醫(yī)學(xué)專題FDA如何進(jìn)行無菌藥品生產(chǎn)檢查

1、FDA如何進(jìn)行無菌藥品生產(chǎn)檢查奧星設(shè)備與工藝系統(tǒng)事業(yè)部劉繼峰2012-112021/7/20 星期二目 錄FDA藥品生產(chǎn)檢查通則3.FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)2.FDA和FDA對(duì)無菌生產(chǎn)的想法1.FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則4.2/175目 錄FDA和FDA對(duì)無菌生產(chǎn)的想法1.3/175FDA和FDA對(duì)無菌生產(chǎn)的想法1 FDA簡(jiǎn)介 FDA（Food and Drug Administration），美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局，是國(guó)際醫(yī)療審核最具權(quán)威機(jī)構(gòu)，由美國(guó)國(guó)會(huì)即聯(lián)邦政府授權(quán)，專門從事食品與藥品管理的最高執(zhí)法機(jī)關(guān)，由醫(yī)生、律師、微生物學(xué)家、藥理學(xué)家、化學(xué)家和統(tǒng)計(jì)學(xué)家等專業(yè)人士組成。 FDA的內(nèi)

2、部機(jī)構(gòu)分工是國(guó)際上各國(guó)藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)工作分工的重要參考，F(xiàn)DA的監(jiān)管理念引領(lǐng)著國(guó)際法規(guī)更新和藥品監(jiān)管體系的進(jìn)步。4/175FDA和FDA對(duì)無菌生產(chǎn)的想法2 FDA對(duì)無菌生產(chǎn)的想法 由于無菌制劑的給藥途徑要求的無菌性、生物代謝的快速吸收和避開肝首過效應(yīng)、無菌檢測(cè)的局限性、無菌生產(chǎn)對(duì)關(guān)鍵工藝參數(shù)的依賴性等特性使得無菌制劑成為所有制劑中的高風(fēng)險(xiǎn)產(chǎn)品。 因此，F(xiàn)DA對(duì)無菌生產(chǎn)的檢查是所有藥品生產(chǎn)檢查中最嚴(yán)格、最細(xì)致的。5/175FDA和其對(duì)無菌生產(chǎn)的想法2 FDA對(duì)無菌生產(chǎn)的想法 無菌制劑分為兩大類：最終滅菌產(chǎn)品和非最終滅菌產(chǎn)品。 最終滅菌產(chǎn)品對(duì)無菌性的保證主要依靠滅菌工藝。 非最終滅菌產(chǎn)品對(duì)無菌性的保

3、證主要依靠無菌環(huán)境和無菌操作工藝。 因此，F(xiàn)DA對(duì)無菌生產(chǎn)的檢查中對(duì)滅菌工藝的檢查和無菌環(huán)境/無菌操作工藝的檢查是重點(diǎn)。6/175目 錄FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)2.7/175FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查以下列理論為基礎(chǔ)1 六大系統(tǒng)FDA對(duì)藥品生產(chǎn)的檢查是按照系統(tǒng)進(jìn)行檢查的，而不是按照產(chǎn)品進(jìn)行檢查。因此六大系統(tǒng)是FDA檢查的理論基礎(chǔ)?；A(chǔ)與核心8/175FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查以下列理論為基礎(chǔ)2 風(fēng)險(xiǎn)管理 風(fēng)險(xiǎn)是危害出現(xiàn)的可能性和嚴(yán)重性的復(fù)合體。FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的終極目的就是將劣藥對(duì)消費(fèi)者的危害降至最低。 因此，風(fēng)險(xiǎn)管理是FDA對(duì)藥品生產(chǎn)

4、檢查的理論基礎(chǔ)。 9/175FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查以下列理論為基礎(chǔ)3 變更與驗(yàn)證/再驗(yàn)證 變更會(huì)對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量和工藝穩(wěn)定產(chǎn)生諸多不確定的關(guān)鍵影響或者潛在關(guān)鍵影響，因此對(duì)變更的控制和對(duì)變更產(chǎn)生影響的評(píng)估是FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)。 同時(shí)，驗(yàn)證和再驗(yàn)證是對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量均一性和工藝穩(wěn)定性的有效保證，因此驗(yàn)證和再驗(yàn)證也是FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)。10/175FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查以下列理論為基礎(chǔ)4 偏差和糾正/預(yù)防措施 藥品生產(chǎn)過程中和質(zhì)量管理過程中偏差的發(fā)生是不可預(yù)計(jì)的，對(duì)偏差的報(bào)告、偏差產(chǎn)生原因的分析以及當(dāng)時(shí)采取應(yīng)急糾正措施和將來實(shí)施的預(yù)

5、防措施是補(bǔ)救性的風(fēng)險(xiǎn)控制，因此對(duì)偏差的處理和糾正/預(yù)防措施的實(shí)施是FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)。11/175FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查以下列理論為基礎(chǔ)5 產(chǎn)品質(zhì)量回顧 產(chǎn)品質(zhì)量回顧可以確認(rèn)現(xiàn)行工藝及控制方法下產(chǎn)品的安全性、有效性、持續(xù)性以及質(zhì)量符合規(guī)定水平；可以發(fā)現(xiàn)明顯趨勢(shì)，做出正確分析和評(píng)價(jià)，便于改進(jìn)；可以使FDA掌握企業(yè)年度產(chǎn)品質(zhì)量動(dòng)態(tài)及質(zhì)量管理效果，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)提高質(zhì)量管理效率。 因此產(chǎn)品質(zhì)量回顧的有效執(zhí)行是FDA對(duì)藥品生產(chǎn)檢查的理論基礎(chǔ)。12/175目 錄FDA藥品生產(chǎn)檢查通則3.13/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002第一部分

6、背景 FDA的主要任務(wù)就是對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)、銷售的所有方面進(jìn)行相應(yīng)的法律監(jiān)管以確保這些產(chǎn)品符合聯(lián)邦食品藥品化妝品法案的要求。FDA已開發(fā)出了兩項(xiàng)基本策略：1）通過對(duì)企業(yè)的檢查，包括采集和分析相關(guān)樣品，來進(jìn)行評(píng)估原料藥和制劑生產(chǎn)、包裝、檢驗(yàn)和儲(chǔ)存的條件和方法。 2) 通過一系列監(jiān)督活動(dòng)如從銷售渠道抽取和分析樣品來監(jiān)督原料和制劑的質(zhì)量。14/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則第二部分 執(zhí)行2.1目的 生產(chǎn)檢查的目的是為了將消費(fèi)者接觸劣藥的機(jī)會(huì)降至最低。 生產(chǎn)檢查所進(jìn)行的檢查、樣品抽取與分析和隨后采取的法律或行政措施都是為了：1）判定被檢查的企業(yè)是否按照相應(yīng)的cGMP要求運(yùn)行；為采取行動(dòng)防止劣藥進(jìn)入市場(chǎng)

7、以及將劣藥從市場(chǎng)中去除，并對(duì)責(zé)任人采取相應(yīng)的措施提供依據(jù)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00215/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則2) 為決定是否批準(zhǔn)某企業(yè)的新藥申請(qǐng)?zhí)峁ヽGMP評(píng)估意見。3) 為接受檢查中的企業(yè)提供法規(guī)達(dá)標(biāo)水平的信息輸入。4) 延伸FDA在判定藥品生產(chǎn)符合cGMP方面的專業(yè)化水平，也是FDA cGMP政策和指導(dǎo)性文件的繼續(xù)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00216/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則2.2 策略A 對(duì)生產(chǎn)企業(yè)兩年一度的檢查（包括重新包裝商、合同實(shí)驗(yàn)室等） 藥品是通過許多種物理性的操作將各成分和容器，封口材料等組成的一種可以銷售的產(chǎn)品。藥品生產(chǎn)企業(yè)內(nèi)的各種活動(dòng)可

