毒理2011級(共19頁)

1、毒理學名解：現代(xindi)毒理學：是研究(ynji)外源化學(huxu)物、物理和生物對生物機體和生態(tài)系統(tǒng)的損害效應/有害效應與機制，以及中毒的預防、診斷和救治的科學。外源化學物（xenobiotic）：在人類生活的外界環(huán)境中存在、可能與機體接觸并進入機體，在體內呈現一定的生物學作用的化學物質，又稱為外源生物活性物質。毒性（toxicity）：是指化學物引起有害作用的固有的能力，是物質一種內在的，不變的性質，取決于物質的化學結構。毒效應：是化學物對生物體健康引起的有害作用。 毒作用：指化學物本身或代謝產物在作用部位達到一定數量并與組織大分子互相作用，對機體產生不良或有害的生物學改變，也就是

2、毒性作用。毒物（Toxicant or Poison）：在較低的劑量下可導致生物體損傷的物質。損害作用（adverse）：影響生物體行為的生物化學改變、功能紊亂或病理損害，或者降低生物體對外界環(huán)境應激的反應能力。7、毒效應譜：是指機體接觸外源性化合物后，由于化學物的性質和劑量不同，引起機體的多種變化。表現為：機體對外源性化學物負荷增加意義不明的生理生化變化亞臨床改變臨床中毒（三致作用）死亡隨著劑量增加表現（填） 外源性化學物在體內負荷增加 意義不明的生理生化改變 亞臨床改變 臨床中毒 死亡8、速發(fā)型毒作用（immediate effect）：指某些外源化學毒物在一次暴露后的短時間內所引起的毒作

3、用，如氰化物和硫化氫等引起的急性中毒9、遲發(fā)型毒作用（delayed effect）：指在一次或多次暴露某種外源化學物后，經過一定時間間隔才出現的毒作用。如有機磷類化合物、化學致癌物等。11、劑量-效應關系（dose-effect relationgship）:表示外源化學物的劑量與個體中發(fā)生的量反應強度之間的關系，即隨著化學物的劑量增加，對機體的毒效應的程度增加。 劑量-反應關系(dose-response relationgship):表示外源化學物的劑量與某個群體中質反應的發(fā)生率之間的關系，即隨著化學物的劑量增加，出現某種效應的個體在群體中所占比例增加。12、效應（effect）：是量反

4、應（gradual response），表示暴露一定劑量外源化學物后造成的個體、器官或組織的生物學改變。用計量單位表示。 反應（response）是質反應（quantal response），指暴露某一化學物的群體中出現某種效應的個體在群體中所占的比率，一般以百分率或比值表示。13、選擇性毒性（selective）：在一定條件下，毒物對機體毒作用具有一定選擇性。一種毒物對某一種生物或組織有損害，而對其它生物或組織器官無毒性作用，這種毒物對生物體的毒性作用稱為選擇性毒性。14、靶器官（target organ）：化學物進入機體后，對體內各器官的毒作用并不一樣，往往(wngwng)有選擇性，外源化

5、學物可以直接發(fā)揮毒作用的器官稱為(chn wi)靶生物或靶器官。15、生物(shngw)標志（biomarker）：指外源化學物通過生物學屏障并進入組織或體液后，對該外源化學物或其生物學后果的測定指標，可分為暴露標志、效應標志、易感性標志。（填空）16、絕對致死劑量或濃度（LD100或LC100）：引起一組受試動物全部死亡的最低劑量或濃度。 半數致死劑量或濃度（LD50 或LC50）：引起一組受試動物半數死亡所需要的劑量或濃度。 最小致死劑量或濃度（MLD,LD01或MLC，LC01）：指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。17、觀察到有害作用的最低水平（LOAEL）：指在

6、規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質引起機體出現某種有害作用的最低劑量或濃度。 未觀察到有害作用的水平（NOAEL）：指在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學物不引起機體發(fā)生可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。18、急性毒作用帶Zac：為半數致死劑量與急性閾劑量的比值，表示為：Zac= LD50Limac 。（Zac值小，說明化學物從產生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大；反之，則說明引起急性中毒死亡的危險性小。） 名解、選擇、填空 23慢性毒作用帶（Zch）：為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，表示為：ZchLimacLimch 。（Zch值大，說明 Lima

7、c與 Limch之間的劑量范圍大，由輕微的慢性毒效應到較為明顯的急性中毒之間的劑量范圍寬，發(fā)生發(fā)展過程較為隱匿，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險性小。） 名解、選擇、填空生物轉運：在ADME過程中，吸收、分布和排泄具有共性，即都是化學毒物穿越生物膜的過程，其本身的結構和性質不發(fā)生變化，故統(tǒng)稱 生物轉化：（Biotransformation）：又稱代謝轉化，代謝是化學毒物在細胞內發(fā)生一系列化學結構和理化性質改變而轉化為新的衍生物的過程。 后2620、脂水分配系數（lipid/water partition coefficient）:當一種物質在脂相和水相的分配達

