳鐵蛋

4、白乳鐵蛋白(lactoferrin)有兩個金屬結(jié)合位點，是一種糖蛋白，與鐵的結(jié)合永遠不會飽和，牛奶中含有的鐵幾乎完全與乳鐵蛋白結(jié)合。存在于粒細胞中，細菌感染時釋放出來。乳鐵蛋白有抗菌作用，保護新生兒免受胃腸道感染。微生物需鐵，乳鐵蛋白通過結(jié)合游離鐵，從而抑制其生長。大腸桿菌則通過釋放竟爭性的鐵螯合劑，特異性地將鐵轉(zhuǎn)運到他們體內(nèi)，從而能在乳鐵蛋白有存在情況下增殖。乳鐵蛋白還有利于牛奶中鐵的轉(zhuǎn)運和儲運。3 鐵蛋白鐵蛋白是參與鐵儲存的主要蛋白，由蛋白多肽外殼和中央鐵氫氧化物磷酸鹽核心組成。脫輔蛋白質(zhì)即去鐵鐵蛋白(apoferritin)由H亞基和L亞基以不同的組合方式的24個亞基組成。同一物種不同組

5、織來源的鐵蛋白電泳遷移率不同。有核的血細胞和心臟以H亞基為主，肝和脾以L亞基為主。大量的鐵儲存于肝細胞，網(wǎng)狀內(nèi)皮細胞和骨骼肌中。鐵與蛋白結(jié)合比率不是恒定的，當鐵超負荷時，會超過新合成的去鐵鐵蛋白的儲存能力，在鐵蛋白鄰近區(qū)域出現(xiàn)鐵沉積含鐵血黃素(hemosiderin)。血漿鐵蛋白的濃度低，但與機體鐵儲存量密切相關。其它非血紅素含鐵蛋白非血紅素含鐵蛋白還可參與酶促反應，大多參與氧化還原反應。鐵氧化還原蛋白(ferredoxin)中的鐵需與硫結(jié)合，進行電子的傳遞。三）鐵在小腸中的吸收鐵與大分子特異性和非特異性的高親和力導致很少形成自由鐵鹽，鐵不會在通常的排泄途徑中丟失。只能通過不能再利用的組織（表

6、皮、胃腸黏膜）的腐爛完成。健康成年男性每天損失mg，月經(jīng)、分娩期的婦女丟失更多。還原劑如維生素，胃內(nèi)低的pH可將價鐵還原為2價鐵，有助于鐵與配體的解離，提高鐵在消化道中的利用率。正常胃功能的缺陷，使鐵的吸收大大減少。鐵吸收的主要部位是小腸，尤以十二指腸吸收量最大。吸收形式是游離鐵和血紅素鐵，當以血紅素的形式進入時，在黏膜細胞的細胞質(zhì)中鐵從卟啉環(huán)上被釋放出來。在管腔表面、細胞質(zhì)內(nèi)、黏膜細胞之間和毛細血管床均存在調(diào)控鐵轉(zhuǎn)運的機制。黏膜細胞去鐵鐵蛋白的合成是調(diào)節(jié)鐵通過黏膜毛細血管表面轉(zhuǎn)運的機制之一。當機體不需要鐵時，大量合成去鐵鐵蛋白與鐵結(jié)合，阻止鐵向毛細血管床轉(zhuǎn)移。這些鐵被排入小腸腸腔，從而不被吸