8、以組成一系列相互關(guān)聯(lián)的系統(tǒng)化的操作和活動(dòng)。控制所有這些系統(tǒng)就能有助于確保企業(yè)生產(chǎn)出安全、有效，符合應(yīng)有的質(zhì)量和純度特征的藥品。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00217/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則每?jī)赡暌欢鹊臋z查要按照下列程序來進(jìn)行：1）減少劣藥進(jìn)入市場(chǎng)的危險(xiǎn)；2）增強(qiáng)企業(yè)與FDA之間的溝通；3) 對(duì)企業(yè)內(nèi)部的生產(chǎn)操作提供及時(shí)的評(píng)估；4) 為FDA與企業(yè)之間就企業(yè)符合GMP要求的持續(xù)情況提供有序的反饋渠道。 該程序適用于所有的藥品生產(chǎn)運(yùn)作。該檢查是一種對(duì)2個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行的審計(jì)性檢查，質(zhì)量系統(tǒng)是強(qiáng)制性的檢查內(nèi)容。檢查中對(duì)要檢查系統(tǒng)數(shù)量的選擇取決于檢查的目的。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356

9、.00218/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則B 系統(tǒng)性檢查-檢查方法 對(duì)藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查及對(duì)結(jié)果的報(bào)告應(yīng)按照系統(tǒng)性方法來進(jìn)行。按系統(tǒng)進(jìn)行檢查，而不是按產(chǎn)品檢查，能夠提高檢查的效率，因?yàn)橄到y(tǒng)通常包含多種產(chǎn)品。每?jī)赡暌欢鹊臋z查都將能判定所有的產(chǎn)品是否符合/不符合要求。檢查范圍應(yīng)能代表該企業(yè)所生產(chǎn)的所有的產(chǎn)品。因?yàn)閷?duì)企業(yè)所進(jìn)行的多次檢查不必覆蓋所有的產(chǎn)品，這樣就能實(shí)現(xiàn)高效率。由于能隨時(shí)得到更新了的所有產(chǎn)品的信息就能避免對(duì)申請(qǐng)批準(zhǔn)的拖延。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00219/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 通過選擇特定的范例，每個(gè)系統(tǒng)所包含的范圍會(huì)非常詳細(xì)，這樣系統(tǒng)性檢查的結(jié)果就能夠反映出系統(tǒng)內(nèi)

10、每種產(chǎn)品的受控狀態(tài)。如果系統(tǒng)是適當(dāng)?shù)?，則該企業(yè)內(nèi)所有產(chǎn)品也就是合格的。 例如，一個(gè)企業(yè)處理物料的方式（即，接收、取樣、檢測(cè)、放行等）對(duì)所有的產(chǎn)品都是一樣的。檢查員沒有必要去檢查所有產(chǎn)品的物料系統(tǒng)。對(duì)生產(chǎn)系統(tǒng)也一樣，對(duì)諸如SOP的使用，中間體的管理，設(shè)備的標(biāo)識(shí)，過程取樣和檢測(cè)有一個(gè)通用的要求，這些可以通過從不同產(chǎn)品中抽取產(chǎn)品樣本來進(jìn)行評(píng)估。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00220/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 選擇某一系統(tǒng)中具體的方面由帶隊(duì)檢查員決定。任何檢查都沒有必要覆蓋所有的系統(tǒng)。 完成對(duì)一個(gè)系統(tǒng)的所有檢查可能需要進(jìn)一步探究另一個(gè)/其它系統(tǒng)內(nèi)活動(dòng)的內(nèi)容以充分證明所得出的發(fā)現(xiàn)。然而，這并不

11、是說要對(duì)其它所有的系統(tǒng)進(jìn)行全面檢查。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00221/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則C 對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)的系統(tǒng)性檢查計(jì)劃對(duì)原料藥及制劑生產(chǎn)審計(jì)的系統(tǒng)性計(jì)劃由以下方面構(gòu)成：C1 質(zhì)量系統(tǒng) 該系統(tǒng)是為了保證全面符合cGMP和內(nèi)部程序及規(guī)格標(biāo)準(zhǔn)的要求。該系統(tǒng)包括質(zhì)量控制和其所有的評(píng)審和批準(zhǔn)職責(zé)（如，變更控制，返工，批放行，年度評(píng)審報(bào)告，驗(yàn)證方案和報(bào)告等）。它包括對(duì)所有產(chǎn)品失敗的評(píng)估和對(duì)退回和回收制劑的評(píng)估。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00222/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則C2廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括為藥品生產(chǎn)提供適宜的環(huán)境和資源。它包括：a)廠房設(shè)施及其維護(hù)

12、b)設(shè)備確認(rèn)（安裝和運(yùn)行）；設(shè)備校正和預(yù)防性維護(hù)；清潔和清潔方法的驗(yàn)證。性能確認(rèn)是工藝驗(yàn)證檢查的一部分，它評(píng)估工藝是在該系統(tǒng)范圍內(nèi)進(jìn)行；c)空調(diào)系統(tǒng)，壓縮空氣，蒸氣和水系統(tǒng)等公用設(shè)施。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00223/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則C3物料系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)產(chǎn)品，組分(包括水和氣體)、容器和封口材料進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它包括對(duì)計(jì)算機(jī)化的存貨清單控制程序的驗(yàn)證，藥品儲(chǔ)存，銷售管理和記錄。 C4生產(chǎn)系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品的生產(chǎn)、加工、配制、過程取樣和檢測(cè)、工藝驗(yàn)證等進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它還包括建立所批準(zhǔn)的生產(chǎn)程序，和記錄生產(chǎn)程序的執(zhí)行過程。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP73

13、56.00224/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則C5包裝和貼簽系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)藥品包裝和貼簽進(jìn)行控制的措施和活動(dòng)。它包括書面程序，標(biāo)簽的檢測(cè)和使用，標(biāo)簽的儲(chǔ)存和發(fā)放，對(duì)包裝和貼簽操作的控制，對(duì)這些操作的驗(yàn)證。C6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng) 該系統(tǒng)包括對(duì)實(shí)驗(yàn)室操作、檢測(cè)、分析方法的研發(fā)和驗(yàn)證或確認(rèn)、穩(wěn)定性計(jì)劃等相關(guān)的措施和活動(dòng)。 這樣做是為了按照藥品生產(chǎn)六大系統(tǒng)的原理將cGMP各章節(jié)組合起來。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00225/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則2.3 兩種性質(zhì)的檢查A 監(jiān)督性檢查A1全面檢查 全面檢查是一種監(jiān)督性檢查或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)該企業(yè)執(zhí)行cGMP的情況提供一次廣泛而深層次的評(píng)

14、估。在沒有某企業(yè)執(zhí)行cGMP的情況資料或資料很少的情況下采取這種方法（如，對(duì)新企業(yè)）；或在對(duì)某一企業(yè)執(zhí)行cGMP的情況有懷疑時(shí)（如，某個(gè)企業(yè)歷史記錄顯示其只在短時(shí)間內(nèi)執(zhí)行cGMP和有反復(fù)）。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00226/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則2.3 兩種性質(zhì)的檢查A 監(jiān)督性檢查A1全面檢查 在全面檢查的過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。全面檢查通常包括至少四個(gè)系統(tǒng)的檢查，其中一個(gè)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。 FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00227/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則2.3 兩種性質(zhì)的檢查A 監(jiān)督性檢查A2簡(jiǎn)略性檢查 簡(jiǎn)