8、到平衡時，其在脂相和水相中溶解度的比值。21、首過效應（first-pass effect）：經胃腸道吸收的化學毒物可在胃腸道細胞內代謝，或通過門靜脈系統(tǒng)到達肝臟進行生物轉化后，或不經生物轉化直接排入膽汁。這種未進入體循環(huán)之前即被消除的現象稱為首過效應或體循環(huán)前消除（presystemic elimination）。22、血/氣分配系數（bloodgas partition coefficient）：呼吸膜兩側的分壓達到動態(tài)平衡時，氣態(tài)物質在血液內的濃度（mg/L）與在肺泡氣中的濃度（mg/L）之比。是一個常數此系數愈大，氣體愈易被吸收入血液。23、再分布（redistribution）：化學

9、毒物吸收后。隨血液或淋巴液分散到全身組織細胞的過程，但隨著時間的推移，分布受到化學毒物經膜擴散速率及其與組織器官親和力的影響，發(fā)生再分布。24、貯存(zhcn)庫storage depot：凡是化學毒物(dw)蓄積的部位。進入血液的化學毒物在某些器官組織蓄積而濃度(nngd)較高，如果化學毒物對這些器官組織未顯示明顯的毒作用，稱為貯存庫 26、腸肝循環(huán)（enterohepatic circulation）：化學毒物及其代謝物由膽汁進入腸道。一部分可隨糞便排出，一部分由于腸液或細菌的酶催化，增加其脂溶性而被腸道重吸收，重新返回肝臟，形成腸肝循環(huán)26、生物轉化（代謝轉化）是化學毒物在體內經歷酶促反

10、應或非酶促反應而形成代謝產物的過程。 代謝活化：有一些化學物質經過生物轉化后，毒性非但沒有減弱，反而明顯增強，甚至產生致突變、致癌和致畸作用，這種現象稱為，或生物活化27、共氧化：過氧化物催化的反應包括氫過氧化物的還原和其他底物氧化為脂質氫過氧化物，這一過程稱為28、遺傳多態(tài)性：指在群體中出現了頻率大于1%的多種等位基因形式29、聯(lián)合作用（joint action）：兩種或兩種以上的化學物同時或先后作用于生物體所引起的毒性作用。 相加作用 (additional joint action)：兩種或兩種以上化學物，各自以相似的方式和機制，作用于相同的靶，但它們的毒性彼此不影響，其對機體產生毒效應

11、等于各個化合物單獨對機體產生效應的算數總和，也稱為簡單的相似作用或劑量相加作用。 獨立作用 (independent joint action)：兩種或兩種以上化合物，由于其作用模式和作用部位等不同，所引發(fā)的生物學效應也彼此互不影響，表現出各自毒性效應，也稱為簡單的不通作用或反應/效應相加作用。 協(xié)同作用 (synergestic joint action)：兩種或兩種以上化學物對機體所產生的聯(lián)合毒效應大于各個化合物單獨對機體的毒效應總和。又稱增強作用；增效作用；相乘作用 加強作用（potentiation joint action）：一種化學物對某器官或系統(tǒng)并無毒性，而與另一種化學物同時或先

12、后暴露時，可增強或降低另一種化學物的毒效應。稱為或抑制作用 拮抗作用 (antagonistic joint action)：兩種或兩種以上化學物對機體所產生的聯(lián)合毒效應低于各個化合物單獨毒效應的總和。30、一般毒性作用：也稱基礎毒性作用，指外源性化學物在一定的劑量、一定的接觸時間和一定的接觸方式下對機體（實驗動物和人類）產生綜合毒效應的能力?？煞譃榧毙浴喖毙?、亞慢性和慢性毒性作用。31、急性毒性（acute toxicity）：指機體（實驗動物或人）一次接觸或24小時內多次接觸一定劑量外源化學物后在短期（最長到14天）所引起的機體的毒性效應（包括一般行為、外觀改變、大體形態(tài)變化等），以及死

13、亡效應。 “一次接觸”對于經口染毒和經注射途徑染毒而言，一般是指一次操作瞬間給予實驗動物一定劑量的受試物；對于經呼吸道與經皮膚染毒而言，一般是指在一段規(guī)定的時間內使實驗動物持續(xù)接觸化學物的過程。“24小時(xiosh)內多次”是當外源化學物毒性很低或溶解度很低，即使一次給予實驗動物最大容積染毒仍不能觀察到明顯的毒性作用，且遠未達到規(guī)定的劑量，便需要在24小時內多次染毒，一般24小時內不超過三次，且應有一定的時間間隔(jin g)。如每次灌胃應至少間隔4小時。32、蓄積作用（accumulation）：外源化學物連續(xù)的反復的進入機體，而且進入機體的吸收速度或總量超過(chogu)了其代謝轉化排出

14、的速度或總量時，化學物質就可能在體內逐漸的增加并貯留33、臟器系數：又稱臟器相對重量，指臟器濕重與單位體重的比值，通常是每100g體重中某臟器所占質量，表示為臟器質量(g)/體重(100g)34、食物利用率：動物每吃100g食物所增長的體重克數，表示為體重（g）/飼料（100g）。35、堿基置換：指某一堿基配對性能改變或脫落所致的突變。 移碼突變：指發(fā)生一對或幾對（3對除外）堿基減少或增加，以致從受損點開始堿基序列完全改變，形成錯誤的密碼，并轉譯成為不正常的氨基酸。36、基因庫：某一物種在特定時期中能將遺傳信息傳至下一代的處于生育年齡的群體所含有的基因總和。37、遺傳負荷：指一種物種的群體中每