7、收。當機體鐵缺乏時，不合成去鐵鐵蛋白，也就不阻止鐵向體內(nèi)轉(zhuǎn)運。四）鐵利用的分子調(diào)控鐵調(diào)控蛋白(iron regulatory ,IRP)：能與某些mRNA的莖環(huán)結(jié)構(gòu)特異結(jié)合，控制翻譯，對鐵濃度變化發(fā)生反應的蛋白質(zhì)叫鐵調(diào)控蛋白。在鐵代謝中發(fā)揮重要作用。分IRP和 IRP。鐵反應元件(iron responsive ,IRE)：特異性的mRNA的莖環(huán)結(jié)構(gòu)。有七種在鐵代謝中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)的mRNA含有IRE。當細胞鐵濃度高時，鐵調(diào)控蛋白（IRP）具有順烏頭酸酶活性。當細胞鐵濃度低時，沒有酶的活性，此時該蛋白能夠和鐵反應元件（IRE）結(jié)合。當鐵濃度較低時：）鐵調(diào)控蛋白（IRP）與轉(zhuǎn)鐵蛋白受體mRNA

8、中的鐵反應元件（IRE）結(jié)合。減少受體蛋白的降解和增強受體蛋白的合成。 ）IRP與去鐵鐵蛋白mRNA中的IRE結(jié)合。使翻譯速度下降，去鐵鐵蛋白濃度降低。共同作用的結(jié)果：使鐵能被增殖細胞利用。鐵濃度較高時， IRP對IRE結(jié)合減少。使增殖細胞攝取的鐵減少，鐵轉(zhuǎn)而儲存于肝臟。IRP也能對不同的鐵濃度發(fā)生發(fā)應，鐵濃度低時，合成增加，鐵濃度高時，通過蛋白酶體降解增加。 IRP能在低氧狀態(tài)下發(fā)揮作用， IRP不能。鐵調(diào)素（hepcidin)，能反應機體對鐵的需求情況，可能是鐵平衡調(diào)節(jié)的中心，是一種有20個氨基酸殘基或25個氨基酸殘基的多肽。體內(nèi)鐵水平低時，鐵調(diào)素表達增加，體內(nèi)鐵水平高時鐵調(diào)素表達減少。小

9、鼠敲除鐵調(diào)素基因后，出現(xiàn)明顯的鐵沉積和血色素沉著病。五）鐵的分布和動力學血紅蛋白2.5g68%肌紅蛋白0.15g4%轉(zhuǎn)鐵蛋白0.003g0.1%鐵蛋白（組織）1.0g27%鐵蛋白（血清）0.0001g0.003%酶0.02g0.5%3.7g/70kg亞鐵氧化酶(ferroxidase )也叫血漿銅藍蛋白ceruloplasmin)、亞鐵氧化酶。血清蛋白，是血清中氧化亞鐵離子的物質(zhì)。鐵缺乏時，血漿銅藍蛋白基因轉(zhuǎn)錄升高倍，血漿銅藍蛋白在鐵代謝中發(fā)揮重要作用。當鐵的丟失超過鐵的供應時，會發(fā)生一系列生理反應。起初，儲存的鐵被消耗，功能不受影響，主要是肝臟和骨髓鐵存儲的減少，血漿中的鐵蛋白減少比較微小。

10、隨著鐵缺乏加深，紅細胞形態(tài)改變，血紅蛋白下降。機體為適應這種鐵缺乏狀態(tài)，要從胃腸道吸收更多的鐵，所以血清轉(zhuǎn)鐵蛋白水平升高。鐵缺乏狀態(tài)的一個靈敏指標是血清轉(zhuǎn)鐵蛋白的鐵飽和度（正常為21-50）。此時為鐵缺乏。在鐵缺乏嚴重并不進行有效治療時可發(fā)展到第三期，含鐵酶活性的缺乏對代謝產(chǎn)生顯著影響。鐵超負荷，鐵含量達100g。原發(fā)性的血色素沉著病(idiopathic hemochromatosis)，男性常見，血清轉(zhuǎn)鐵蛋白完全被鐵飽和。肝胰和心臟中鐵的沉積導致肝硬化糖尿病和心臟衰竭，可定期抽取外周血，清除過量鐵。地中海貧血，需終生輸血，導致鐵大量沉積，治療需用鐵螯合劑如去鐵胺，使結(jié)合的鐵從尿液中排出。二

