拜復(fù)樂治療耐藥肺鏈卒中相關(guān)性肺炎患者Roleplay

1、拜復(fù)樂治療耐藥肺鏈卒中相關(guān)性肺炎患者RoleplayCAP是急診科最常見的疾病，發(fā)病率高背景 目前肺炎鏈球菌仍然是導(dǎo)致各種下呼吸道感染的主要致病菌，無論是社區(qū)獲得性肺炎、醫(yī)院獲得性肺炎，還是慢性阻塞性肺疾病急性加重、支氣管擴(kuò)張癥急性加重。由于抗菌藥物的廣泛使用以及標(biāo)本采集和實(shí)驗(yàn)室條件所限，我國醫(yī)療機(jī)構(gòu)中肺炎鏈球菌的別離率非常低，以致這種實(shí)際上的“常見致病菌反而為臨床醫(yī)師所“少見，難免低估了肺炎鏈球菌的“真正地位。背景 以肺炎為例，仍是全球和我國主要的致死病因之一1，2，全球大量研究證實(shí)，肺炎鏈球菌是門診和住院社區(qū)獲得性肺炎的主要病因3，4 。國際CAP組織和我國的報(bào)告顯示在可取的病原學(xué)檢測結(jié)果

2、的CAP患者中，32.6%-36%的病例確診為肺炎鏈球菌感染所致4，5。背景 國外報(bào)道的成人肺炎鏈球菌肺炎菌血癥的死亡率在10%-30%之間6-8。在我國，肺炎在農(nóng)村和城市地區(qū)分別位于死因順位的第一和第四位10，估計(jì)每年有肺炎患者250萬人，其中約125，0005%死亡11；5歲以下兒童，每年發(fā)生2，110萬新增臨床肺炎病例發(fā)作頻數(shù)為次/每人/每年，疾病負(fù)擔(dān)位列全球第二。 自上世紀(jì)70年代發(fā)現(xiàn)青霉素不敏感肺炎鏈球菌以來，青霉素和其他抗菌藥物的耐藥情況開展迅速，這是由抗菌藥物的選擇性壓力造成的，而一旦某地區(qū)出現(xiàn)某種抗菌藥物耐藥，那么耐藥狀況將會(huì)很快播散50。全球和我國的研究均發(fā)現(xiàn)，兒童普遍比成人

3、的耐藥狀況嚴(yán)重51，52。背景背景 在我國多項(xiàng)成人CAP病原學(xué)的研究中，各種標(biāo)本經(jīng)檢測后發(fā)現(xiàn)，肺炎鏈球菌對青霉素的耐藥率達(dá)19.1%-20.5%甚至更高51，52。IPD菌株的耐藥檢測發(fā)現(xiàn)，其耐藥情況嚴(yán)重，19F與19A對青霉素的耐藥率高達(dá)和，對頭孢曲松的耐藥率高達(dá)，都遠(yuǎn)高于其他血清型。如果IPD患者原來使用過類似抗菌藥物54-56、長期居住于看護(hù)場所57、近期有住院史58，患有慢性肺病或近期有呼吸道感染病史等56，那么增加了PNSP的幾率。 繼出現(xiàn)青霉素耐藥之后，隨著大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物的使用增加，耐藥也逐漸增加。我國成人CAP和其他研究報(bào)道，阿奇霉素和紅霉素耐藥率已分別到達(dá)75.4%和63.