15、一個攜帶的可遺傳給下一代的有害基因的平均水平。38、助致癌物：有些化合物，本身既不具有引發(fā)作用，也不具有促長作用，但可以促進引發(fā)作用和增強促長作用，即能促進或增強全部致癌過程，稱為助致癌物。39、表觀遺傳毒性致癌物：指不作用于機體遺傳物質的化學致癌物。40、突變 (mutation)：生物體遺傳物質發(fā)生的突然的、根本的、可遺傳的變化 畸形：指發(fā)育生物體解剖學上形態(tài)結構的缺陷 變異：是由遺傳和遺傳外因素控制的外觀變化，或由于分化改變而引起的差異。（一般認為變異不影響正常生理功能，更不危及生命。但在動物致畸試驗中，如果某種變異異常增多，并呈一定劑量-效應關系，應引起注意）。41、發(fā)育毒性：指出生前

16、后接觸有害因素，子代個體發(fā)育為成體之前誘發(fā)的任何有害影響。簡答、問答毒效應譜：是指機體接觸外源性化合物后，由于化學物的性質和劑量不同，引起機體的多種變化。 表現為：機體對外源性化學物負荷增加意義不明的生理生化變化亞臨床改變臨床中毒（三致作用）死亡隨著劑量增加表現（填空） 生物體對外源性化學物在負荷增加 意義不明的生理生化改變 亞臨床改變 臨床中毒 死亡選擇毒性產生的原因 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 物種和細胞學差異 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 不同生物或組織器官生物轉化過程的差異 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 不同組織器官(qgun)對

17、化學物親和力的差異 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 不同組織器官對化學(huxu)物所致?lián)p害的修復能力的差異3、毒作用(zuyng)的分類： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 速發(fā)型或遲發(fā)型作用 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 局部或全身作用 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 可逆或不可逆作用 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 超敏反應hypersensitivity = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 特異質反應IR4、影響外源化學物毒作用的因素：（簡答、問答、選擇） 選擇P111-123 = 1 * GB

18、2 * MERGEFORMAT 化學物因素 化學結構； 理化性質； 不純物或雜志 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 機體因素物種、品系差異； 個體間的遺傳學差異；機體其他因素對毒作用的影響； 營養(yǎng)狀況與生活方式 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 暴露因素暴露劑量與內劑量； 暴露途徑； 暴露持續(xù)時間； 暴露頻率； 溶劑和助溶劑 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 環(huán)境因素氣象因素； 噪聲、振動與紫外線； 晝夜與季節(jié)節(jié)律； 動物飼養(yǎng)條件； = 5 * GB2 * MERGEFORMAT 化學物的聯(lián)合作用非交互作用； 交互作用5、實驗動物選擇的一般原則： =

19、1 * GB3 * MERGEFORMAT 毒性反應與人相近； = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 操作方便，易飼養(yǎng)和管理； = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 品系純，價格低，易獲?。?= 4 * GB3 * MERGEFORMAT 選擇兩種（嚙齒類，非嚙齒類）以上動物分別求其毒作用參數。6、急性毒性試驗程序與急性毒性評價 大題 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 受試物資料的采集：化學結構式、理化性質、純度等，或查閱文獻，搜集與之相近的化學物毒性資料。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 實驗室的要求：成熟的實驗人員梯隊，精確的儀器設備，GL

20、P（good laboratory practice）。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 實驗動物的選擇原則，物種、品系、年齡和體重等。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 實驗動物選擇的一般原則： 毒性反應與人相近； 操作方便，易飼養(yǎng)和管理； 品系純，價格低，易獲??； 選擇兩種（嚙齒類，非嚙齒類）以上動物分別求其毒作用參數。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 物種：嚙齒類：常用大小鼠 非嚙齒類：常用犬 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 品系(pn x)：近交系 雜交(zjio)系 封閉群 遠交系 = 4 * GB3 * MERGEFOR

21、MAT 年齡(ninlng)和體重的選擇： 急性試驗：剛成年的健康動物 亞慢性試驗：幼年動物 慢性試驗：初斷乳動物 = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 生理與健康狀況： 性別：一般要求雌雄各半，選擇敏感的性別；避免激素影響，雌性動物選擇未產未孕者。 保證健康，環(huán)境衛(wèi)生，選擇清潔級以上動物 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 實驗動物分組的隨機性與均衡性。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 均衡性：要求每組動物的平均體重和體重的離散度盡可能一致，具體來說： = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 隨機性：每只動物分散到各組中去的機會是均等的，以避免成

22、見和系統(tǒng)誤差。每組實驗動物之間的平均體重相差不應超過10控制均衡性；每組實驗動物的體重不應超過全體實驗動物平均體重的20控制離散度； = 5 * GB2 * MERGEFORMAT 受試物劑量分組確定。受試物及處理 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 受試物的接受、分樣、保管、秤重、配制，以及在這些過程中嚴格的質量保證，會影響毒性實驗的結果。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 受試物劑型：水溶液、混懸液、油溶液。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 給藥容積的大小，根據染毒途徑和實驗動物物種來確定。劑量分組與設計：（至少設3個不同的劑量組，一般為5-7個劑