15、略性檢查是一種監(jiān)督性或達(dá)標(biāo)檢查，其目的是對(duì)某企業(yè)執(zhí)行cGMP情況的高效評(píng)估。簡(jiǎn)略性檢查通常用于某企業(yè)有執(zhí)行cGMP的良好記錄，沒有重大的產(chǎn)品召回，或產(chǎn)品失敗或警告事件，或在最近兩年內(nèi)該企業(yè)藥品生產(chǎn)方面僅有很少的變更情況。由全面檢查轉(zhuǎn)變?yōu)楹?jiǎn)略性檢查依賴于在一個(gè)或多個(gè)系統(tǒng)中未發(fā)現(xiàn)否決項(xiàng)的情況。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00228/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則2.3 兩種性質(zhì)的檢查A 監(jiān)督性檢查A2簡(jiǎn)略性檢查 簡(jiǎn)略性檢查通常包括至少對(duì)兩個(gè)系統(tǒng)的檢查性審計(jì)，其中一個(gè)系統(tǒng)必須是質(zhì)量系統(tǒng)（該系統(tǒng)包括年度產(chǎn)品評(píng)審的職責(zé)）。地區(qū)分局藥品計(jì)劃管理處應(yīng)確保在后面持續(xù)的簡(jiǎn)略性檢查中對(duì)系統(tǒng)的選擇是輪換性的。在

16、簡(jiǎn)略性檢查過程中，質(zhì)量系統(tǒng)的檢查確認(rèn)可以適當(dāng)?shù)馗采w其他系統(tǒng)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00229/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則2.3 兩種性質(zhì)的檢查B 達(dá)標(biāo)檢查 達(dá)標(biāo)檢查是在采取了法律行動(dòng)之后為評(píng)估或確認(rèn)糾正措施是否達(dá)標(biāo)的檢查。達(dá)標(biāo)檢查的范圍應(yīng)與發(fā)現(xiàn)缺陷并要采取糾正措施的區(qū)域有關(guān)。另外，該范圍應(yīng)包括糾正措施采取后能對(duì)某公司達(dá)標(biāo)的整體情況做出判定的那些系統(tǒng)。在前一次檢查發(fā)現(xiàn)違背cGMP的情況后，該公司應(yīng)該把其所有的運(yùn)作納入糾正行動(dòng)計(jì)劃內(nèi)，而不是僅僅糾正FDA-483所列的那些內(nèi)容。特別是發(fā)現(xiàn)違背cGMP情況后，達(dá)標(biāo)檢查就應(yīng)采用全面檢查方式。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00230/1

17、75FDA藥品生產(chǎn)檢查通則2.3 兩種性質(zhì)的檢查B 達(dá)標(biāo)檢查達(dá)標(biāo)檢查包括目標(biāo)性檢查。目標(biāo)性檢查是為了檢查某些已引起了FDA關(guān)注的特殊問題而采取的達(dá)標(biāo)檢查。這些問題可由現(xiàn)場(chǎng)預(yù)警報(bào)告(FARs)，企業(yè)投訴，召回，產(chǎn)品欠缺等反映出來。也可以把這些內(nèi)容納入其它達(dá)標(biāo)程序內(nèi)，然而，每一次GMP檢查范圍的增加要先行報(bào)告。隨著需求的增加目標(biāo)性檢查也可以納入本檢查中。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00231/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則第三部分 檢查 對(duì)下面每一個(gè)方面而言，該企業(yè)應(yīng)該有書面并經(jīng)過批準(zhǔn)的程序和由其產(chǎn)生的文件。要盡可能通過隨時(shí)隨地的觀察來評(píng)估該企業(yè)是否始終執(zhí)行這些書面程序。這些觀察并不僅限于最終

18、產(chǎn)品，還可以包括原料和中間產(chǎn)品。這些觀察能夠揭示出不僅在這一系統(tǒng)存在的缺陷，而且能夠揭示出其它系統(tǒng)也同樣存在的缺陷，這就為擴(kuò)展檢查范圍提供了理由。這一系統(tǒng)的所有方面均應(yīng)覆蓋到，覆蓋的深度與發(fā)現(xiàn)問題的不同有關(guān)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00232/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則第三部分 檢查3.1 質(zhì)量系統(tǒng) 對(duì)質(zhì)量系統(tǒng)的評(píng)估分為兩個(gè)階段。 第一個(gè)階段是評(píng)估質(zhì)量控制部門是否履行了評(píng)審和批準(zhǔn)與生產(chǎn)、質(zhì)量、質(zhì)量控制，和質(zhì)量保證相關(guān)程序的職責(zé)，以確保這些程序適宜于預(yù)期的用途。這也包括相關(guān)的記錄保持系統(tǒng)。 第二個(gè)階段是評(píng)估所收集到的數(shù)據(jù)以確定質(zhì)量問題并可以與其它主要系統(tǒng)聯(lián)系起來共同作為檢查范圍。FD

19、A檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00233/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則a.產(chǎn)品回顧：至少每年一次，產(chǎn)品回顧應(yīng)包括下列內(nèi)容：-對(duì)每一產(chǎn)品來說，回顧批次應(yīng)是所生產(chǎn)批次的代表；-質(zhì)量趨勢(shì)分析。b.顧客投訴評(píng)審（質(zhì)量及藥學(xué)方面）：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取的糾正措施。c.與生產(chǎn)和檢測(cè)有關(guān)的偏差和失敗檢查：記錄；評(píng)估；及時(shí)的調(diào)查；包括適宜時(shí)采取糾正措施。d.變更控制：記錄；評(píng)估；批準(zhǔn)；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。e.產(chǎn)品改進(jìn)方案：對(duì)已上市產(chǎn)品。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00234/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則f.返工/再新加工：評(píng)估，審核和批準(zhǔn)；對(duì)驗(yàn)證和穩(wěn)定性的影響。g.退貨/回收：評(píng)估；在理

20、由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；處理。h.不合格品：在理由充分時(shí)擴(kuò)大檢查；適宜時(shí)采取糾正措施。i.穩(wěn)定性失?。涸诶碛沙浞謺r(shí)擴(kuò)大檢查；預(yù)警評(píng)估；處理。j.待檢產(chǎn)品。k.驗(yàn)證：所需要的驗(yàn)證狀態(tài)/再驗(yàn)證（如，計(jì)算機(jī)，生產(chǎn)工藝，檢驗(yàn)方法）。l.培訓(xùn)/質(zhì)量控制部門員工資格確認(rèn)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00235/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則3.2 廠房設(shè)施與設(shè)備系統(tǒng)3.2.1 廠房設(shè)施a.清潔和維護(hù)。b.廠房設(shè)施布局圖和防止交叉污染的空氣處理系統(tǒng)（如，青霉素，內(nèi)酰胺類，類固醇類，激素類，細(xì)胞毒素類等）。c.生產(chǎn)中防止污染和混淆的特殊區(qū)域。d.通用的空氣處理系統(tǒng)。e.對(duì)建筑物實(shí)施變更的控制系統(tǒng)。 FDA檢查員

21、指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00236/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則f.照明，飲用水，洗浴和衛(wèi)生設(shè)施，下水道和廢物處理。g.建筑物消毒，滅鼠劑，殺菌劑，殺蟲劑，清潔和消毒劑的使用。 3.2.2 設(shè)備a.設(shè)備的安裝和運(yùn)行確認(rèn)。b.設(shè)備設(shè)計(jì)，容量，位置的適宜性。c.設(shè)備表面不應(yīng)有反應(yīng)性，釋放性，或吸附性。d.設(shè)備運(yùn)行所需物質(zhì)的適當(dāng)使用（潤(rùn)滑油，冷凍劑，冷卻劑等），接觸產(chǎn)品/容器/等。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00237/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則e.清潔程序和清潔驗(yàn)證。f.采取控制措施以防止污染，特別是防止任何殺蟲劑或任何毒性物質(zhì)，或其他藥物/非藥用化合物的污染。g.諸如冰箱和冷庫(kù)等儲(chǔ)藏設(shè)備的