11、血紅素的代謝一）血紅素的合成體內(nèi)除成熟紅細胞外各組織都可以合成血紅素，主要在肝臟和骨髓中。血紅素是一個大的平面分子由一個鐵和四個吡咯環(huán)原卟啉組成。整個結(jié)構(gòu)具協(xié)同性，為最穩(wěn)定的復合物之一。血紅素合成的原料：甘氨酸琥珀酰oA和亞鐵離子。合成過程：起始一個和最后三個反應在線粒體上進行，其它反應在胞質(zhì)中進行。 -氨基乙酰丙酸合酶(-aminolevulinic acid,ALA)是血紅素合成的限速酶，受血紅素反饋抑制，輔酶為磷酸吡哆醛。該酶在胞質(zhì)中合成。在胞質(zhì)中，各亞基處于未折疊狀態(tài)，末端有堿性信號序列引導該酶進入線粒體，需有ATP和伴侶蛋白。在線粒體基質(zhì)中，末端堿性信號序列被金屬依賴的蛋白酶剪切。并

12、進行正確折疊，成有活性ALA合酶氨基乙酰丙酸脫水酶（aminolevulinic acid dehydratase) ALA脫水酶 該酶位于細胞質(zhì)中，催化兩分子的ALA聚合成卟吩膽色素原(porphobilinogen)。是一種含鋅酶類，對鉛的抑制作用相當敏感，鉛中毒的一個特征就是ALA升高，而不伴有膽色素原升高。卟吩膽色素原脫氨酶(porphobilinogen deaminase)該酶位于細胞質(zhì)中，又叫尿卟啉原共合成酶，催化4分子膽色素原脫氨縮合生成一分子的中間體卟啉原。尿卟啉原共合成酶(uroporphyrinoge synthase)該酶位于細胞質(zhì)中。在一般情況下，該酶活性很高，催化中

13、間體卟啉原生成尿卟啉原。若發(fā)生異常該酶無活性，卟啉原不穩(wěn)定，尤其在光照條件下，會通過非酶的方式轉(zhuǎn)化為穩(wěn)定的卟啉產(chǎn)物尿卟啉原 。在正常生理情況下，尿卟啉原合成是主要途徑，在某些病理情況下，尿卟啉原合成受阻，生成較多的尿卟啉原 。正常生理情況下，兩者比例是10000卟啉病(porphyrias)卟啉代謝紊亂在臨床上叫卟啉病，不同卟啉病的表現(xiàn)可以反映出血紅素合成的受調(diào)控過程。紅細胞生成性卟啉病有顯著表皮光敏反應，就是由于網(wǎng)織紅細胞尿卟啉原共合成酶異常所致。尿卟啉原脫羧酶(uroporphyrinogen decarboxylase)該酶位于細胞質(zhì)中。作用于尿卟啉原，形成糞卟啉原。該酶催化尿卟啉原的型

14、和型異構(gòu)體，使其轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄳募S卟啉原異構(gòu)體。遲發(fā)性皮膚卟啉癥(porphyria cutaneatarda)：表現(xiàn)為皮膚光敏感增強，是由于該酶活性降低50%所致。糞卟啉原氧化酶(coproporphyrinogen oxidase)是一種線粒體酶，只對型糞卟啉原有作用，對型糞卟啉原沒有作用。 型糞卟啉原進入線粒體，被轉(zhuǎn)變?yōu)樵策?。該酶缺乏導致遺傳性糞卟啉病(hereditary coproporphyria)初卟啉原氧化酶(protoporphyrinogen oxidase)也叫原卟啉原氧化酶，產(chǎn)物原卟啉。亞鐵螯合酶(ferrochelatase)也叫血紅素合成酶，在有還原性物質(zhì)存在情況下

