義翹講堂《下一代ADC開(kāi)發(fā)方向及新興靶點(diǎn)》_第1頁(yè)
義翹講堂《下一代ADC開(kāi)發(fā)方向及新興靶點(diǎn)》_第2頁(yè)
義翹講堂《下一代ADC開(kāi)發(fā)方向及新興靶點(diǎn)》_第3頁(yè)
義翹講堂《下一代ADC開(kāi)發(fā)方向及新興靶點(diǎn)》_第4頁(yè)
義翹講堂《下一代ADC開(kāi)發(fā)方向及新興靶點(diǎn)》_第5頁(yè)
已閱讀5頁(yè),還剩26頁(yè)未讀, 繼續(xù)免費(fèi)閱讀

下載本文檔

版權(quán)說(shuō)明:本文檔由用戶(hù)提供并上傳,收益歸屬內(nèi)容提供方,若內(nèi)容存在侵權(quán),請(qǐng)進(jìn)行舉報(bào)或認(rèn)領(lǐng)

文檔簡(jiǎn)介

下一代ADC開(kāi)發(fā)方向及新興靶點(diǎn)霍彤博士高級(jí)產(chǎn)品經(jīng)理北京義翹神州科技股份有限公司(美國(guó)子公司)Nextgenerationofantibody-drugconjugatesandemergingtargets義翹神州主要內(nèi)容下一代ADC開(kāi)發(fā)方向1雙特異性ADC的1+1>22新興ADC靶點(diǎn)介紹3義翹神州下一代ADC開(kāi)發(fā)方向01義翹神州ADC發(fā)展歷程義翹神州1906年,德國(guó)的科學(xué)家PaulEhrlich首次提出了“魔法子彈”的概念1975年,雜交瘤技術(shù)的問(wèn)世,進(jìn)一步推動(dòng)抗體及ADC的發(fā)展2000年,第一款A(yù)DC獲FDA批準(zhǔn)(靶向CD33)截止2024年,共15款A(yù)DC獲批上市/10.1021/acs.bioconjchem.3c00374ADC發(fā)展歷程義翹神州截止2024年,共13款A(yù)DC獲FDA批準(zhǔn)(Blenrep已退市)/10.1186/s12943-024-01963-7公司名稱(chēng)代數(shù)ADC藥物(商品名)靶點(diǎn)Ig類(lèi)型抗體連接子有效載荷平均DAR適應(yīng)癥獲批日期PfizerFirstGemtuzumab

Ozogamicin

(

Mylotarg

)CD33IgG4kGemtuzumabhydrazoneCalicheamicin2-3AMLMay17,

2000Sep1,

2017Seagen,TakedaSecondBrentuximabVedotin(Adcetris)CD30IgG1kBrentuximabmc-VC-RABCMMAE4HL,

ALCLAug19,

2011GenentechSecondTrastuzumabEmtansine(Kadcyla)HER2IgG1kTrastuzumabSMCCDM13.5BreastcancerFeb22,

2013PfizerSecondInotuzumabOzogamicin(Besponsa)CD22IgG4kInotuzumabhydrazoneCalicheamicin5-7ALLAug17,

2017AstraZenecaSecondMoxetumomabPasudotox(Lumoxiti)CD22IgG4kMoxetumomabmc-VC-PABCPE381.8HCLSep13,

2018GenentechThirdPolatuzumabVedotin(Polivy)CD79bIgG1kPolatuzumabmc-VC-PABCMMAE3.5DLBCLJun10,

2019Astellas,SeagenThirdEnfortumab

Vedotin(Padcev)Nectin-4IgG1kEnfortumabmc-VC-PABCMMAE3.8UCDec18,

2019AstraZeneca,

DaiichiSankyoThirdTrastuzumabDeruxtecan(Enhertu)HER2IgG1kTrastuzumabtetrapeptideDXD7-8BreastcancerDec20,

2019GileadSciencesThirdSacituzumabGovitecan(Trodelvy)TROP2IgG1kSacituzumabCL2ASN-387.6Breastcancer,UCApr22,

2020RemeGenThirdDisitamab

Vedotin(Aidixi)HER2IgG1kDisitamabmc-VC-FABCMMAE4GC,UCJun8,

2021(NMPA)ADC

TherapeuticsThirdLoncastuximabTesirine(Zynlonta)CD19IgG1kLoncastuximabmc-VC-FABCPBDSG31992.3DLBCLApr23,

2021SeagenThirdTisotumabVedotin(Tivdak)TFIgG1kTisotumabmc-VC-FABCMMAE4CervicalcancerSep20,2021ImmunoGenThirdMirvetuximabSoravtansine(Elahere)FRaIgG1kMirvetuximabSulfo-SPDBDM43.3-5OvariancancerNov14,