22、確認(rèn)，校正和維護(hù)，以保證標(biāo)準(zhǔn)品，原料，試劑等，儲(chǔ)存在正確的溫度。h.設(shè)備確認(rèn)，校正和維護(hù)，包括計(jì)算機(jī)確認(rèn)/驗(yàn)證和安全。i.設(shè)備變更控制系統(tǒng)。j.設(shè)備標(biāo)識(shí)的實(shí)行。k.任何非預(yù)期性偏差的文件性調(diào)查。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00238/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則3.3物料系統(tǒng)a.人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)。b.原料、容器、封口材料的標(biāo)識(shí)。c.原料、容器、封口材料的庫(kù)存帳目。d.儲(chǔ)藏條件。e.在經(jīng)檢測(cè)或檢查和準(zhǔn)予放行之前儲(chǔ)存于待檢狀態(tài)。f.取樣的代表性，取樣后用適宜的方法進(jìn)行的檢測(cè)或檢查。g.每種原料的每一批至少進(jìn)行一個(gè)專屬性鑒別試驗(yàn)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00239/175FDA藥品

23、生產(chǎn)檢查通則h.每一批容器和封口材料進(jìn)行一項(xiàng)視覺鑒別。i.對(duì)供應(yīng)商出據(jù)的原料、容器、封口材料的檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行檢測(cè)和驗(yàn)證。j.對(duì)不符合接受標(biāo)準(zhǔn)的任何原料、容器、封口材料予以拒收。全面檢查該企業(yè)對(duì)原料來源的確認(rèn)程序。k.對(duì)原料、容器、封口材料進(jìn)行適宜的再檢測(cè)/再檢查。l.原料、容器、封口材料的先入先出。m.被拒絕物料的隔離。n.水和工藝用氣的供應(yīng)，設(shè)計(jì)，維護(hù)，驗(yàn)證和運(yùn)行。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00240/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則o.容器和封口材料不應(yīng)釋放出物質(zhì)，與藥品反應(yīng)，吸附藥品。p.物料處理操作中的變更控制系統(tǒng)。q.計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的確認(rèn)/驗(yàn)證和安全保障。r.制劑的逐批銷售記

24、錄。s.任何非預(yù)期偏差的文件性檢查。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00241/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則3.4生產(chǎn)系統(tǒng)a.人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)。b.生產(chǎn)工藝的變更控制系統(tǒng)。c.適宜的投料的程序與規(guī)范。d.按100%含量配制/生產(chǎn)。e.設(shè)備標(biāo)有內(nèi)容物，和生產(chǎn)階段和/或狀態(tài)標(biāo)識(shí)。f.容器和封口材料清潔/滅菌/去熱原效果的驗(yàn)證和確認(rèn)。g.計(jì)算和記錄實(shí)際產(chǎn)量，實(shí)際產(chǎn)量與理論產(chǎn)量的百分比值。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00242/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則h.及時(shí)完成批生產(chǎn)記錄的填寫。i為每一生產(chǎn)階段的完成，確立時(shí)間限制。j. 過程控制的實(shí)施和記錄，檢測(cè)和檢查（如，pH值，混合充分性，重量偏

25、差，澄清度）。k.中間體質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和產(chǎn)品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的一致性和理由。l.防止非無菌制劑受到致病菌污染。m.遵守預(yù)處理程序（如，設(shè)定，清場(chǎng)等）。n.設(shè)備清潔和使用記錄。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00243/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則o.主生產(chǎn)記錄。p.批生產(chǎn)記錄。q.工藝驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化工藝的驗(yàn)證和安全性。r.變更控制；再驗(yàn)證需求的評(píng)估。s.任何偏差的文件性檢查。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00244/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則3.5包裝和貼簽系統(tǒng)a.人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)。b.包裝和貼簽材料的接收。c.包裝和貼簽操作變更的控制系統(tǒng)。d.標(biāo)簽的儲(chǔ)存和貼簽，包括發(fā)放的貼簽和退回的

26、貼簽。e.不同產(chǎn)品間，大小、形狀和顏色相似標(biāo)簽的控制。f. 對(duì)用于直接接觸產(chǎn)品的外觀相似容器的切割式標(biāo)簽，應(yīng)采用100電子或視覺確認(rèn)系統(tǒng)予以監(jiān)測(cè)或使用非專用生產(chǎn)線 。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00245/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則h.不使用多聯(lián)印刷標(biāo)簽，除非其尺寸，形狀或顏色有明顯區(qū)別。i.對(duì)暫沒有貼簽，但已裝有藥品的，在以后采用復(fù)合專用標(biāo)簽的容器管理。j.包裝記錄應(yīng)包括所使用標(biāo)簽的樣張。k.對(duì)標(biāo)簽的發(fā)放，所發(fā)放標(biāo)簽的檢查和已使用的標(biāo)簽的物料平衡的管理。l.貼簽后產(chǎn)品的檢查。m.對(duì)購(gòu)進(jìn)的標(biāo)簽適當(dāng)?shù)臋z查（按樣稿審核）。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00246/175FDA藥品生產(chǎn)檢

27、查通則n.批號(hào)的使用，對(duì)剩余的已打有批號(hào)/控制號(hào)標(biāo)簽的銷毀。o.在不同貼簽和包裝線之間有物理/空間隔離。p.對(duì)與生產(chǎn)線相關(guān)的打印裝置的監(jiān)管。q.生產(chǎn)線清場(chǎng)，檢查和記錄。r.標(biāo)簽上應(yīng)有適宜的有效期。s.符合包裝的防非法開啟要求。t.包裝和貼簽操作的驗(yàn)證，包括計(jì)算機(jī)化流程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn)。u.任何偏差的文件性檢查。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00247/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則3.6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)a.人員培訓(xùn)/資格確認(rèn)。b.有足夠的人員從事實(shí)驗(yàn)室操作。c.有足夠的實(shí)驗(yàn)設(shè)施設(shè)備。d.分析儀器和設(shè)備的校正和維護(hù)計(jì)劃。e.計(jì)算機(jī)化或自動(dòng)化過程的驗(yàn)證和安全性確認(rèn)。f.對(duì)照品：來源；純度和含量，

28、進(jìn)行檢測(cè)以確保與現(xiàn)行的法定對(duì)照品等效。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00248/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則g.色譜系統(tǒng)的系統(tǒng)適應(yīng)性檢查(如, GC HPLC)。h.規(guī)格，標(biāo)準(zhǔn)，和抽取具有代表性樣品的方法。i.遵守書面的分析方法。j.分析方法的驗(yàn)證。k.試驗(yàn)操作變更控制系統(tǒng)。l.對(duì)樣品進(jìn)行所要求項(xiàng)目的檢測(cè)。m.任何偏差的文件性檢查。n.所有檢測(cè)的完整性檢測(cè)記錄并對(duì)檢測(cè)結(jié)果進(jìn)行總結(jié)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00249/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則o.原始數(shù)據(jù)的質(zhì)量和保存（如，色譜圖和光譜圖）。p.原始數(shù)據(jù)與結(jié)果的關(guān)系；未使用的數(shù)據(jù)的保存。q.遵守適宜的OOS程序，包括及時(shí)完成檢查。