15、，將鐵插入原卟啉。該酶含鐵硫蛋白，對重金屬尤其是鉛敏感。二）血紅素的分解膽色素(bile pigment)是體內(nèi)鐵卟啉化合物(血紅蛋白、肌紅蛋白、細胞色素、過氧化氫酶及過氧化物酶，約70來自衰老紅細胞中血紅蛋白)的主要分解代謝產(chǎn)物，包括膽紅素、膽綠素、膽素原和膽素等.衰老紅細胞被血管外網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬,珠蛋白變性后,血紅素釋放于細胞質(zhì)中,通過網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)內(nèi)的酶降解.膽紅素的生成過程一氧化碳和膽綠素是血紅素加氧酶（heme oxygenase)的被動產(chǎn)物，該一氧化碳是體內(nèi)一氧化碳唯一的內(nèi)生性來源，是一種血管舒張劑，對中風等有保護作用。膽綠素是一種抗氧化劑，有細胞保護作用。血紅素加氧酶需

16、有氧分子和NADPH參與，只能以血紅素作為底物。膽紅素在水中溶解性很低，游離膽紅素可向膜脂轉(zhuǎn)移，引起細胞毒性，敏感區(qū)是大腦。膽紅素在血液中的轉(zhuǎn)運運輸形式： 膽紅素清蛋白復合體意義：增加膽紅素在血漿中的溶解度，限制膽紅素自由通過生物膜產(chǎn)生毒性作用。膽紅素在肝中的轉(zhuǎn)化攝取 膽紅素可以自由雙向通透肝血竇肝細胞膜表面進入肝細胞。然后在胞漿與配體蛋白結(jié)合，轉(zhuǎn)運到滑面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。產(chǎn)物 主要為雙葡萄糖醛酸膽紅素，另有少量單葡萄糖醛酸膽紅素、硫酸膽紅素，統(tǒng)稱為結(jié)合膽紅素。轉(zhuǎn)化 結(jié)合反應（主要結(jié)合物為UDP葡萄糖醛酸）排泄 結(jié)合膽紅素從肝細胞毛細膽管排泄入膽汁中，再隨膽汁排入腸道。結(jié)合膽紅素：與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅

17、素稱為結(jié)合膽紅素，又稱直接膽紅素。 游離膽紅素：未與葡萄糖醛酸結(jié)合的膽紅素稱為游離膽紅素，又稱間接膽紅素。 經(jīng)肝細胞轉(zhuǎn)化未經(jīng)肝細胞轉(zhuǎn)化兩種膽紅素性質(zhì)比較 游離膽紅素 結(jié)合膽紅素 血膽紅素 常見其他名稱 間接膽紅素 肝膽紅素 游離膽紅素 直接膽紅素與葡糖醛酸 未結(jié)合 結(jié)合與重氮試劑反應 慢、 間接 快、 直接在水中的溶解度 小 大透過細胞膜的能力 大 小通過腎臟隨尿排出 不能 能 結(jié)合膽紅素膽素原腸 菌葡萄糖醛酸還原膽素氧化游離膽紅素膽紅素在腸道中的變化糞便中排出 膽素原的腸肝循環(huán)腸道中有少量的膽素原可被腸粘膜細胞重吸收，經(jīng)門靜脈入肝，其中大部分再隨膽汁排入腸道，形成膽素原的腸肝循環(huán)。正常血清膽紅素濃度116mol/l (0.1 1mg/dl)4/5為游離膽紅素，其余為結(jié)合膽紅素高膽紅素血癥 體內(nèi)膽紅素生成過多，或肝攝取、轉(zhuǎn)化、排泄過程發(fā)生障礙等因素引起血漿膽紅素濃度升高。膽紅素的異常代謝 黃疸 黃疸：鞏膜、粘膜、皮膚黃染現(xiàn)象。黃疸血清膽紅素總量： 2mg/100ml 顯性黃疸 2mg/100ml 隱性黃疸 黃疸按血清膽紅素的來源溶血