膠囊清潔方案 2(共10頁(yè))

1、 F-CF1-CVP-1201頁(yè)數(shù) Page： 11/11 PW-IQTS-D-01頁(yè)數(shù)Page： 1/11 膠囊(jio nn)充填機(jī)清洗驗(yàn)證方案Cleaning Validation Protocol for CF1 制作人簽名 日期驗(yàn)證主管審核人簽名 日期生產(chǎn)主管質(zhì)控課主管生產(chǎn)部經(jīng)理質(zhì)量部經(jīng)理批準(zhǔn)人簽名日期生產(chǎn)總監(jiān)目 錄Index1 概述(i sh)2 驗(yàn)證(ynzhng)目的3 驗(yàn)證(ynzhng)范圍4驗(yàn)證小組人員及職責(zé)5驗(yàn)證內(nèi)容5.1驗(yàn)證策略5.2最差條件確認(rèn)5.3 設(shè)備表面外觀檢查5.4主藥殘留限度計(jì)算及取樣測(cè)試5.4.1主藥接觸面積計(jì)算5.4.2主藥殘留量限度計(jì)算5.4.3取樣

2、及測(cè)試5.4.4非接觸面積主藥殘留測(cè)試及取樣5.5 微生物取樣及測(cè)試5.5.1取樣及測(cè)試5.5.2接受標(biāo)準(zhǔn)6驗(yàn)證結(jié)果判定7結(jié)果評(píng)價(jià)和建議8再驗(yàn)證周期9 偏差記錄10 變更記錄1.概述(i sh)根據(jù)GMP要求(yoqi)，在更換品種、連續(xù)生產(chǎn)同一品種(pnzhng)到一定批數(shù)，或生產(chǎn)停止等情況時(shí)，要認(rèn)真按清洗規(guī)程，對(duì)設(shè)備、容器、生產(chǎn)場(chǎng)地進(jìn)行清潔。設(shè)備清潔在制藥生產(chǎn)中有特殊地位，是防止交叉污染的有效措施。生產(chǎn)設(shè)備的清洗是指按照設(shè)備清洗規(guī)程規(guī)定的清洗方法和清潔劑從設(shè)備表面去除可見(jiàn)及不可見(jiàn)物質(zhì)的過(guò)程。這些物質(zhì)包括活性成分及其衍生物、輔料、潤(rùn)滑劑（如有）、環(huán)境污染物質(zhì)及設(shè)備運(yùn)行過(guò)程中釋放出的其它異物等

3、，并確保清潔劑（如有）、沖洗水異物不在被清洗設(shè)備上殘留。為正確評(píng)估清洗程序的效果，需定期對(duì)直接接觸藥品的設(shè)備進(jìn)行清洗驗(yàn)證。2驗(yàn)證目的通過(guò)清洗驗(yàn)證確認(rèn)膠囊充填機(jī)按照清洗規(guī)程（SOP-SC-PD-02-005（01）清洗后，設(shè)備上的主藥殘留或衍生物質(zhì)殘留、輔料及可見(jiàn)異物、清潔劑（如有）等能夠達(dá)到方案中設(shè)定限度要求。證明清洗規(guī)程的可行性和可靠性，從而消除了換品種設(shè)備清洗不徹底造成殘留物對(duì)下一個(gè)生產(chǎn)藥品長(zhǎng)春瑞濱膠囊污染的發(fā)生，有效地避免交叉污染。3驗(yàn)證范圍本驗(yàn)證方案適用于NJP-800型膠囊充填機(jī)生產(chǎn)替莫唑胺膠囊（TOZ309）后的清洗效果驗(yàn)證。4驗(yàn)證小組人員及職責(zé)生產(chǎn)主管：負(fù)責(zé)制定驗(yàn)證方案并實(shí)施。質(zhì)

4、量控制課：負(fù)責(zé)進(jìn)行取樣和檢測(cè)，并出具檢測(cè)報(bào)告。驗(yàn)證主管：負(fù)責(zé)推進(jìn)本方案的制作及實(shí)施。生產(chǎn)部經(jīng)理：負(fù)責(zé)審核驗(yàn)證方案并協(xié)調(diào)人員實(shí)施驗(yàn)證。質(zhì)量部經(jīng)理：負(fù)責(zé)審核批準(zhǔn)方案和報(bào)告。5驗(yàn)證內(nèi)容5.1驗(yàn)證策略該驗(yàn)證方法選擇最差條件驗(yàn)證，通過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估確認(rèn)在替莫唑胺膠囊原輔料中最難清洗和對(duì)交叉污染影響最大的活性物質(zhì)，根據(jù)清潔驗(yàn)證SOP要求計(jì)算最大允許殘留物濃度限度并確定取樣方式和要求。設(shè)備按清洗規(guī)程完成清洗后，根據(jù)方案中的取樣方式進(jìn)行取樣并進(jìn)行檢驗(yàn)，將所得結(jié)果與可接受限度比較，若低于殘留物濃度限度，則可證實(shí)清洗程序的有效性和穩(wěn)定性。5.2 最差條件確定5.2.1根據(jù)清洗規(guī)程使用純化水進(jìn)行清洗，不會(huì)存在清潔劑殘留，