29、r.適宜的留樣；留樣檢查記錄。s.穩(wěn)定性檢測(cè)計(jì)劃，包括穩(wěn)定性檢測(cè)方法的是否適合。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00250/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則第四部分 缺陷項(xiàng) 如檢查發(fā)現(xiàn)一個(gè)企業(yè)運(yùn)行處于非受控狀態(tài)，則可以此作為依據(jù)采取適宜的告誡，行政和/或法律行動(dòng)。 當(dāng)該企業(yè)的管理層在一個(gè)適宜的時(shí)間限度內(nèi)不能或不愿意提供適當(dāng)?shù)募m正措施時(shí)，就應(yīng)建議采取與所遇到的情況相適應(yīng)的法律行動(dòng)。 當(dāng)決定采取哪一種行動(dòng)時(shí)，最初的決定取絕于問題的嚴(yán)重程度和能最有效的保護(hù)消費(fèi)者為出發(fā)點(diǎn)。 所檢查的系統(tǒng)內(nèi)表明有嚴(yán)重的缺陷和/或缺陷的趨勢(shì)的證據(jù)足夠表明該系統(tǒng)的失控，并也可以促使考慮發(fā)出警告信或其它執(zhí)法行動(dòng)。FDA檢查員指

30、導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00251/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則 當(dāng)考慮采取何種行動(dòng)時(shí)，初始決定應(yīng)基于問題的嚴(yán)重程度和/或問題的發(fā)生頻率。舉例如下：4.1質(zhì)量系統(tǒng)1)沒有審核/批準(zhǔn)程序。2)沒有按要求記錄所完成的操作。3)沒有審核文件。4)沒有調(diào)查和處理偏差/失敗/投訴。5)沒有評(píng)估其它系統(tǒng)以確保符合GMP 和 SOPs。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00252/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則4.2 廠房設(shè)施和設(shè)備1)受到污物，包括致病菌，毒性化合物或其它藥用化合物污染；或有明顯的污染可能，有明顯的污染途徑，諸如空氣傳播或通過不清潔的設(shè)備。2) 對(duì)非專用設(shè)備沒有進(jìn)行清潔程序驗(yàn)證。對(duì)專用設(shè)備缺少表

31、明清潔效果的證據(jù)。3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守設(shè)備變更控制系統(tǒng)。5) 沒有對(duì)設(shè)備，包括計(jì)算機(jī)，進(jìn)行確認(rèn)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00253/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則4.3物料系統(tǒng)1) 銷售或放行使用了不符合既定標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)品或物料。2) 沒有對(duì)原料進(jìn)行至少一種專屬性的鑒別檢測(cè)。3) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。4) 沒有建立和遵守物料處理變更控制系統(tǒng)。5)沒有依據(jù)水的預(yù)期用途對(duì)水系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。6)沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00254/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則4.4生產(chǎn)系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守生產(chǎn)系統(tǒng)運(yùn)行變更控制系統(tǒng)

32、.2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有進(jìn)行工藝驗(yàn)證。4) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證。5) 批生產(chǎn)記錄不完整或缺少。6) 沒有遵守既定的中間體控制，檢測(cè)和指標(biāo)。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00255/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則4.5包裝和貼簽系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守包裝和貼簽操作變更控制系統(tǒng)。2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)化流程進(jìn)行驗(yàn)證。4) 沒有對(duì)包裝和貼簽操作進(jìn)行管理這可能導(dǎo)致潛在的貼錯(cuò)標(biāo)簽。5) 沒有對(duì)包裝操作進(jìn)行驗(yàn)證。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00256/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則4.6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)1) 沒有建立和遵守實(shí)驗(yàn)室操作變更

33、控制系統(tǒng)。2) 沒有對(duì)偏差進(jìn)行調(diào)查的文件記錄。3) 沒有對(duì)計(jì)算機(jī)或自動(dòng)系統(tǒng)進(jìn)行驗(yàn)證。4) 取樣方法不正確。5) 分析方法未驗(yàn)證。6）沒有遵守已批準(zhǔn)的分析程序。7) 沒有遵守適宜的OOS程序。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00257/175FDA藥品生產(chǎn)檢查通則4.6實(shí)驗(yàn)室控制系統(tǒng)8) 沒有保持原始數(shù)據(jù)。9) 沒有合適的穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法。10) 沒有遵守穩(wěn)定性計(jì)劃。FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.00258/175Any Question ？59/175目 錄FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則4.60/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002A第一部分 背景 該程序適

34、用于所有無菌藥品的生產(chǎn)，包括無菌原料藥，眼科用藥，小容量注射劑(SVP)，大容量注射劑（LVP）以及其它無菌制劑。生物產(chǎn)品，獸藥和生物分析藥品不在本程序管轄范圍內(nèi)。61/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002A第二部分 實(shí)施2.1目的 為確定某無菌原料藥，無菌制劑生產(chǎn)者符合食品、藥品和化妝品法案和藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的規(guī)定(cGMP)，提供進(jìn)行檢查的指南。對(duì)那些已發(fā)現(xiàn)不符合上述要求的企業(yè)采取適宜的行動(dòng)。獲得關(guān)鍵行為的資料，識(shí)別出需要采取糾正措施和改進(jìn)的行為，評(píng)估無菌制藥行業(yè)藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的實(shí)施現(xiàn)狀。62/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手

35、冊(cè)CP7356.002A2.2 程序?qū)嵤┲改?對(duì)無菌藥品生產(chǎn)企業(yè)的檢查有兩種：全面檢查和簡(jiǎn)略性檢查。 在簡(jiǎn)略性檢查里，只檢查影響無菌藥品質(zhì)量的主要系統(tǒng)的關(guān)鍵部分。如果所得到的資料表明該企業(yè)的行為符合cGMP，檢查可以就此結(jié)束。應(yīng)當(dāng)指出從任何方面來說，這種檢查并不限制檢查員的主動(dòng)性。如果在本檢查所列的系統(tǒng)之外發(fā)現(xiàn)了可疑的問題，鼓勵(lì)檢查員根據(jù)他/她的意愿擴(kuò)大檢查范圍。 全面檢查是對(duì)關(guān)鍵生產(chǎn)系統(tǒng)和工藝及其驗(yàn)證進(jìn)行的深入檢查，目的是對(duì)企業(yè)所有行為進(jìn)行監(jiān)督。63/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002A第三部分 無菌工藝檢查的評(píng)估指南為評(píng)估特殊的藥品，生產(chǎn)系統(tǒng)和質(zhì)量控制

36、方法提供了下列參考。為便于參照現(xiàn)場(chǎng)檢查報(bào)告中敘述的內(nèi)容各問題均進(jìn)行了編號(hào)。A 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備1.該企業(yè)是否有適當(dāng)?shù)臅娉绦蛎枋鑫锪系慕邮?，處理，該程序?yīng)能確保其無菌，無熱原。2.對(duì)所有產(chǎn)品是否執(zhí)行這些程序？3.是否使用著色劑？64/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AA 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備4. 該企業(yè)是否有適當(dāng)?shù)臅婵刂瞥绦蛎枋鰳?biāo)簽及包裝材料的接收，儲(chǔ)存，取樣，發(fā)放及其物料平衡。5.該企業(yè)使用切割式還是卷式標(biāo)簽？6. 對(duì)不同品種或含量的產(chǎn)品是否使用顏色。形狀，大小和格式相似的標(biāo)簽？7.該企業(yè)使用電子標(biāo)簽確認(rèn)系統(tǒng)嗎（條形碼，機(jī)器視覺系統(tǒng)等）？予以描述。65/

