藥物動(dòng)力學(xué)課件：第四章 藥物的分布

1、2022/7/241第四章 藥物的分布2022/7/242目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 影響分布的因素第三節(jié) 藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞、胎兒和脂肪組織的分布第六節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)2022/7/243掌握藥物體內(nèi)分布過(guò)程及其影響因素；掌握表觀分布容積的定義及其重要意義；熟悉淋巴系統(tǒng)的基本結(jié)構(gòu)、熟悉藥物從血液、組織間隙和消化道向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程以及主要影響因素；了解藥物腦內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)、胎盤(pán)轉(zhuǎn)運(yùn)、紅細(xì)胞內(nèi)分布和 脂肪組織分布的主要影響因素；了解微粒給藥系統(tǒng)在體內(nèi)的分布特性及其影響因素對(duì)新劑型設(shè)計(jì)的指導(dǎo)意義。本 章 要 求2022/7/244第一節(jié) 概 述藥物的分

2、布（distribution）是指藥物從給藥部位吸收進(jìn)入血液后，由循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)送至體內(nèi)各臟器、組織、體液和細(xì)胞的轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程。2022/7/245 藥物體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)的基本過(guò)程一、組織分布和藥效藥物與血漿蛋白結(jié)合達(dá)到平衡游離藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁細(xì)胞間液，與組織蛋白結(jié)合達(dá)到平衡游離藥物透過(guò)細(xì)胞膜進(jìn)入細(xì)胞2022/7/246作用部位 R + D RD D PD D 代謝 非特異性結(jié)合 貯存 血漿 D + P D PD分布分布排泄吸收一般組織 D藥理效應(yīng)排泄物 D + DD：藥物；D：代謝物；P：血漿蛋白；P：組織蛋白；R：受體藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程和藥效的關(guān)系2022/7/247血管內(nèi)組織2022/7/248分布特

3、征：1）與靶組織結(jié)合 -特異性結(jié)合(藥理效應(yīng))2）與藥理作用無(wú)關(guān)的成分結(jié)合 -非特異性結(jié)合( 局部滯留作用)藥物從血液向組織器官分布速度:取決于血液灌流速度和組織器官親和力血藥濃度和藥理效應(yīng)密切相關(guān)分布影響藥物作用的起效時(shí)間、持續(xù)時(shí)間和作用強(qiáng)度2022/7/249二、組織分布與化學(xué)結(jié)構(gòu)結(jié)構(gòu)差異（脂溶性）戊巴比妥與硫噴妥構(gòu)型差異普萘洛爾 、環(huán)己烯巴比妥、布洛芬2022/7/2410三、藥物的體內(nèi)分布與蓄積蓄積：藥物長(zhǎng)期連續(xù)應(yīng)用時(shí)，在機(jī)體某些組織的藥物濃度有逐漸升高的趨勢(shì)。蓄積產(chǎn)生原因:藥物對(duì)某些組織有特殊親和性藥物從組織解脫入血的速度比進(jìn)入組織速度慢蓄積的意義：藥物貯庫(kù) 和 藥物中毒 舉例：地高

4、辛，氯丙嗪，四環(huán)素2022/7/2411四、表觀分布容積1. 定義： 在假設(shè)藥物充分分布的前提下，體內(nèi)全部藥物按血中同樣濃度溶解時(shí)所需的體液總?cè)莘e。 V = D/C （單位:L 或L/kg）例1 靜脈注射某藥，Xo60mg，若初始血藥濃度為15gml，其表觀分布容積V為（ ） A20L B4ml C30L D4L E15L根據(jù)初始給藥劑量（X0），以及初始濃度（C0），可以計(jì)算V答案：D2022/7/24122.表觀分布容積的意義不代表真實(shí)的分布容積，沒(méi)有生理學(xué)意義藥物分布的特性參數(shù)，評(píng)價(jià)藥物的分布程度2022/7/2413體 液體積（L）占體重%細(xì)胞內(nèi)液2541細(xì)胞間液813血漿2.54合

5、計(jì)365860Kg成人體液分布例伊文思蘭血漿容積，全血容積溴離子細(xì)胞外液容積安替比林體液總?cè)莘e藥物真實(shí)分布容積2022/7/2414C血=C組時(shí)：在全身體液均勻分布 V = 真實(shí)分布容積C血C組時(shí)：藥物主要與血漿蛋白結(jié)合 V 真實(shí)分布容積3.表觀分布容積與實(shí)際分布容積間的關(guān)系2022/7/2415一些藥物在正常人體內(nèi)的表觀分布容積（Vd）藥物Vd（L/kg）藥物Vd（L/kg）安替比林0.480.70萘啶酸0.260.45異戊巴比妥0.501.11去甲替林22.556.90地西泮0.181.30保泰松0.040.15生長(zhǎng)激素0.0710.093普魯卡因胺1.742.22肝素0.0550.059