4、2%-69.2% 4，51，53。對無高危因素的門診CAP患者，美國感染病學(xué)會(huì)和美國胸科學(xué)會(huì)仍推薦單純使用大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物治療61，也許這并不符合我國的情況。同樣，氟喹諾酮類抗菌藥物使用增加后，也帶來了相應(yīng)的耐藥62-65。背景 2021-2021年中國六城市成人社區(qū)獲得性呼吸道感染病原菌耐藥性監(jiān)測顯示，肺炎鏈球菌對氟喹諾酮類如左氧氟沙星和莫西沙星的耐藥率分別為2.6%和0.2% 66。對于兒童患者別離出肺炎鏈球菌，氟喹諾酮類保持良好的抗菌活性，但在64歲以上的慢性阻塞性肺疾病患者中，以肺炎鏈球菌對左氧氟沙星耐藥較為嚴(yán)重48，67，68。背景背景 值得注意的是，對某種抗菌藥物產(chǎn)生耐藥之后，也

5、增加了對其他類型抗菌藥物產(chǎn)生穿插耐藥的幾率50。如PNSP與多種非-內(nèi)酰胺類抗菌藥物的耐藥就是同步的54，67，肺炎鏈球菌的多重耐藥報(bào)告也越來越多。美國的監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，1994-2007年期間，9%-24%的肺炎鏈球菌是多重耐藥的，歐洲地區(qū)也有類似的報(bào)告50 。 而包括我國在內(nèi)的亞洲地區(qū)，肺炎鏈球菌耐藥形勢更加不容樂觀。例如，我國香港地區(qū)的研究發(fā)現(xiàn)MDR比例達(dá)44.9% 70 ，內(nèi)地的研究也證實(shí)在PNSP中MDR很常見，而且PNSP大多都對大環(huán)內(nèi)酯類耐藥，69.2%對頭孢 克洛耐藥4 。背景 新近的國內(nèi)研究，對來自各部位和年齡段患者別離的91株肺炎鏈球菌菌株進(jìn)展了18種抗菌藥物藥敏檢測，其結(jié)果

6、顯示89株對2種以上的抗菌藥物耐藥，97.8%的菌株耐紅霉素和克林霉素，73.6%菌株出現(xiàn)了至少對-內(nèi)酰胺青霉素、阿莫西林、頭孢呋辛、頭孢曲松或美羅培南其中的一種耐藥。背景 不同地區(qū)的耐藥情況之所以不同，主要取決于當(dāng)?shù)氐目咕幬锸褂昧?xí)慣、人口密度和耐藥株的流行狀況54，72 。但耐藥菌株的血清型分布在各個(gè)地區(qū)是類似的。如國外報(bào)告耐青霉素和耐大環(huán)內(nèi)酯類菌株的主要血清型是6B、9V、14、19F和23F 50 ，國內(nèi)報(bào)道的耐藥株也主要分布于19F、23F、9V、9A、6B和14型等38，47，71，73 。背景背景 就肺炎鏈球菌疾病在全球和我國的流行和血清學(xué)分布狀況以及耐藥現(xiàn)狀而言，只有準(zhǔn)確的診斷

7、并更好的合理有效使用抗菌藥物，才能減少耐藥性肺炎鏈球菌菌株的出現(xiàn)和傳播。從而優(yōu)化臨床治療效果49，50 。患者，年齡76歲主訴：入院前發(fā)熱達(dá)38.8，咳嗽，咳膿性痰，呼吸困難?；颊唧w格檢查：兩肺呼吸音減弱，左肺可聞及少許濕啰音和胸膜摩擦音，所以考慮該患者的診斷可能為細(xì)菌性肺炎?，F(xiàn)病史：腦血管后遺癥，反復(fù)咳嗽、咳痰2天前，咳嗽咳痰氣喘明顯加重，痰為黃色粘痰，不易咳出,服用頭孢2代，兩天后病癥未見改善，隨機(jī)入住我院。場景入院后胸部CT檢查可見炎癥病變，進(jìn)展痰培養(yǎng)檢測，檢測出肺炎鏈球菌，該患者診斷為：卒中相關(guān)性肺炎臨床診治觀念腦卒中后感染中卒中相關(guān)性肺炎(SAP)占較大比例，且SAP以吸入性肺炎為主