23、量組） = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 初設劑量組以了解的LD50值為中間劑量組的劑量，按一定的比值，再向上或下各推1-2 個劑量組，開始時，組距要稍大些。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 如果估計受試物致死劑量范圍較窄，也可將組距縮小 = 6 * GB2 * MERGEFORMAT 選定染毒途徑，符合人類實際接觸情況。 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 經呼吸道染毒 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 經消化道染毒 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 經皮染毒 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 注射染毒 =

24、7 * GB2 * MERGEFORMAT 中毒表現的觀察，相關參數LD50的計算。LD50的計算方法 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 曲線擬合法：概率單位法（Bliss法）；加權近似法 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 插值法：改良寇氏法；霍恩法觀察 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 一般要求的觀察時間為14天 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 癥狀觀察，中毒的發(fā)生、發(fā)展、規(guī)律；體重改變；死亡前癥狀、特點，死亡時間等。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 病理和其它指標觀察 = 8 * GB2 * MERGEFORMAT

25、毒性分析 （名解） 7、LD50的局限性、缺陷性及如何彌補？ = 1 * GB2 * MERGEFORMAT LD50 （LC50）的波動性 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT LD50 （LC50）的局限性 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT LD50雖然是一個重要的急性毒性參數， 但它只能表示一種外源化學物引起實驗動物死亡一半的劑量，即一半死亡、一半存活的劑量界限，所以它是一個質反應。另外，死亡僅僅是評價急性毒性的許多觀察終點之一，所得的LD50值實際上并不等同于急性毒性。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT LD50給予的有效信息(xnx)較少，實用性

26、有限，有其局限性，表現在它不能反映急性毒性作用的特征，也不能反映其毒作用帶的寬或窄。彌補：實驗中還要詳細描述實驗動物的中毒特征(tzhng)，并選擇其它的參數，如急性毒作用帶。8、DNA損傷-修復-突變(tbin)模式后果：（突變的后果） 突變的后果，取決于化學物所作用的靶細胞 = 1 * GB2 生殖細胞突變的后果 = 1 * GB3 致死性突變（影響后代數量）顯性致死：突變配子與正常配子結合后，使精子不能受精，或合子在著床前丟失或著床后早期胚胎死亡；隱性致死：需要純合子或半合子才能出現死亡，雜合子則不出現死亡，可造成生育功能障礙。 = 2 * GB3 非致死性突變（影響后代質量）顯性遺傳：

27、造成下一代遺傳疾病發(fā)生率增加或新病種出現，如舞蹈癥；隱性遺傳：使得遺傳易感性改變，增加下一代基因庫的遺傳負荷，如紅綠色盲。 = 2 * GB2 體細胞突變的后果 = 1 * GB3 腫瘤：體細胞突變是細胞癌變的重要基礎，許多腫瘤細胞中都可觀察到癌基因的活化和抑癌基因的失活，并存在缺失、重復、易位、倒位等染色體畸變。 = 2 * GB3 致畸胎：致突變物可透過胎盤作用于胚胎體細胞引起畸胎，所以致畸作用不完全是親代生殖細胞突變的后果。 = 3 * GB3 其他不良后果：動脈粥樣硬化、衰老等。9、遺傳毒理學成套觀察項目中哪些試驗可入選的原則：（致突變實驗組合原則） = 1 * GB3 一組可靠的試驗

28、系統(tǒng)應包括每一類型的遺傳學終點 = 2 * GB3 配套實驗應包括多種進化程度不同的物種 = 3 * GB3 體內試驗與體外試驗配合10、常用的致突變試驗原理 P162-163 小題 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 細菌回復突變試驗（Ames 試驗） = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 利用突變體的測試菌株，觀察受試物能否糾正或補償突變體所攜帶的突變改變，從而判斷其致突變性，其遺傳學終點是基因突變。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 常用的菌株有鼠傷寒沙門氏菌(Salmonella typhimmIm)和大腸桿菌(E Coli)。 = 2 * GB2

29、* MERGEFORMAT 微核試驗 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 是用于染色體損傷和干擾細胞有絲分裂的化學物的快速檢測方法。 微核試驗的靈敏度與細胞遺傳學試驗基本相同，檢測理化因素誘導產生的染色體完整性改變和染色體分離改變這兩種遺傳學終點。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 常用嚙齒類動物骨髓嗜多染紅細胞（PCE）做微核試驗。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 染色體畸變分析 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 染色體畸變只能在細胞分裂的中期相進行觀察和分析。可觀察到裂隙、斷裂(dun li)、斷片、染色體環(huán)、雙或多著絲粒染色體和染色

30、體粉碎 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 向細胞注射秋水仙堿，以阻斷微管蛋白(dnbi)的聚合11、致突變(tbin)試驗與致癌試驗的關系： = 1 * GB3 化學物按遺傳毒性和致癌性分類：遺傳毒性致癌物，非遺傳毒性致癌物，遺傳毒性非致癌物和非遺傳毒性非致癌物四類。 = 2 * GB3 致突變試驗僅可檢出遺傳毒性致癌物和非遺傳毒性非致癌物，有可能出現假陽性如遺傳毒性非致癌物和假陰性如非遺傳毒性致癌物。 = 3 * GB3 人類致癌物檢測方法有三大類：短期試驗，哺乳動物誘癌試驗和人類流行病學觀察。 = 4 * GB3 致突變試驗是短期致癌物檢測試驗中的一大類，它需與其他試驗結合，