6、茶 堿0.330.74胰島素0.0540.112華法林0.090.24利多卡因0.581.91Vd的下限為0.041L/kg（相當(dāng)于血漿容積），上限則可超過(guò)20L/kg2022/7/2416目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 影響分布的因素第三節(jié) 藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞、胎兒和脂肪組織的分布第六節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)2022/7/2417第二節(jié) 影響分布的因素一、血液循環(huán)與血管透過(guò)性的影響二、藥物血漿蛋白結(jié)合力的影響三、藥物理化性質(zhì)的影響四、藥物與組織親和力的影響五、藥物相互作用的影響2022/7/2418一、血液循環(huán)與血管通透性的影響血液循環(huán)：取決于循環(huán)速

7、度和灌注速率組 織重量(占體重的%)心臟每搏輸出量的%血流量(ml/100g組織min) 循環(huán)快的臟器 腦 肝 腎 循環(huán)中等程度的組織 肌肉 皮膚 循環(huán)慢的組織 脂肪組織 結(jié)締組織220.440715715452415521551654503511具有不同循環(huán)速度的人體各組織的血流量血管通透性為前提2022/7/2419血管通透性：藥物透過(guò)毛細(xì)血管壁的方式有： 被動(dòng)擴(kuò)散：大部分藥物 微孔途徑：小分子藥物（分子量200800）不同組織生理，病理狀態(tài)下血管通透性不同 肝竇血管通透性高，腦血管通透性低 炎癥，腫瘤病理?xiàng)l件下，血管通透性高2022/7/2420二、藥物與血漿蛋白結(jié)合對(duì)分布的影響藥物和體

8、內(nèi)蛋白反應(yīng)生成藥物-蛋白質(zhì)復(fù)合物的過(guò)程稱為藥物-蛋白結(jié)合（drug-protein binding）常見(jiàn)的結(jié)合蛋白： 白蛋白（清蛋白） 1-酸性糖蛋白(AAG) 脂蛋白2022/7/2421（一）蛋白結(jié)合與體內(nèi)分布 血漿蛋白結(jié)合率Df和nP是影響血漿蛋白結(jié)合率的重要因素 結(jié)合常數(shù)K值越大，藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合能力越強(qiáng)2022/7/2422血漿蛋白轉(zhuǎn)運(yùn)速度取決于血液中游離型藥物濃度蛋白結(jié)合的可逆性、飽和性、競(jìng)爭(zhēng)性蛋白結(jié)合可作為藥物貯庫(kù)置換現(xiàn)象 血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)2022/7/24232022/7/2424 （二）蛋白結(jié)合與藥效可降低藥物的分布與消除速度，延長(zhǎng)作用時(shí)間有減毒和保護(hù)機(jī)體的作用血漿游離藥物

9、濃度和藥物療效2022/7/2425（三）影響藥物與蛋白結(jié)合因素藥物理化性質(zhì)給藥劑量藥物蛋白親和力藥物相互作用動(dòng)物種差性別差異生理、病理狀態(tài)（年齡，肝腎功能不全）2022/7/2426三、藥物理化性質(zhì)對(duì)藥物分布的影響被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)：脂溶性、分子量、解離度媒介轉(zhuǎn)運(yùn)：蛋白結(jié)合、分子結(jié)構(gòu) 胞飲與吞噬作用 ：分子量和微粒制劑因素使藥物絡(luò)合、增溶、微?；?、膠體化以及乳化后可影響藥物在體內(nèi)的分布2022/7/2427四、藥物與組織親和力的影響不同組織對(duì)藥物的親和力 如蛋白、脂肪、DNA、酶以及粘多糖等與 藥物非特異性結(jié)合，引起特征分布 貯存方式維持藥效積蓄中毒2022/7/2428五、藥物相互作用對(duì)分布的影響競(jìng)