8、；吞咽困難、誤吸等是導(dǎo)致吸入性肺炎的主要危險(xiǎn)因素；吸入性肺炎常為混合性感染(厭氧菌、G+球菌、G-桿菌等)，因此吸入性感染性肺炎的始經(jīng)歷抗菌治療應(yīng)覆蓋主要病原菌：肺炎鏈球菌、金黃色葡萄球菌、流感嗜血桿菌、抗生素敏感的G-性腸桿菌；治療腦卒中相關(guān)性肺炎抗生素選擇應(yīng)考慮到藥物的抗菌譜、抗菌活性、藥物動(dòng)力學(xué)以及當(dāng)?shù)亓餍胁W(xué)特點(diǎn)等；給藥方式及療程：推薦初始治療應(yīng)選用靜脈制劑，一旦臨床病癥改善且胃腸道功能正常即改為口服制劑，療程最短5d，平均7-10d；療效的判定和經(jīng)歷性抗生素治療方案的調(diào)整：一般通過白細(xì)胞計(jì)數(shù)、體溫等指標(biāo)判斷肺炎臨床緩解，綜合分析指導(dǎo)臨床用藥。期望達(dá)成觀念用藥觀念2021年卒中相關(guān)性肺

9、炎診治專家共識(shí)推薦莫西沙星單藥治療卒中相關(guān)性肺炎MAP研究顯示，莫西沙星對吸入性肺炎的臨床療效優(yōu)于氨芐西林舒巴坦；我國相關(guān)研究證實(shí)：莫西沙星治療253例腦卒中相關(guān)性肺炎患者臨床療效好莫西沙星治療腦卒中相關(guān)性肺炎具有諸多優(yōu)勢廣譜覆蓋吸入性肺炎常見病原體呼吸道組織濃度高，穿透性強(qiáng)起效迅速、肝腎雙通道代謝，老年患者使用平安期望達(dá)成觀念Q1 您考慮卒中相關(guān)性肺炎的患者主要致病菌是什么？A1 患者入院前因發(fā)熱，咳嗽，咳黃痰服用頭孢2代進(jìn)展抗菌治療，臨床病癥未得到控制，我們考慮患者有腦血管后遺癥 ，且服用頭孢2代進(jìn)展初始治療無效，主要致病菌可能會(huì)有耐藥的G-性腸桿菌。Key message 1澄清概念：我

10、國流行病學(xué)調(diào)查卒中相關(guān)性肺炎主要致病菌為肺炎鏈球菌，流感嗜血桿菌，黃色葡萄球菌及抗生素敏感的G-性腸桿菌等；認(rèn)識(shí)產(chǎn)酶G-性菌的危險(xiǎn)因素，通過病情評(píng)估，正確判斷致病菌；我國資料顯示：SAP在卒中后感染中所占比例近六成胡桂芬等.中華醫(yī)院感染學(xué)雜志 2007;17: 803-8042004年7月-2006年6月656例急性腦血管意外患者，213例次醫(yī)院感染類型分析感染率(%)213例腦卒中合并感染患者感染類型分布：SAP在卒中后感染中占59.15%SAP導(dǎo)致腦卒中患者死亡率增加國外研究顯示，急性腦卒中患者約1/3發(fā)生SAP，而死于SAP的患者約占腦卒中死亡病例的34 1卒中預(yù)后的大樣本研究顯示，并發(fā)

11、肺炎的患者30天內(nèi)死亡率是無肺炎并發(fā)癥患者的3倍21.Perry L.screening for dysphagia and aspiration in acute stroke:a systematic review.Dysphagia.2001;16(1):7-18.2.Neurology. 2003;60:620625患者比例(%)卒中后感染嚴(yán)重影響患者預(yù)后Kwan J,et al.Acta Neurol Scand 2007: 115: 331338卒中后感染患者出院比例遠(yuǎn)低于未感染患者卒中相關(guān)性肺炎病原學(xué)特點(diǎn)意識(shí)障礙、吞咽功能異常存在持續(xù)誤吸的可能口咽部的分泌物鼻腔慢性炎性分泌物口腔