31、互為補充，以獲得可靠的結論。12、化學致癌過程三個階段的特征： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 引發(fā)階段： = 1 * GB3 不可逆 = 2 * GB3 需要通過細胞分裂加以固定 = 3 * GB3 引發(fā)作用必須發(fā)生在促長作用之前 = 4 * GB3 存在自發(fā)的引發(fā)作用 = 5 * GB3 對外源性化學物質和其他化學因素敏感 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 促長階段： = 1 * GB3 可逆性 = 2 * GB3 促長劑的有效性僅出現在引發(fā)作用之后 = 3 * GB3 促長細胞群的存在取決于促長劑的持續(xù)存在和反復暴露 = 4 * GB3 內源性促長劑可起自發(fā)

32、促長作用 = 5 * GB3 對飲食和激素等因素敏感 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 進展階段： = 1 * GB3 不可逆 = 2 * GB3 伴隨細胞生長速率和侵襲性的增加出現核型異常 = 3 * GB3 出現形態(tài)學可描述的細胞基因組結構的改變 = 4 * GB3 進展劑可使已促長的細胞進入該階段 = 5 * GB3 可以發(fā)生自發(fā)的進展作用 = 6 * GB3 進展的早期階段對環(huán)境因素敏感13、致癌物分類組1：對人是致癌物。對人類致癌證據充分者屬本組。組2：對人類很可能或可能是致癌物。 組2A：對人很可能是致癌物，指對人類致癌性證據有限，對實驗動物致癌性證據充分。 組2B：

33、對人可能是致癌物，指對人類致癌性證據有限，對實驗(shyn)動物致癌性證據并不充分；或對人類致癌性證據不足，對實驗動物致癌性證據充分。組3：現有證據不能對人類(rnli)致癌性進行分類。指缺乏人類的資料，動物致癌性資料也有限。組4：對人類(rnli)可能是非致癌物。14、化學致癌物的評價程序：（1）短期試驗：遺傳毒性試驗、細胞惡性轉化試驗等（2）動物試驗 （3）人群流行病學調查 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 哺乳動物短期致癌試驗：小鼠肺腫瘤誘發(fā)試驗、大鼠肝轉變灶誘發(fā)試驗、小鼠皮膚腫瘤誘發(fā)試驗、雌性大鼠乳腺癌誘發(fā)試驗 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 哺乳動物長期

34、致癌試驗（論述） = 1 * GB3 動物選擇種屬 ：對腫瘤的感受性，特別是對受檢物有特定的靶器官尤為重要。 品系：已知對相似化學結構的物質敏感；腫瘤自發(fā)率低；代謝轉化速率和方式與人相似。性別：一般是雌雄各半，特殊情況用單性。 年齡：一般用剛斷乳或斷乳不久的幼年動物，因為此時動物的感受性高，同時也可以使試驗接觸時間更長。 動物數量：每劑量組不少于雌雄各50只，希望在出現第一個腫瘤時，每組還有不少于25只動物。當對照組腫瘤自發(fā)率較高，而染毒組腫瘤發(fā)生率較低時，所需動物數增加。 = 2 * GB3 劑量設計低劑量組無作用劑量組，不產生任何毒性效應中劑量組閾劑量組高劑量組發(fā)生腫瘤劑量組對照組（必要時

35、另設一個溶劑對照組） = 3 * GB3 染毒途徑經胃腸道、呼吸道、皮膚、注射等途徑染毒，前提是盡量按人類實際接觸情況選用適宜的染毒途徑。 = 4 * GB3 試驗期限與染毒時間染毒時間一般要求染毒至實驗結束甚至終身染毒。觀察期限要長，原則上要求長期甚至終生觀察，一般小鼠1.5年，大鼠2年，可能時分別延長至2年和2.5年。 = 5 * GB3 結果觀察陽性結果的確定：任何一項指標與對照組相比出現差異并存在劑量-效應（反應）關系，即使沒有統(tǒng)計學意義，但是超出歷史性對照范圍，均視為陽性。陰性結果的確定（應滿足試驗設計的最低要求）：二種種屬、二種性別、至少三個劑量水平、其中(qzhng)一個接近最大

36、耐受量、每組動物至少雌雄各50只、腫瘤發(fā)生率與對照組比較無差異 = 6 * GB3 * MERGEFORMAT 結果(ji gu)評定腫瘤發(fā)生率：實驗(shyn)結束時患腫瘤動物的總數/有效動物總數100%多發(fā)性：一個器官出現多個腫瘤或多個器官出現腫瘤潛伏期：動物從接觸受試物起至出現第一個腫瘤的時間致癌指數腫瘤發(fā)生率（）/ 潛伏期（天）100% = 7 * GB3 * MERGEFORMAT 陽性結果的確定 任何一項指標與對照組相比出現差異并存在劑量-效應（反應）關系，即使沒有統(tǒng)計學意義，但是超出歷史性對照范圍，均視為陽性。 = 8 * GB3 * MERGEFORMAT 陰性結果的確定實驗設