10、爭(zhēng)結(jié)合作用對(duì)低分布容積和高蛋白結(jié)合率的藥物影響大主要影響分布容積、半衰期、清除率、受體結(jié)合量，最終導(dǎo)致藥效和毒性的改變 藥物與血漿蛋白結(jié)合的程度：高度結(jié)合率 80%中度結(jié)合率50%低度結(jié)合率 20%2022/7/2429目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 影響分布的因素第三節(jié) 藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞、胎兒和脂肪組織的分布第六節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)2022/7/2430淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)的意義特定物質(zhì)如脂肪、蛋白質(zhì)類大分子體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)必須依賴淋巴系統(tǒng)傳染病、炎癥、癌癥轉(zhuǎn)移使淋巴系統(tǒng)成為病灶時(shí)，必須使藥物向淋巴系統(tǒng)分布藥物經(jīng)由淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)可避開(kāi)肝臟首過(guò)作用第三節(jié) 藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)

11、運(yùn)2022/7/24312022/7/24322022/7/2433一、淋巴循環(huán)與淋巴管的構(gòu)造一端封閉的盲管，通透性更大 內(nèi)有瓣膜防止淋巴倒流成分同組織液類似， 蛋白質(zhì)含量較低淋巴結(jié)控制淋巴流動(dòng)， 內(nèi)有吞噬細(xì)胞流速1.0-1.6ml/（kgh） 流入血管量1-2L/天2022/7/2434二、藥物從血液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物由毛細(xì)血管進(jìn)入淋巴管的限速因素:是通透性較小的毛細(xì)血管壁。藥物從毛細(xì)血管向末梢組織淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)速度： 肝腸頸部皮膚肌肉 大分子藥物的轉(zhuǎn)運(yùn):可用淋巴藥物濃度(CL)和血漿藥物濃度(CP)的比值R來(lái)表示 L為淋巴流量；P為透過(guò)性; S為表面積2022/7/2435三、藥物從組織液向

12、淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn)藥物從組織液向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn):主要取決于藥物的性質(zhì)和分子量的大小分子量大于5000的藥物主要經(jīng)淋巴轉(zhuǎn)運(yùn), 分子量5000以下的藥物主要經(jīng)血液轉(zhuǎn)運(yùn)脂質(zhì)體、微球、毫微粒、復(fù)合乳劑等載體制劑淋巴分布的傾向性高，不同乳劑給藥的淋巴濃度以W/O/W型W/O型O/W型為序。2022/7/2436四、藥物從消化管向淋巴液的轉(zhuǎn)運(yùn) 口服或直腸給藥時(shí) 大部分直接進(jìn)入血液， 2% 進(jìn)入淋巴液 大分子物質(zhì)通過(guò)腸管時(shí)，以淋巴轉(zhuǎn)運(yùn)為主2022/7/2437目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 影響分布的因素第三節(jié) 藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞、胎兒和脂肪組織的分布第六節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制

13、劑設(shè)計(jì)2022/7/2438一、腦 脊 液二、血腦屏障三、藥物由血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)四、提高藥物腦內(nèi)分布的方法第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布2022/7/2439腦脊液循環(huán)2022/7/2440腦脊液充滿于腦室與蛛網(wǎng)膜下隙成人腦脊液總量約為120 ml腦脊液中蛋白質(zhì)含量比血漿少得多，其他成分 差別不大，腦脊液pH值比血漿偏酸0.1。一、腦 脊 液2022/7/2441二、血腦屏障的概念 腦組織對(duì)外來(lái)物質(zhì)有選擇的攝取的能力稱為血腦屏障（blood-brain barrier BBB），其功能在于保護(hù)中樞神經(jīng)系統(tǒng)使其具有穩(wěn)定的化學(xué)環(huán)境。2022/7/2442腦屏障的生理基礎(chǔ)： 神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 無(wú)膜孔的毛細(xì)

14、血管壁 脂質(zhì)屏障腦屏障的種類： 血液-腦組織屏障 血液-腦脊液屏障 腦脊液-腦屏障2022/7/2443三、藥物由血液向中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)藥物的油水分配系數(shù)：決定性因素藥物分子大小、解離度血漿蛋白結(jié)合葡萄糖、氨基酸的主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)2022/7/2444 頸動(dòng)脈灌注高滲甘露醇溶液 對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行改造，增加化合物脂溶性。 制備納米載藥系統(tǒng)粒，粒徑小于100nm，對(duì)納米粒進(jìn) 行表面進(jìn)行聚乙二醇修飾 利用腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞上存在的特異性載體，如氨 基酸載體、己糖載體、單羧酸載體等，在載藥微粒表 面連接上相應(yīng)的配體，促進(jìn)藥物透過(guò)血腦屏障。 通過(guò)鼻腔途徑給藥，嗅神經(jīng)通路、嗅黏膜上皮通路、 血液循環(huán)通路。四、提高藥