12、內(nèi)殘留的食物、胃腸道內(nèi)容物和反流消化液病原體 革蘭陽性菌 革蘭陰性菌 厭氧菌 多種細(xì)菌混合感染卒中相關(guān)性肺炎診治中國專家共識(shí)組.中華內(nèi)科雜志.2021;49(12):1-3卒中相關(guān)性肺炎常見致病菌需氧菌 (n=43)厭氧菌 (n=11)肺炎鏈球菌5鏈球菌屬某種6金黃色葡萄球菌8流感嗜血桿菌2大腸桿菌112肺炎克雷伯菌82沙雷菌屬某種71奇異變形桿菌61陰溝腸桿菌1銅綠假單胞菌2普雷沃菌屬某種6梭狀桿菌屬某種3擬桿菌屬某種1消化鏈球菌屬某種1卒中相關(guān)性肺炎常見致病菌El-Solh AA, et al. Am J Respir Crit Care Med. 2003; 167:16504 臨床上選

13、擇抗生素要考慮產(chǎn)酶G-菌感染的危險(xiǎn)因素：入住ICU3d 留置尿管 氣管插管 病房環(huán)境不佳 使用第三代頭孢菌素產(chǎn)酶G-菌感染的危險(xiǎn)因素楊海云等.中國感染控制雜志.2021;8(4):258-261Q2 您對卒中相關(guān)性肺炎患者一般選用哪類抗生素治療？ A2 一般情況我們結(jié)合指南推薦，選擇-內(nèi)酰胺酶抑制劑。澄清概念：拜復(fù)樂治療卒中相關(guān)性肺炎的綜合優(yōu)勢Key message 2莫西沙星治療SAP具有以下優(yōu)勢：廣譜覆蓋腦卒中相關(guān)性肺炎常見病原體呼吸道組織濃度高，穿透性強(qiáng)起效迅速、肝腎雙通道代謝，具有良好的平安性臨床研究證實(shí)莫西沙星可以有效治療SAP病原菌莫西沙星左氧沙星頭孢他啶頭孢曲松青霉素G革蘭陽性菌

14、腸球菌+-+金葡菌+-肺炎鏈球菌+鏈球菌+革蘭陰性菌腸桿菌+-流感嗜血桿菌+-肺炎克雷伯桿菌+- 厭氧菌脆弱類桿菌+-產(chǎn)氣莢膜桿菌+-消化鏈球菌+-莫西沙星是真正廣譜覆蓋卒中相關(guān)性肺炎的抗菌藥物 耐藥監(jiān)測：GLOBAL研究： 肺炎鏈球菌對抗菌藥敏感性1997-2007亞洲2005-2021年中國大陸1031株肺炎鏈球菌的MIC90200520062007200820092010n = 95n = 100n = 152n = 225n = 227n = 232青霉素G444444阿莫西林/克拉維酸428888頭孢克羅256256256256256256頭孢呋辛 口服323232頭孢曲松1.534

15、448紅霉素256256256256256256克林霉素256256256256256左氧氟沙星211121莫西沙星0.380.1250.250.1250.50.25萬古霉素5利奈唑胺1111C. Zhao et al. / Diagnostic Microbiology and Infectious Disease 73 (2021) 174181肺炎鏈球菌對常用抗菌藥物的耐藥率存在差異肺炎鏈球菌的耐藥率(%) 肺炎鏈球菌對大環(huán)內(nèi)酯類體外敏感性差，對一、二代頭孢敏感性下降肺炎鏈球菌對莫西沙星無耐藥情況出現(xiàn)陳旭巖，于學(xué)忠，沈洪，等. 中國急救醫(yī)學(xué),