37、計的最低要求:二種種屬； 二種性別； 至少三個劑量水平，其中一個接近最大耐受量每組動物至少雌雄各50只； 腫瘤發(fā)生率與對照組比較無差異15、發(fā)育各階段發(fā)育毒性作用的特點： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 著床前期：此期受損的是早期胚胎的相對未分化細胞，可通過代償性的細胞增生加以修補，不會產生局部缺陷，最多出現發(fā)育遲緩，若受損的細胞較多，可造成胚胎死亡，稱為著床前丟失。除極少數個別例外，一般不會產生畸形結果。 = 2 * GB3 器官形成期：此期細胞增殖分裂速度很快，組織器官生長旺盛，胚胎對致畸物特別敏感，細胞受損的突出表現為導致結構畸形，也可以有生長遲緩或胚胎死亡。 = 3 *

38、 GB3 胎兒期：胚胎的器官、系統(tǒng)的基本結構形成后，致畸物難以使之發(fā)生結構缺陷，通常是變形或異常而非畸形。胎兒期接觸外源性理化因素，很可能對生長和功能成熟產生影響，如免疫系統(tǒng)、中樞神經系統(tǒng)和生殖器官的功能異常等。 = 4 * GB3 圍生期和出生后的發(fā)育期：圍生期接觸外源化學物，會嚴重影響胎兒T細胞、B細胞和吞噬細胞的發(fā)育、遷移、歸巢及功能，可能暫時甚至永久性的損傷機體的免疫系統(tǒng)。許多化學也可以影響感覺、運動、認知、學習和記憶等功能，表現出對神經系統(tǒng)的毒性。圍生期是一生中對致癌物最敏感的時期。因為此期細胞增殖快，藥物代謝酶個體發(fā)生不全，免疫監(jiān)視功能低。16、三段生殖毒性試驗： = 1 * RO

39、MAN I段：生育力和早期胚胎發(fā)育毒性試驗（一般生殖毒性試驗） = 2 * ROMAN II段：胚體-胎體毒性試驗(致畸試驗) = 3 * ROMAN III段：出生前后發(fā)育毒性試驗(圍生期毒性試驗)17、安全性評價(pngji)的試驗程序： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 毒理學試驗(shyn)前的準備工作 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 不同(b tn)階段的毒理學試驗項目第一階段-急性毒性試驗和局部毒性試驗第二階段-重復劑量毒性實驗、遺傳毒性實驗和代謝毒動學實驗第三階段-亞慢性毒性試驗、生殖和發(fā)育毒性試驗第四階段-慢性毒性試驗和致癌試驗 = 3 * GB2

40、 * MERGEFORMAT 人群暴露資料填空、選擇現代毒理學：主要包括描述毒理學、機制毒理學和管理毒理學三個研究領域。毒理學研究方法：包括整體動物實驗或體內試驗、體外試驗、人體觀察、流行病學研究危險度評定四個步驟：危害識別、危害表征（劑量-反應評定）、暴露評定/接觸評估和危險表征（包括定量的和定性的危險度和不確定性）。3R理論（選填）： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 替代試驗(Replacement) = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 減少動物的使用數量（reduction） = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 精化和改良技術(Refinement

41、) = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 4R：責任(Responsibility)倫理觀念的增強哪些是損害作用？哪些是非損害作用？6、毒效應譜隨著劑量增加表現 生物體對外源性化學物在負荷增加 意義不明的生理生化改變 亞臨床改變 臨床中毒 死亡劑量-反應關系曲線的基本(jbn)類型是S形曲線(qxin) 最常見(chn jin)的劑量-反應曲線：非對稱S形曲線 毒物興奮性的劑量-反應關系：反U形或J形8、劑量決定外源化學物對機體損害作用的重要因素。 暴露特征：暴露途徑 暴露期限 暴露頻率9、靶器官不一定是效應器官。10、ADME（機體對于外源化學物的處置）包括吸收、分布、代謝、和排泄

42、、的四個過程。11、生物轉運 （選擇） P4212、影響氣態(tài)物質吸收的因素： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 血氣分配系數 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 水溶性 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 肺通氣量 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 血流量13、貯存庫毒理學意義：對急性中毒有保護作用，是慢性毒性發(fā)作的物質基礎。 常見貯存庫有：血漿蛋白；肝臟、腎臟；脂肪組織；骨骼。14、最重要最有效的排泄途徑：經腎臟排泄15、I相反應的類型： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 氧化反應 = 2 * GB3 * MERGEFORMA

43、T 還原反應 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 水解反應。 氧化反應的細胞色素P450酶系（反應部位是肝臟）。 相反應類型：葡糖醛酸結合 硫酸結合 谷胱甘肽結合 甲基化反應 乙?；饔?氨基酸結合結合基團：羥基、氨基、羧基、巰（qiu）基、羰（tang）基、環(huán)氧基17、影響外源化學物毒作用的因素：（填空、簡答）P111 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 化學物因素 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 機體因素 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 暴露因素 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 環(huán)境因素 = 5 * GB3 * MER

44、GEFORMAT 化學物的聯(lián)合作用18、經典染毒方法 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 經呼吸道染毒 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 經消化道染毒 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 經皮染毒 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 注射染毒19、特殊毒性作用：包括致突變、致癌、致畸作用，簡稱為“三致”。20、外源化學物在體內的蓄積作用是發(fā)生慢性中毒的基礎。21、外源化學物致突變的類型：基因突變、染色體畸變、染色體數目改變 基因突變可分為：堿基置換、移碼突變。 染色體結構異常的類型：缺失、重復、倒位、易位。染色體數目改變分為：非整倍體、多倍體。