5、經(jīng)過(guò)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估結(jié)果確認(rèn)，替莫唑胺膠囊的主藥替莫唑胺為對(duì)其他品種交叉污染影響最大的活性物質(zhì)，因此本驗(yàn)證方案主要針對(duì)膠囊填充機(jī)上的主藥殘留進(jìn)行限度確認(rèn)。5.2.2根據(jù)(gnj)設(shè)備外觀確認(rèn)，本設(shè)備清洗驗(yàn)證的關(guān)鍵部位為藥粉料斗內(nèi)壁、模具?？?、計(jì)量粉盤、計(jì)量針、下料管等，殘留取樣將主要在這些部位完成。5.3 設(shè)備(shbi)表面外觀檢查每批進(jìn)行殘留限度取樣前應(yīng)先進(jìn)行設(shè)備表面(biomin)目視檢查應(yīng)無(wú)可見(jiàn)粉末或其他異物，將目視結(jié)果記錄在附件中。5.4 主藥殘留限度計(jì)算及取樣測(cè)試5.4.1 主藥接觸面積計(jì)算本計(jì)算主要針對(duì)可能將殘留物帶入長(zhǎng)春瑞濱膠囊的部位，如藥粉料斗內(nèi)壁、攪拌槳、計(jì)量粉盤、充填桿、刮粉器、

6、盛粉環(huán)、膠囊拆分鎖合系統(tǒng)、成品出料口等。藥粉料斗內(nèi)壁表面積S1（cm2）： S1=(15x0.5)2x3.14x0.5+13x15+15x3.14x13+30 x3.14x30+(5x3.14+30 x3.14)x20 x0.5+5x3.14x23 = 88.3+195+612.3+2826+1099+361.1 = 5181.7cm2攪拌螺桿和支架外表面積S2（cm2）： S2= (4.7x0.5)2x3.14x2x11(2x0.5)2x3.14x2x11+(2x0.5)2x3.14+2x3.14x42+22.5x2.5+12.5x2.5+(8x0.5)2x3.14x2(4.7x0.5)2x

7、3.14 = 381.569+3.14+263.7+87.5+2517 = 674.8 cm2計(jì)量(jling)粉盤內(nèi)表面積S3（cm2）： S3 =（28x0.5)2 x3.14+28x3.14x8.4 = 1354 cm2充填(chn tin)桿表面積S4（cm2）：S4 = (1x3.14x10.5+1.5x3.14x1.5x0.5+2.5x3.14x0.5)x42 = 1563.2 cm2輸送(sh sn)盤系統(tǒng)表面積S5（cm2）：S5 = (28x0.5)2x3.14(15x0.5)2x3.14+28x3.14x8.56+24x3.14x8.56+2x8.5x2+1x3.14x10

8、.5x7 = 945.6 cm2膠囊(jio nn)拆分鎖合系統(tǒng)模具內(nèi)表面積S6（cm2）： S6 = 0.5x3.14x(1+2.8)x70 = 77.4 cm2成品(chngpn)出料口內(nèi)表面積S7（cm2）： S7 = 12x15+8x12+8x8x2+2.5x7x2 = 439 cm2總接觸(jich)面積S（cm2）：S = S1+ S2+ S3+ S4+ S5+ S6+ S7= 5181.7+674.8+1354+1563.2+945.6+77.4+439 = 10235.7 cm25.4.2 主藥殘留量限度計(jì)算根據(jù)長(zhǎng)春瑞濱膠囊的批生產(chǎn)量和單日口服劑量，假設(shè)本批的替莫唑胺殘留全部都

9、由接觸表面帶入下一批次的長(zhǎng)春瑞濱膠囊生產(chǎn)，根據(jù)長(zhǎng)春瑞濱膠囊的單日劑量的1/1000（許多藥物在1日服用量的1/10以下時(shí)不起作用；清潔工作的效果，即清潔后殘留物帶入下一個(gè)產(chǎn)品常用劑量?jī)?nèi)的可能性設(shè)置為上一產(chǎn)品劑量的1/10；在前兩項(xiàng)基礎(chǔ)上再增加的安全系數(shù)1/10）和總的接觸面積，計(jì)算替莫唑胺主藥在接觸表面上容許的殘留量。其中長(zhǎng)春瑞濱膠囊的每批生產(chǎn)量為4Kg（A），單個(gè)膠囊的原輔料重量為384.4mg(B)，長(zhǎng)春瑞濱膠囊暫定單日口服劑量以長(zhǎng)春瑞濱計(jì)為20mg(C)。 A x C 4x106 x 20單位(dnwi)殘留量mg/cm2 = = B X S 384.4 x 1000 x 10235.7