16、2021;33(6):511-515.左氧氟沙星阿莫西林/克拉維酸拜復(fù)樂對肺炎鏈球菌始終保持較高抗菌活性采用CLSI(2021)折點(diǎn)標(biāo)準(zhǔn)，其中：注射用青霉素對非腦脊液標(biāo)本別離的肺炎鏈球菌的折點(diǎn)為S2 mg/L，R8 mg/L.口服青霉素對肺炎鏈球菌的折點(diǎn)為S006 mg/L，R2 mg/L阿奇霉素克拉霉素頭孢克洛頭孢呋辛頭孢曲松阿莫西林/克拉維酸左氧氟沙星拜復(fù)樂王輝等，中華結(jié)核和呼吸雜志,2021;35(2): 113-119420株肺炎鏈球菌對抗菌藥物耐藥率(%)1.C. Zhao et al.Diagn Microbiol Infect Dis. 2021 Jun;73(2)174-81.

17、 2.Cunningham M,et al.Future Microbiol. (2021) 7(6), 733753 阿莫西林/克拉維酸高劑量青霉素頭孢曲松對肺炎鏈球菌敏感率(%)對肺炎鏈球菌敏感率(%)肺炎鏈球菌對-內(nèi)酰胺藥物敏感率逐年降低 我國2005-2021年耐藥研究結(jié)果 1國外1998-2021年耐藥研究2 國內(nèi)外多年耐藥監(jiān)測顯示：肺炎鏈球菌對-內(nèi)酰胺類敏感率逐年降低如肺炎鏈球菌對頭孢克洛，頭孢呋辛敏感率低于40%我國多年耐藥監(jiān)測結(jié)果顯示：莫西沙星對肺炎鏈球菌保持高度敏感1.王輝等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2006;29(10):873-877 2.王輝等.中華檢驗(yàn)醫(yī)學(xué)雜志.2007;3

18、0(11):1242-12473.汪復(fù).中國感染與化療雜志.2021;8(1):1-9 4.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2021;8(5):325-3335.汪復(fù)等.中國感染與化療雜志.2021;9(5):321-329 6.Wang H et al.Int J Antimicrob Agents. 2021 Nov;38(5):376-83. 20052005-2006200620072021 2021-2021(年)肺炎鏈球菌敏感率(%)我國多年的耐藥監(jiān)測顯示：莫西沙星對肺炎鏈球菌始終保持高度敏感莫西沙星對550株臨床厭氧菌的保持較高敏感性克林霉素亞胺培南莫西沙星甲硝唑哌拉西林/他唑巴坦放

19、線菌屬 9010010040100吉氏擬桿菌 8010010010085脆弱擬桿菌 84.695.396.910093.8卵形擬桿菌 8010093.3100100多形擬桿菌 77.51009510085單形擬桿菌 45959010085普通擬桿菌 76.610093.310083.3產(chǎn)氣莢膜梭狀芽孢桿菌 85.7100100100100梭狀芽胞桿菌 78.394.810010089.1梭形桿菌屬 701008010090消化鏈球菌屬90100100100100普雷沃菌屬100100100100100Edmiston CE, et al. Antimicrob Agen Chemother,

20、2004, 48:10121016莫西沙星對350株臨床兼性厭氧菌保持較高敏感性環(huán)丙沙星莫西沙星加替沙星左旋氧氟沙星哌拉西林/他唑巴坦屎腸球菌 3540302530糞腸球菌 7090806590弗勞地枸櫞酸桿菌 90909010080產(chǎn)氣腸桿菌 9010010010080陰溝腸桿菌 10010010010070大腸桿菌 10010010010090催產(chǎn)克雷白桿菌 10010010010090肺炎克雷伯桿菌 10010010010090摩根(氏)菌10010090100100奇異變形桿菌10010010010090Edmiston CE, et al. Antimicrob Agen Chemo