37、175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AA 組分的儲(chǔ)存和準(zhǔn)備8.接收時(shí)，生產(chǎn)時(shí)是否對(duì)標(biāo)簽進(jìn)行確認(rèn)？9.是否在線打印標(biāo)簽內(nèi)容，批號(hào)，有效期等？10.該企業(yè)使用專用的包裝線嗎？11.是否以統(tǒng)計(jì)學(xué)方法對(duì)接收的標(biāo)簽進(jìn)行抽樣？描述取樣方法。12.標(biāo)簽是由企業(yè)制劑印制還是由外部供應(yīng)商印制？13.在藥品生產(chǎn)中這些程序是否已經(jīng)得到了完全正確執(zhí)行？66/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AB評(píng)估系統(tǒng)14. 該企業(yè)是否有供應(yīng)商審計(jì)SOP？15.該企業(yè)是否已經(jīng)對(duì)(a)原料(b)容器(c)封口材料(d)標(biāo)簽供應(yīng)商進(jìn)行了審計(jì)？報(bào)告最后審計(jì)日期。16

38、.該企業(yè)是否有藥品生產(chǎn)和過程控制的書面程序？17.生產(chǎn)和過程控制記錄經(jīng)過該企業(yè)的質(zhì)量管理部門和指定的部門批準(zhǔn)了嗎？18.這些過程控制記錄是否專為所生產(chǎn)的藥品準(zhǔn)備的？67/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AB評(píng)估系統(tǒng)19.簡(jiǎn)要描述該企業(yè)對(duì)上述標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)范進(jìn)行變更的程序。20.該企業(yè)有用于在批產(chǎn)品放行銷售前評(píng)估和批準(zhǔn)所有的批生產(chǎn)和控制記錄的書面程序嗎？21. 這些程序在所抽查的藥品的評(píng)估中得到了執(zhí)行了嗎？22. 該企業(yè)制定了什么樣的程序針對(duì)批生產(chǎn)記錄中出現(xiàn)無法解釋的偏差，或批失敗或其任何一種原料不符合指標(biāo)進(jìn)行調(diào)查？68/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA

39、檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AB評(píng)估系統(tǒng)23. 在所抽查的藥品出現(xiàn)批偏差/失敗時(shí)這些程序得到了完全和徹底執(zhí)行了嗎？24. 該企業(yè)是否有書面的控制機(jī)制，包括變更控制程序，來確保認(rèn)所生產(chǎn)的藥品符合既定的標(biāo)準(zhǔn)？25.是否對(duì)所生產(chǎn)的藥品進(jìn)行指定的過程和產(chǎn)品檢測(cè)？26. 是否符合所有的指標(biāo)？69/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝a.環(huán)境監(jiān)測(cè)27.向關(guān)鍵區(qū)域（產(chǎn)品暴露和灌裝區(qū)域）輸送的空氣經(jīng)過HEPA過濾器過濾并保持正壓?jiǎn)幔?8.輸送至關(guān)鍵區(qū)域使用點(diǎn)的空氣通過層流罩傳送？速度是多少？是否測(cè)定關(guān)鍵區(qū)域或過濾器表面風(fēng)速？29.輸送至控制區(qū)的空氣

40、是如何過濾的（非無菌藥品，過程物料，和容器/封口材料的準(zhǔn)備區(qū)域）？70/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝a.環(huán)境監(jiān)測(cè)30.該企業(yè)下列區(qū)域的空氣質(zhì)量等級(jí)是： 1）產(chǎn)品暴露區(qū)域 2）灌裝區(qū)域 3）周圍區(qū)域31.廠房分級(jí)是以聯(lián)邦標(biāo)準(zhǔn)209d或其它為基礎(chǔ)？32. 測(cè)定HEPA過濾器效果嗎？33. 多長(zhǎng)時(shí)間測(cè)定一次HEPA過濾器的完整性？用什么方法檢測(cè)？34.多長(zhǎng)時(shí)間檢查一次HEPA過濾器的空氣流速？71/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝a.環(huán)境監(jiān)測(cè)35.該企業(yè)對(duì)不同級(jí)別的區(qū)域有書面的

41、監(jiān)測(cè)程序嗎？該程序描述了取樣位置，與工作性質(zhì)的關(guān)系，取樣頻率及科學(xué)合理的取樣計(jì)劃嗎？描述制定取樣程序的基礎(chǔ)。36.生產(chǎn)過程中對(duì)所有級(jí)別的區(qū)域取樣檢測(cè)活性和非活性顆粒嗎？37. 報(bào)告對(duì)下列區(qū)域用動(dòng)態(tài)取樣方法取活性樣品的頻率： 1） 產(chǎn)品暴露區(qū)域 2）灌裝區(qū)域 3）周圍區(qū)域72/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝a.環(huán)境監(jiān)測(cè)38.報(bào)告所使用的限定值，取樣周期長(zhǎng)度，和取樣是在動(dòng)態(tài)還是靜態(tài)時(shí)進(jìn)行的。39.報(bào)告所使用的活性取樣儀器類型（STA，離心取樣器，等）40.該企業(yè)有數(shù)據(jù)表明這些取樣器能夠使微生物恢復(fù)生長(zhǎng)，而不會(huì)有諸如因微生物或培養(yǎng)基受到碰

42、撞或干燥而對(duì)其存活性造成有害影響嗎？41.報(bào)告每個(gè)取樣點(diǎn)的實(shí)際空氣取樣量。73/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝a.環(huán)境監(jiān)測(cè)42. 測(cè)定沉降菌嗎？描述暴露時(shí)間長(zhǎng)度；取樣頻率；位置（包括接近關(guān)鍵操作部位）；微生物限定值。43.通常鑒別所發(fā)現(xiàn)的微生物嗎？做到什么水平（種，屬）？44.活性微生物監(jiān)測(cè)程序中使用的培養(yǎng)基能夠檢測(cè)到霉菌，酵母菌，通過增菌研究能夠檢測(cè)到細(xì)菌嗎？是否進(jìn)行厭氣菌監(jiān)測(cè)？45.使用什么培養(yǎng)基？74/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝a.環(huán)境監(jiān)測(cè)46對(duì)抗生素或其它抗菌

43、藥/細(xì)菌抑制劑使用滅活劑嗎（如，青霉素酶）？該企業(yè)能表明它們有效嗎？（能拿到記錄嗎？計(jì)算正確嗎？）47. 培養(yǎng)時(shí)間多長(zhǎng)，培養(yǎng)溫度多少？48.對(duì)下列區(qū)域多長(zhǎng)時(shí)間測(cè)定一次非活性塵粒？ 1） 產(chǎn)品暴露區(qū)域 2）灌裝區(qū)域 3）周圍區(qū)域49. 使用什么樣的取樣裝置？空氣取樣量多少？75/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝a.環(huán)境監(jiān)測(cè)50. 每個(gè)位置取多少樣？對(duì)結(jié)果進(jìn)行平均嗎？51.取樣儀器最近是什么時(shí)候校正的？52.在所抽取批次的藥品生產(chǎn)時(shí)，環(huán)境監(jiān)測(cè)結(jié)果合格嗎？（描述所有偏差和企業(yè)的反應(yīng)）。53.多長(zhǎng)時(shí)間監(jiān)測(cè)一次灌裝間工作人員？54.該企業(yè)對(duì)人員

44、監(jiān)測(cè)的預(yù)警值和動(dòng)作限值是多少？76/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝a.環(huán)境監(jiān)測(cè)55.進(jìn)行了什么類型的監(jiān)測(cè)？56.該企業(yè)有對(duì)與藥品接觸表面進(jìn)行監(jiān)測(cè)的書面程序嗎？57. 對(duì)與藥品接觸表面的檢測(cè)采用了什么類型的監(jiān)測(cè)儀器（RODAC，擦拭等）？58.上次現(xiàn)場(chǎng)檢查后空氣處理或環(huán)境檢測(cè)系統(tǒng)有任何變更嗎？管理層有沒有對(duì)變更進(jìn)行評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？77/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AC 主要系統(tǒng)和工藝b.設(shè)備清潔/消毒59.有描述藥品生產(chǎn)設(shè)備和容器清潔、消毒/滅菌的書面程序嗎？60.這些書面程序是否