10、 = 0.02 mg/cm2 5.4.3 取樣(qyng)及測(cè)試5.4.3.1取樣(qyng)方法擦拭法在設(shè)備清潔干燥后進(jìn)行，取樣部位為藥粉料斗內(nèi)表面和計(jì)量盤，連續(xù)進(jìn)行3批。a.每個(gè)點(diǎn)的采集面積為100cm2，在料斗內(nèi)表面和計(jì)量盤各取1個(gè)點(diǎn)；b.使用經(jīng)過(guò)處理的紗布，在采集面上來(lái)回擦拭10次，然后用紗布的另一面在同一采集面再來(lái)回擦拭10次，但移動(dòng)方向與前次移動(dòng)方向垂直；c.擦拭后的紗布，放置在已經(jīng)經(jīng)過(guò)清潔處理的容器內(nèi)。5.4.3.2 測(cè)試 將采集樣品的擦拭紗布放入50mL容量的離心管后，正確施加規(guī)定量的提取用溶媒（移動(dòng)相等），使用超聲波超聲至少2分鐘進(jìn)行提取，采用高效液相進(jìn)行含量測(cè)定。5.4.3

11、.3接受標(biāo)準(zhǔn)測(cè)試的結(jié)果應(yīng)低于5.3.2中計(jì)算的主藥殘留限度，將測(cè)試結(jié)果記錄在附件1中，并在驗(yàn)證報(bào)告中附上檢驗(yàn)記錄。5.4.4 與其他品種非接觸面主藥殘留測(cè)試及取樣 對(duì)于不會(huì)進(jìn)入下批產(chǎn)品的設(shè)備表面殘留本方案也將進(jìn)行殘留測(cè)試，每個(gè)點(diǎn)的采集面積為100cm2，對(duì)充填平臺(tái)和銅盤分別進(jìn)行取樣測(cè)試，取樣測(cè)試方法方法同主藥接觸面取樣（5.3.3），接受標(biāo)準(zhǔn)為100PPM。將測(cè)試結(jié)果記錄在附件1中，并在驗(yàn)證報(bào)告中附上檢驗(yàn)記錄。5.5 微生物取樣及測(cè)試5.5.1取樣方法擦拭法從清洗后的機(jī)器表面取樣，為棉簽擦拭法，連續(xù)進(jìn)行3批。a.每個(gè)采集面積為25cm2(5cmx5cm)。b.用無(wú)菌0.9%氯化鈉溶液浸濕棉棒1

12、根，在25cm2采集面上來(lái)回拭取5次后，然后用另1根同樣處理的新棉棒在同一采集面再來(lái)回擦拭5次，但移動(dòng)方向與前次移動(dòng)方向垂直。c.擦拭(csh)后的棉棒放置在約30ml無(wú)菌0.9%氯化鈉溶液中，收集溶液進(jìn)行(jnxng)至少1分鐘攪拌作為(zuwi)供試液，采用薄膜過(guò)濾法測(cè)試。d.每批針對(duì)每種微生物的取樣點(diǎn)數(shù)均為3個(gè)，分別在藥粉料斗內(nèi)壁、粉盤、充填平臺(tái)進(jìn)行取樣。5.5.2 接受標(biāo)準(zhǔn) 將測(cè)試結(jié)果記錄在附件1中，并測(cè)試記錄附在驗(yàn)證報(bào)告中。微生物標(biāo)準(zhǔn)細(xì)菌數(shù)250cfu/25cm2霉菌、酵母菌25cfu/25cm2大腸桿菌沒(méi)有檢出 6 驗(yàn)證結(jié)果判定6.1目視檢查“不合格”，立即判定為“不合格”。6.2

13、主藥殘留量測(cè)試，計(jì)算出在下一產(chǎn)品中的容許混入量，以容許混入量為最終判定值：a如果在長(zhǎng)春瑞濱膠囊中的容許混入量為“合格”，不論主藥成分殘留量的判定如何均判定為“合格”。b如果在長(zhǎng)春瑞濱膠囊中的容許混入量為“不合格”，判定為“不合格”。6.3 微生物檢查“不合格”，立即判定為“不合格”。6.4 只有3批的測(cè)試殘留量及微生物合格，才能判定清洗方法合格。7結(jié)果評(píng)價(jià)和建議：驗(yàn)證小組在驗(yàn)證結(jié)束后，對(duì)驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行評(píng)價(jià)和建議，做出驗(yàn)證結(jié)論，對(duì)驗(yàn)證結(jié)果的評(píng)審應(yīng)包括7.1驗(yàn)證項(xiàng)目是否有遺漏，驗(yàn)證記錄是否完整。7.2驗(yàn)證實(shí)施過(guò)程中，對(duì)驗(yàn)證方案，有無(wú)修改，修改原因。依據(jù)是否經(jīng)達(dá)批準(zhǔn)。7.3驗(yàn)證試驗(yàn)結(jié)果是否符合標(biāo)準(zhǔn)，要求。偏差及對(duì)偏差的說(shuō)明是否合理，是否需要進(jìn)一步補(bǔ)充實(shí)施。8再驗(yàn)證周期清洗驗(yàn)證的再驗(yàn)證周期暫定為3年，后續(xù)可以根據(jù)使用情況和日常監(jiān)控情形，擬定新的的驗(yàn)證周期報(bào)驗(yàn)證委員會(huì)審批。9