21、ther, 2004, 48:10121016莫西沙星在呼吸道組織具有強(qiáng)大的穿透力，殺菌效果更強(qiáng)*穿透指數(shù)=組織濃度/血漿濃度 Burkhardt O et al. Expert Rev. Anti Infect Ther.2021;7(6):645-668.研究背景 從市場概述、化學(xué)構(gòu)造、微生物學(xué)、耐藥性、體外活性、藥效和藥代動(dòng)力學(xué)、分布、清 除、藥物間相互作用、特殊人群的藥代動(dòng)力學(xué)、劑量、臨床有效性、應(yīng)用新領(lǐng)域、上市后監(jiān)測等方面對莫西沙星10年經(jīng)歷進(jìn)展了詳綜述總體吸入性肺炎肺膿腫吸入性肺炎合并肺膿腫S.R. Ott.Infection 2021; 36: 2330.MAP 研究證實(shí)：莫西沙

22、星治療吸入性 肺炎療效與氨芐西林/舒巴坦相當(dāng)95% cl 20.8%;17.6%95% cl 29.7%; 19.7%95% cl 33.6%; 30.0%95% cl 49.8%; 99.8%我國研究證實(shí)：莫西沙星治療SAP患者臨床療效好126/253107/253孫世中 等.中國感染與化療雜志.2021;11(1):6-9.莫西沙星治療253例SAP患者臨床總有效率高達(dá)95.3% 莫西沙星400mg靜脈滴注，每日1次，治療3-7天，以臨床療效及細(xì)菌學(xué)評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)為療效觀察指標(biāo)痊愈：病癥、體征、實(shí)驗(yàn)室檢查及影像學(xué)均完全恢復(fù)正常；顯效：以上四項(xiàng)有一項(xiàng)未完全恢復(fù)正常；有效：經(jīng)治療后病情好轉(zhuǎn)，但不明顯

23、；無效：經(jīng)治療72小時(shí)后病情無明顯好轉(zhuǎn)或加重8/25312/253孫世中 等.中國感染與化療雜志.2021;11(1):6-9.莫西沙星治療SAP患者細(xì)菌去除率高莫西沙星治療細(xì)菌總?cè)コ矢哌_(dá)84.2%細(xì)菌去除：治療完畢后標(biāo)本培養(yǎng)結(jié)果可見原有病原菌轉(zhuǎn)陰；假定去除：病癥改善，咳嗽消失，無法取得痰標(biāo)本者；未去除：治療完畢后原有病原菌培養(yǎng)仍呈陽性；菌種替換：治療完畢后別離出一種新的病原菌，無臨床病癥也無需治療92/253121/2532/25338/253 A3 卒中合并肺炎患者，通常需要聯(lián)合服用其他治療藥物，而且老年人腎功能下降。因此需要選用平安性更高的藥物。Q3 您在治療卒中相關(guān)性肺炎患者時(shí)選用抗

24、生素一般有哪些需要本卷須知？平安性更好：注意抗菌藥物的平安性，如心、肝、腎毒性等。相互作用更少：老年合并根底疾病患者常同時(shí)應(yīng)用多種藥物，應(yīng)注意藥物間有無相互作用。藥物使用方便，患者依從性好。Key message 3澄清概念：抗菌藥物選擇的平安性莫西沙星不經(jīng)細(xì)胞色素P450酶代謝，與其他藥物相互作用少藥物/領(lǐng)域莫西沙星左氧氟沙星丙磺舒（腎內(nèi)、泌尿）茶堿（呼吸系統(tǒng)）需密切觀察華法令（心血管）需監(jiān)測凝血酶原時(shí)間阿替洛爾（心血管）地高辛（心血管）雷尼替?。ㄏ﹥?yōu)降糖（內(nèi)分泌）監(jiān)測血糖濃度非甾體類抗炎藥（可能引發(fā)抽搐）嗎啡（鎮(zhèn)痛）鈣劑鐵劑、抗酸劑（消化）片劑間隔2小時(shí)服用間隔2小時(shí)服用莫西沙星說明書.循證依據(jù):與年輕患者(65歲)或使用對照藥物的患者相比，老年患者使用莫西沙星后不良反響發(fā)生率或提前停藥率并無增加Andryole VT et al.Drug Saf. 2005.2