45、描述藥品生產(chǎn)設(shè)備和容器清潔、消毒/滅菌？78/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AD 生產(chǎn)設(shè)施a.更衣61.簡(jiǎn)要描述該企業(yè)的起始更衣程序和氣閘后的再更衣程序。b.凍干62. 如果凍干是由一家外部企業(yè)完成的，報(bào)告該企業(yè)的名稱和地址。如果凍干是在企業(yè)內(nèi)完成的，報(bào)告下列內(nèi)容： 63.凍干機(jī)的制造商 64.企業(yè)凍干產(chǎn)品所占的百分比。79/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AD 生產(chǎn)設(shè)施b.凍干 65.描述凍干設(shè)備內(nèi)的加熱和冷凍系統(tǒng)；用什么氣體排除真空及其是否是無菌的；和溫度控制系統(tǒng)。 66.簡(jiǎn)要描述要凍干無菌產(chǎn)品的準(zhǔn)備情況，包

46、括當(dāng)裝入凍干機(jī)時(shí)保護(hù)產(chǎn)品免受污染的程序。 67.藥品是如何上塞的？ 68.如果是自動(dòng)進(jìn)行的，是在真空條件下？如果不在真空條件下，使用何種氣體及該氣體經(jīng)過滅菌嗎？80/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AD 生產(chǎn)設(shè)施b.凍干 69.如果藥瓶是在凍干腔室外上塞的，描述在該階段如何保護(hù)已凍干的產(chǎn)品免受污染。 70.該凍干機(jī)可以蒸氣滅菌嗎？ 71.描述在同品種不同批之間和不同品種之間凍干腔室的清潔程序（包括所使用的滅菌劑/清潔劑和暴露周期）。 72.惰性氣體和空氣供應(yīng)管線是如何清潔的、滅菌的？81/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.

47、002AD 生產(chǎn)設(shè)施c.凍干驗(yàn)證73. 凍干產(chǎn)品的無菌處理過程是否經(jīng)過下列驗(yàn)證： 1）培養(yǎng)基灌裝研究 2）其它（予以描述）74.如果進(jìn)行了培養(yǎng)基灌裝驗(yàn)證，所進(jìn)行的灌裝是否專門為評(píng)估該凍干工藝而做，還是作為無菌灌裝工藝的一部分？75.是否使用了同藥液灌裝一樣的接受標(biāo)準(zhǔn)（允許的污染比例）？如果不是，使用了什么標(biāo)準(zhǔn)？76.灌裝的數(shù)量是多少？82/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AD 生產(chǎn)設(shè)施c.凍干驗(yàn)證77.在驗(yàn)證階段，凍干腔室拉到多高的真空？78.培養(yǎng)基灌裝瓶在真空狀態(tài)下在凍干腔室內(nèi)停留的時(shí)間與實(shí)際生產(chǎn)時(shí)保留的時(shí)間相同嗎？79.培養(yǎng)基凍結(jié)了嗎？80.在驗(yàn)證階

48、段是否同生產(chǎn)階段一樣在凍干機(jī)裝載過程中進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)？81.該企業(yè)是否有在上述操作以后進(jìn)行培養(yǎng)基增菌培養(yǎng)的數(shù)據(jù)。82.在驗(yàn)證階段是否同生產(chǎn)階段一樣在凍干機(jī)卸載過程中進(jìn)行環(huán)境監(jiān)測(cè)？83/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AD 生產(chǎn)設(shè)施c.凍干驗(yàn)證83.使用什么排除真空（氮?dú)?，空氣，其它氣體）？84.該企業(yè)是否對(duì)每種產(chǎn)品的凍干周期（如，時(shí)間，加熱速度，溫度，共晶熔化時(shí)間）進(jìn)行了驗(yàn)證？（檢查所抽取的藥品和至少三個(gè)具有不同的物理和化學(xué)性質(zhì)的其它藥品的驗(yàn)證記錄）。85.審核上述所說產(chǎn)品的最少三批凍干生產(chǎn)記錄。周期參數(shù)和所觀測(cè)的結(jié)果在驗(yàn)證范圍內(nèi)嗎？86.該企業(yè)的接受和不

49、接受標(biāo)準(zhǔn)是什么，包括性狀，濕度，等項(xiàng)目嗎？84/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AE 輔助系統(tǒng)a.注射用水87.該廠的原水是什么？88.簡(jiǎn)要描述在認(rèn)為可以用于生產(chǎn)之前對(duì)原水所進(jìn)行的處理。89. 什么樣的水可用于： 1）原料的混合 2）非產(chǎn)品接觸面 3）容器及封口材料的清洗 4）容器及封口材料的最終淋洗 5）產(chǎn)品接觸面的最終淋洗 6）用于生產(chǎn)無菌藥品的水90.用什么樣的工藝制備注射用水/無菌注射用水？85/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AE 輔助系統(tǒng)a.注射用水91.如制備的是蒸餾水，簡(jiǎn)要描述生產(chǎn)，輸送和儲(chǔ)存系統(tǒng)和

50、溫度。92.簡(jiǎn)要描述對(duì)注射用水系統(tǒng)的熱原/微生物控制。93.該企業(yè)是否有書面程序詳細(xì)規(guī)定所使用的各種水的指標(biāo)和監(jiān)測(cè)計(jì)劃？94.檢查所抽取批次的藥品生產(chǎn)前兩個(gè)月和生產(chǎn)后一個(gè)月的工藝用水取樣檢測(cè)結(jié)果，是否合格？（如果不合格，描述差距及該企業(yè)的反應(yīng)）。95.自上次檢查后工藝用水系統(tǒng)有任何變化嗎？有無對(duì)這些變化進(jìn)行評(píng)估以確定是否需要重新驗(yàn)證？86/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AE 輔助系統(tǒng)b.除熱原96.采用何種除熱原方法？如果采用的是干熱法，報(bào)告一個(gè)周期的時(shí)間/溫度。97.使用注射用水清洗嗎？98. 如果使用的是腐蝕性清洗劑，是什么清洗劑？99.使用了超濾

51、裝置了嗎？100.描述所用的任何其它方法。87/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AE 輔助系統(tǒng)b.除熱原101.上述那種方法用于： 1）原料 2）制劑用容器 3）制劑用容器的封口材料 4）接觸無菌藥品的表面 5）生產(chǎn)設(shè)備 6）制劑102.用什么方法測(cè)定內(nèi)毒素：家兔或鱟試劑（LAL）？103.所有的除熱原方法都經(jīng)過驗(yàn)證已證明內(nèi)毒素濃度至少有三個(gè)對(duì)數(shù)單位的下降？該企業(yè)有最初挑戰(zhàn)研究時(shí)內(nèi)毒素回收率數(shù)據(jù)嗎？88/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AE 輔助系統(tǒng)b.除熱原104.自上次現(xiàn)場(chǎng)檢查之后除熱原方法有任何改變/增加/去

52、除嗎？這些改變有無經(jīng)過評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？105.如果熱原檢測(cè)是由廠外的機(jī)構(gòu)完成，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱和地址。89/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AF 容器和封口材料的完整性a.微粒106.評(píng)估該企業(yè)用于檢查微粒數(shù)量的方法和標(biāo)準(zhǔn)的適宜性。107.進(jìn)行目測(cè)檢查的操作人員每次持續(xù)時(shí)間是多少？108.該企業(yè)在微粒方面總體拒絕比例是多少，主要是那種類型的微粒？109. R報(bào)告對(duì)微粒來源/類型的調(diào)查結(jié)果（非目測(cè)檢查）90/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AF 容器和封口材料的完整性a.微粒110.在評(píng)估該企業(yè)不溶性微?？?/p>