45、化學致突變作用的模式：DNA損傷-修復-突變模式22、致癌的過程大致分為引發(fā)、促長、進展三個階段。 化學致癌是多因素、多基因參與的多階段過程。 直接致癌物不需要代謝活化，間接致癌物需要代謝活化。23、人類致癌物的確定：能夠重復的腫瘤流行病學調查結果；動物致癌試驗（具體說明+結果判斷）結果陽性，良好的劑量反應關系，結果具有重現性。24、在決定畸形類型方面，作用時間比損傷性質更重要25、發(fā)育毒性的主要表現：發(fā)育生物體死亡、生長改變、結構異常、功能缺陷。 發(fā)育毒性動物試驗首選大鼠和家兔1、暴露生物標志(biozh)、效應生物標志、易感生物標志 P29-302、安全限值（safety limit）是指

46、為保護人類健康，對生產和生活環(huán)境中與健康相關的各種因素所規(guī)定的暴露濃度(nngd)和暴露時間的限制性量值。3、引起(ynq)突變的DNA變化 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 堿基損傷：堿基錯配； 平面大分子嵌入DNA鏈 堿基類似物取代； 堿基的化學結構改變或破壞 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT DNA鏈受損：二聚體的形成； DNA加合物形成； DNA-蛋白質交聯(lián)物4、實驗動物選擇： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 實驗動物選擇的一般原則： 后面大題其他條件選擇：級別：II級（清潔級）或以上動物；性別：雌、雄各半；雌、雄分籠喂養(yǎng)；年齡和體重：適合毒

47、性試驗需要； 生理與健康狀況：健康、適應、驅蟲等；分組：隨機分組； = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 為什么要選大、小鼠呢？因為它的毒性反應與人較為一致，而且繁殖快、易飼養(yǎng)、價格便宜且易獲取。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 由于不同種屬動物其生理狀況不一，在做實驗時要根據實驗需要注意： = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 嚙齒類動物：無嘔吐反應； = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 貓、狗：嘔吐反射靈敏，可用于研究引發(fā)嘔吐的實驗； = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 兔、豚鼠：多用于經皮膚接觸的毒作用研究，包括皮膚刺激試驗和致

48、敏試驗； = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 猴：用于一些特殊的實驗。 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 嚙齒類：大小鼠 非嚙齒類：犬 豚鼠：皮膚刺激試驗、致敏試驗 兔：皮膚刺激試驗、眼刺激試驗 平均體重：20%25、染毒方式優(yōu)缺點 小題 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 經呼吸道染毒染毒方式：吸入染毒（靜式吸入和動式吸入）、氣管注入 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 吸入接觸優(yōu)點：與實際情況較相符；缺點：吸入成分復雜。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 靜式吸入優(yōu)點：設備簡單、操作方便、消耗動物少，目前仍較常用。缺點：接觸環(huán)

49、境密閉；O2分壓下降，CO2分壓升高，溫度升高，濕度升高；受試物濃度逐漸降低（皮毛、桶壁等的吸附）；存在交叉接觸（胃腸道、呼吸道、皮膚）；接觸時間、放置動物數和染毒柜容積均有一定限制。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 動式吸入動式接觸(jich)形式：動式吸入接觸：有皮膚接觸。 面罩吸入接觸(jich)：無皮膚接觸動式接觸(jich)的優(yōu)、缺點：優(yōu)點：染毒時間可不受限，染毒濃度相對穩(wěn)定；缺點：消耗受試物多，設備復雜。 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 氣管注入 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 經消化道染毒染毒方式：灌胃法、喂飼法、膠囊法經口染毒的重

50、要注意事項：“禁食”灌胃法：優(yōu)點：直接入胃，不與口腔、食管粘膜接觸而致吸收；劑量準確；如空腹給予，尚能消除胃內容的影響；急性毒性試驗多用。缺點：工作量大；長期、多次應用易致食道粘膜損傷。方式：等體積給藥：即單位體重所給予的藥物（重量或體積mg/kg；ml/kg）應一致。喂飼法：優(yōu)點：符合人類接觸毒物的實際情況。缺點：受試物如有異味，動物拒食，也存在口腔粘膜吸收的可能性；受試物如有揮發(fā)性，可使劑量下降，并存在呼吸道吸入等交叉吸收；受試物如易水解或與飼料中某些成分發(fā)生反應，易影響毒效應；為準確掌握每個動物的實際攝入量則需分籠喂養(yǎng)，還需折算實際攝入量，比較繁瑣。一般急性毒性試驗不用喂飼法。膠囊法：優(yōu)

51、點：劑量準確，尤其適用于易揮發(fā)、易水解、有異味的化學物；兔、貓、狗等大動物常用此法。缺點：大鼠、小鼠無吞咽反射，不適用該法。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 經皮染毒由于皮膚局部刺激損傷往往發(fā)展過程緩慢，一般評價24小時反應或72小時反應，取其平均值，稱為“原發(fā)性刺激指數”。 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 注射染毒靜脈注射腹腔注射肌肉注射皮下注射皮內注射6、A眼刺激試驗： = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 觀察終點眼刺激性（eye irritation）：眼睛前表面接觸(jich)受試物后產生的眼睛可逆性炎癥變化。眼腐蝕性（eye corrosi