15、物腦內(nèi)分布的方法2022/7/2445目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 影響分布的因素第三節(jié) 藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞、胎兒和脂肪組織的分布第六節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)2022/7/2446一、藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布二、藥物的胎兒內(nèi)分布三、藥物的脂肪組織分布第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞、胎兒和脂肪組織的分布2022/7/2447一、藥物在紅細(xì)胞內(nèi)的分布意義：紅細(xì)胞常被用作生物膜的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)模型，需要了解其轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制紅細(xì)胞的物質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)包括被動(dòng)擴(kuò)散、促進(jìn)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 等三種轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制體外藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：和解離度和脂溶性有關(guān)體內(nèi)藥物的紅細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)：還取決于蛋白結(jié)合率2022/7/2

16、448二、藥物的胎兒內(nèi)分布胎盤(pán)構(gòu)造和 胎兒血液循環(huán)2022/7/2449胎盤(pán)屏障合滋胞養(yǎng)層細(xì)胞2022/7/2450 胎盤(pán)中藥物轉(zhuǎn)運(yùn)胎盤(pán)屏障 影響轉(zhuǎn)運(yùn)因素： 藥物理化性質(zhì)如脂溶性、解離度、分子量等 藥物蛋白結(jié)合率 胎盤(pán)生理狀況如血流量、代謝； 藥物在孕婦體內(nèi)的分布特征 胎兒內(nèi)分布 血腦屏障不完善; 血漿蛋白含量低2022/7/2451三、藥物的脂肪組織分布脂肪組織內(nèi)的藥物分布會(huì)降低某些藥物如農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑等毒物的血藥濃度從而減輕機(jī)體毒性。藥物脂溶性高利于在脂肪中的分布和蓄積，由于脂肪組織中血管較少并且流速較慢，體內(nèi)脂肪可以有藥物貯庫(kù)作用。2022/7/2452目 錄第一節(jié) 概 述第二節(jié) 影響分布

17、的因素第三節(jié) 藥物的淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)第四節(jié) 藥物的腦內(nèi)分布第五節(jié) 藥物在紅細(xì)胞、胎兒和脂肪組織的分布第六節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)2022/7/2453第六節(jié) 藥物的體內(nèi)分布與制劑設(shè)計(jì)微粒系統(tǒng)給藥后的體內(nèi)分布過(guò)程1. 在血液中分布，并隨血液進(jìn)行全身循環(huán)。在此過(guò)程中微粒會(huì)和血漿蛋白結(jié)合；會(huì)被巨噬細(xì)胞吞噬或被酶降解。2. 穿過(guò)血管壁，在組織間隙積聚。3. 通過(guò)細(xì)胞的內(nèi)化作用向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。4. 細(xì)胞核內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)。一、微粒給藥系統(tǒng)在血液循環(huán)中的處置2022/7/24542022/7/2455二、影響微粒給藥系統(tǒng)體內(nèi)分布的因素（一）細(xì)胞對(duì)微粒的作用 膜間轉(zhuǎn)運(yùn)和接觸釋放吸附；融合內(nèi)吞2022/7/2456（二）

18、粒徑對(duì)分布的影響粒徑大于7m：被最小的肺血管機(jī)械地截留粒徑小于7m：被肝和脾中的單核巨噬細(xì)胞攝取粒徑小于0.2m：大大增加進(jìn)入體循環(huán)分布的量粒徑小于0.01m：可進(jìn)入骨髓2022/7/2457帶正電的微粒 很容易被白細(xì)胞吸附和吞噬帶負(fù)電的微粒 則由于排斥作用不易被白細(xì)胞吞噬微粒的表面電勢(shì) 可影響其和血漿蛋白的結(jié)合微粒表面負(fù)電勢(shì)的絕對(duì)值越高，越易被血小板附著微粒表面的電荷對(duì)藥物的細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)具有重要意義（三）電荷對(duì)分布的影響2022/7/2458 微粒給藥系統(tǒng)的材料大都為高分子聚合物， 受各種酶催化可發(fā)生降解反應(yīng) 如胰蛋白酶、淀粉酶等（三）微粒的生物降解對(duì)體內(nèi)分布的影響2022/7/2459血管通透性發(fā)生改變，會(huì)明顯影響微粒系統(tǒng)的分布小于200納米的微粒在炎癥組織部位的分布明顯增加，可利用這一特性研究各種抗炎藥物的微粒給藥系統(tǒng)。（四）病理生理狀況對(duì)分布的影響 EPR效應(yīng)(Enhancing permeability and retaintion