53、制方法的適宜性時(shí)，要目檢已通過該企業(yè)檢查的有代表性數(shù)量的樣品（至少100個(gè)）。報(bào)告所檢查的數(shù)量；通過的數(shù)量；失敗的數(shù)量。（可抽取庫(kù)存的產(chǎn)品進(jìn)行此項(xiàng)檢查，該企業(yè)對(duì)不溶性微粒的正常拒絕水平是多少（）？）111.如果該企業(yè)使用了一套自動(dòng)化的檢測(cè)方法，提供該設(shè)備的名稱和靈敏度。112.該企業(yè)對(duì)不溶性微粒的預(yù)警值，動(dòng)作值和拒絕水平是多少？91/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AF 容器和封口材料的完整性a.微粒113.簡(jiǎn)要描述當(dāng)其中一種水平超標(biāo)時(shí)該企業(yè)的處理方法（如可能應(yīng)附上SOP）114.不溶性微粒檢測(cè)的頻次是多少？115.如果不溶性微粒的水平是由企業(yè)外的其它機(jī)

54、構(gòu)測(cè)定的，報(bào)告該機(jī)構(gòu)的名稱與地址。116.自上次現(xiàn)場(chǎng)檢查之后對(duì)不溶性微粒污染的檢測(cè)有任何變更嗎（如，儀器方面）？這些改變有無經(jīng)過評(píng)估以確定再驗(yàn)證的需求？92/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)a.總則117.該企業(yè)生產(chǎn)的時(shí)哪種類型的注射劑？ 1） 溶液劑； 2）混懸劑； 3）凍干劑 ； 4）粉末分裝。118. 這些產(chǎn)品用到制瓶（制袋）、裝填，封口聯(lián)動(dòng)機(jī)器了嗎？119.上述哪種產(chǎn)品是采用無菌工藝生產(chǎn)的？120.可以采取最終滅菌法生產(chǎn)的產(chǎn)品有采用無菌工藝生產(chǎn)的嗎？（如有，描述該企業(yè)無菌工藝生產(chǎn)這些產(chǎn)品的理由）。93/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)

55、則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)a.總則121.該企業(yè)所有的無菌灌裝藥品含有防腐劑嗎？他們通過了USP防腐效力檢測(cè)了嗎？122.如果在檢查現(xiàn)場(chǎng)得不到所要的資料，應(yīng)記錄何處可以取得該資料。如果該企業(yè)沒有對(duì)特別參數(shù)進(jìn)行記錄，或不愿意出示，應(yīng)記錄由此可能產(chǎn)生的影響。 注：如果在生產(chǎn)和/或驗(yàn)證階段使用了生物指示劑，列出所使用的各種指示劑資料。94/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)a.總則123.合同滅菌商：如果所檢查的企業(yè)是一家合同滅菌商，選擇一種原料藥/容器封口系統(tǒng)并跟蹤一個(gè)完整的滅菌過程。盡可能完成多一些項(xiàng)目，特別是通則

56、項(xiàng)下和該原料藥/容器封口系統(tǒng)中所用的滅菌方法類型。95/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)b.蒸氣滅菌124.報(bào)告蒸汽滅菌器（高壓滅菌器）的制造商。125.該高壓滅菌器內(nèi)部容積是多少？126.滅菌劑是什么（如，蒸汽，過壓空氣，過熱水）？127.如果有夾層，相對(duì)腔室而言?shī)A層保持多少壓力/溫度？128.使用什么類型的過濾器及多長(zhǎng)時(shí)間對(duì)其進(jìn)行一次完整性檢測(cè)？129.過濾器是疏水性的嗎？為防止產(chǎn)生冷凝水對(duì)過濾器殼體加熱嗎？96/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)b.蒸氣滅菌130. 滅菌周期控制是手

57、動(dòng)的還是程控的？131.使用的是什么類型的監(jiān)測(cè)和控制傳感器（如，玻璃水銀溫度計(jì)，熱電偶，RTD，壓力表）？132.這些傳感器是如何校正的？基準(zhǔn)可追溯至NIST嗎？133.如果該高壓滅菌器裝有蒸汽噴嘴，對(duì)其進(jìn)行描述（此種情況應(yīng)有不止一個(gè)蒸汽進(jìn)管）。97/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)b.蒸氣滅菌134.如果該企業(yè)使用有不止一臺(tái)高壓滅菌器，蒸汽生產(chǎn)系統(tǒng)的能力是多少？135.滅菌周期參數(shù)是多少？（將主工藝記錄/SOP中的參數(shù)與所抽取產(chǎn)品的生產(chǎn)記錄進(jìn)行比較）。136.該企業(yè)下列指標(biāo)的參數(shù)和實(shí)際觀察到的參數(shù)是多少： 1）時(shí)間 2）溫度 3）壓力 4

58、）壓力降速度（按壓力對(duì)時(shí)間描述）98/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)b.蒸氣滅菌137.上述參數(shù)是如何監(jiān)測(cè)的（如未監(jiān)測(cè)，應(yīng)說明）：138.在每個(gè)滅菌周期內(nèi)均監(jiān)測(cè)冷點(diǎn)嗎？139.報(bào)告其它特性（如，空氣質(zhì)量，水質(zhì)，預(yù)警值，等）。140.自上次現(xiàn)場(chǎng)檢查以來該蒸汽滅菌系統(tǒng)有任何變更嗎？這些改變有無經(jīng)過評(píng)估以確定是否需要再驗(yàn)證？99/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)c.蒸汽滅菌驗(yàn)證141.該企業(yè)是否有書面驗(yàn)證程序，包括：(1)設(shè)備的安裝確認(rèn)； (2)設(shè)備運(yùn)行確認(rèn)；(3)帶產(chǎn)品的性能確認(rèn)； (4)

59、什么情況下系統(tǒng)需要再驗(yàn)證和執(zhí)行程序。142.驗(yàn)證文件是否包括：(1)空載熱分布研究-(1.a)運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)；(1.b)是否確定冷點(diǎn)；(1.c)報(bào)告該企業(yè)允許的偏差和實(shí)際發(fā)現(xiàn)的偏差；100/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)c.蒸汽滅菌驗(yàn)證接142(2) 所進(jìn)行的熱穿透研究-(2.a)對(duì)每一種裝載形式/對(duì)使用的每一種體積的容器都進(jìn)行了驗(yàn)證？(2.b)每一種形式的運(yùn)轉(zhuǎn)次數(shù)？(2.c)每一種形式均測(cè)定了冷點(diǎn)了嗎？101/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)c.蒸汽滅菌驗(yàn)證接142(3)使用的是那種溫度測(cè)

60、量系統(tǒng)？其對(duì)每一個(gè)熱電偶均打印出獨(dú)立的讀數(shù)嗎？(4)使用的是什么類型的熱電偶？在每次運(yùn)轉(zhuǎn)前后均校正了嗎？(5)校正時(shí)用了冰點(diǎn)參照標(biāo)準(zhǔn)了嗎？(6) 高溫對(duì)照標(biāo)準(zhǔn)是否均有NBS可追溯性嗎？102/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)c.蒸汽滅菌驗(yàn)證接142(7)如果在驗(yàn)證時(shí)使用了生物指示劑-(7.a)指示劑類型；(7.b)指示劑來源；(7.c)是哪種微生物？【(7.c .1)濃度是多少？(7.c . 2) D值是多少？】103/175FDA無菌藥品生產(chǎn)檢查細(xì)則FDA檢查員指導(dǎo)手冊(cè)CP7356.002AG 滅菌系統(tǒng)c.蒸汽滅菌驗(yàn)證接142(7.d)