52、on）：眼睛前表面接觸受試物后產生(chnshng)的眼睛不可逆性組織損傷。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT Draize試驗：家兔(ji t)4只，觀察7天，必要時可延長至21天，以對側眼為對照 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 觀察指標 結膜：發(fā)紅，球結膜水腫和分泌物 角膜：渾濁程度和范圍 虹膜：充血、腫脹和角膜周圍充血 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 一般情況，家兔出現的刺激反應大于人的反應。 如果是強酸強堿等腐蝕性物質，一般不需要做眼刺激試驗。 pH接近中性的大部分化學物質，對皮膚和眼的刺激性反應結果不一定有關系，必需獨立進行眼刺激實驗。局

53、部眼刺激替代試驗仍在進一步研究完善中。B皮膚刺激試驗 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 觀察終點皮膚刺激（dermal irritation）：皮膚接觸化學物后產生的局部可逆性炎癥變化。皮膚腐蝕（dermal corrosion）：皮膚接觸化學物后產生的局部不可逆性。 = 2 * GB2 * MERGEFORMAT Draize試驗：（觀察要點）家兔或豚鼠，觀察時間應足以觀察到可逆或不可逆刺激作用，一般14天。 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 觀察指標：紅斑、水腫 = 4 * GB2 * MERGEFORMAT 三種情況不適宜做皮膚刺激試驗根據結構與活性關系及理化

54、特性推測可能有腐蝕性的物質（如pH11.5）；急性經皮試驗顯示有很強系統(tǒng)毒性的物質，經皮LD50豚鼠人豬 = 8 * GB3 * MERGEFORMAT 個人主觀判斷C皮膚致敏試驗（皮膚變態(tài)反應試驗）7、短期重復劑量毒性：實驗動物或人連續(xù)接觸外源化學物14-28天所產生的中毒效應。 亞慢性毒性（subchronic toxicity）：實驗動物或人連續(xù)較長期接觸外源化學物所產生的中毒效應。接觸時間相當于生命周期的1/10，經典亞慢性毒性試驗嚙齒類動物為90天，犬、貓為1年。 慢性毒性（chronic toxicity）：實驗動物或人長期（甚至終生）反復接觸(jich)外源化學物所產生的毒性效應

55、。長期一般是指實驗動物的一生或一生中的大部分時間，至少12個月以上，亦可終身染毒。8、短期重復劑量毒性(d xn)、亞慢性毒性、慢性毒性的實驗目的 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 觀察長期接觸(jich)受試物的毒效應譜、毒作用特點和毒作用靶器官。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 探索受試物的毒作用機制。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 觀察長期接觸受試物毒性作用的可逆性。 = 4 * GB3 * MERGEFORMAT 研究重復接觸受試物毒性作用的劑量-反應（效應）關系，獲取毒性作用參數，如NOAEL和LOAEL，為制定人類接觸的安全限值提供依

56、據。 = 5 * GB3 * MERGEFORMAT 確定不同動物對受試物的毒效應的差異，為將研究結果外推到人提供依據。9、亞慢性毒性試驗方法的要點 = 1 * GB2 * MERGEFORMAT 實驗動物的選擇 = 1 * GB3 * MERGEFORMAT 物種(wzhng)和品系一種(y zhn)用嚙齒類：大鼠、小鼠；另一種(y zhn)用非嚙齒類：兔、犬、猴等。選用動物的種屬和品系，應該是急性毒性試驗已證明是對受試物敏感，或用對受試物的吸收、分布、排泄及其它生物反應與人類相近者。 = 2 * GB3 * MERGEFORMAT 年齡、性別和動物數年齡：健康、年幼者，6-8周齡的大鼠、小

57、鼠，4-6月的幼犬。小鼠15-18g，大鼠50-100g，家兔約2kg，狗約8kg ，同組之間平均體重相差不超過10%，單組動物體重不應超過全體平均體重的20%。性別：雌雄各半，特殊情況也可用單性。動物數量：大、小鼠每組大于20只，犬、猴等大動物每組大于6只。分組：至少四組：三個劑量水平染毒（高、中、低），一個組作為對照（陰性對照）。 = 3 * GB3 * MERGEFORMAT 微生物學寄生蟲學等級和飼養(yǎng)環(huán)境實驗動物級別：至少清潔級及其以上。普通動物（conventional animal，CV）清潔動物（clean animal， CL）無特定病原體動物（specific pathoge

58、n-free，SPF）無菌動物（germ free animal，GF） = 2 * GB2 * MERGEFORMAT 劑量設計與分組高劑量組：出現明顯的典型的中毒癥狀和效應，一般不出現動物死亡。中劑量組：出現輕微的可見的中毒癥狀，相當于觀察到有害作用的最低劑量（LOAEL）。低劑量組：無中毒反應，相當于未觀察到有害作用劑量（NOAEL），一般高于人類實際接觸水平。對照組：往往用溶劑對照，其目的是為了排除動物在實驗期間隨年齡的增加而發(fā)生的某些生理生化的變化，以及與受試物無關的疾病或死亡對實驗的影響，同時也可觀察溶劑對實驗動物的影響。衛(wèi)星組：又稱附加組，至少在對照組和最高劑量組增加設置，主要幫助觀察毒性作用的可逆性、持續(xù)性或延遲作用 = 3 * GB2 * MERGEFORMAT 染毒途徑與時限 = 1 *