2022ADC開(kāi)發(fā)現(xiàn)狀義翹神州2020-2022年超3000個(gè)專(zhuān)利申請(qǐng)/10.1021/acs.bioconjchem.3c003742023年超260個(gè)臨床在研/10.1080/19420862.2023.2229101ADC開(kāi)發(fā)的更新?lián)Q代義翹神州FirstSecondThirdAntibodyMouse-originalorchimerichumanizedHumanizedantibodiesFullyhumanizedantibodiesorFabsLinkersUnstablecleavableandnon-cleavablelinkersStable;precisecontroldrugsreleaseintotumorsitesPayloadsLowpotency(calicheamicin,duocarmycinanddoxorubicin)Potency(auristatinsandmytansinoids)Highpotency(tubulysin,andnovelpayloads)DARUncontrollable(0–8)4–82–4DisadvantagesHeterogeneity;Lackofefficacy;Narrowtherapeuticindex;Off-targettoxicityasprematuredrugloss;HighimmunogenicityHeterogeneity;FastclearanceforhighDARs;Off-targettoxicityasprematuredrugloss;DrugresistancePossibletoxicityduetohighlypotentpayloads;CatabolismmaybedifferentacrossspeciesDrugresistance/10.1038/s41392-022-00947-7ADC面臨的挑戰(zhàn)促生下一代ADC義翹神州復(fù)雜的藥代動(dòng)力學(xué)特征藥物副作用腫瘤靶向性抗藥性更安全更精確雙特異性ADC條件激活型PDC免疫刺激ISAC蛋白質(zhì)降解DACKyojiTsuchikama;etal./10.1038/s41571-023-00850-2下一代ADC-雙特異性ADC義翹神州AntoineMaruani./10.1016/j.ddtec.2018.09.003ADC+雙特異性抗體識(shí)別范圍廣特異性結(jié)合能力強(qiáng)下一代ADC-條件激活型PDC義翹神州蛋白酶敏感性ADCpH敏感性ADCKyojiTsuchikama;etal./10.1038/s41571-023-00850-2提高體內(nèi)穩(wěn)定性利用腫瘤微環(huán)境pH差異下一代ADC-免疫刺激ISAC義翹神州通過(guò)DAMP介導(dǎo)的抗腫瘤反應(yīng)激活抗原呈遞細(xì)胞和T細(xì)胞免疫記憶效應(yīng)KyojiTsuchikama;etal./10.1038/s41571-023-00850-2下一代ADC-蛋白質(zhì)降解DAC義翹神州提高PROTAC藥代動(dòng)力學(xué)特性提高PROTAC遞送效率靶向不可成藥靶點(diǎn)PROTAC+ADCKyojiTsuchikama;etal./10.1038/s41571-023-00850-2雙特異性ADC的1+1>202義翹神州雙特異性ADC義翹神州市場(chǎng)形勢(shì)目前全球尚無(wú)雙抗ADC獲批上市。據(jù)統(tǒng)計(jì),有17款進(jìn)入臨床階段,近三分之二屬于國(guó)內(nèi)藥企。國(guó)產(chǎn)雙抗ADC已達(dá)成多項(xiàng)BD合作。2023年,雙抗產(chǎn)品出海授權(quán),84億美元成交。優(yōu)勢(shì)可以識(shí)別和殺死更廣泛的腫瘤細(xì)胞,包括來(lái)自異質(zhì)腫瘤細(xì)胞選擇合適的靶點(diǎn)有更強(qiáng)的腫瘤特異性,可將健康組織中的毒性風(fēng)險(xiǎn)降至最低克服因單靶點(diǎn)下降而產(chǎn)生耐藥的難題產(chǎn)品形式BsAbs組合毒素分子

雙特異性ADC義翹神州藥物名稱(chēng)靶點(diǎn)*適應(yīng)癥臨床階段BL-B01D1EGFR、HER3乳腺癌、消化道癌癥、NSCLC、SCLCⅢ期JSKN-003HER2雙表位HER2低表達(dá)乳腺癌Ⅲ期TQB-2102HER2雙表位乳腺腫瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌Ⅱ期IBI-334B7-H3、EGFR晚期實(shí)體瘤Ⅱ期REGN-5093-M114c-Met雙表位NSCLCⅡ期CBP-1008FRα、TRPV6乳腺癌、卵巢癌、輸卵管癌Ⅱ期RozibafuspalfaBAFF、ICOSLG系統(tǒng)性紅斑狼瘡Ⅱ期KSI-501IL-6、VEGF糖尿病性黃斑水腫Ⅰ期zanidatamabzovodotinHER2雙表位晚期實(shí)體瘤、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、食管腫瘤Ⅰ期YL-203未披露實(shí)體瘤Ⅰ期YL-204未披露實(shí)體瘤Ⅰ期KM-501HER2雙表位HER2陽(yáng)性、中、低表達(dá)等實(shí)體瘤Ⅰ期AZD-9592c-Met、EGFRNSCLC、頭頸部鱗狀細(xì)胞癌Ⅰ期M-1231EGFR、MUC1晚期實(shí)體瘤Ⅰ期CBP-1018FRα、PSMA實(shí)體瘤Ⅰ期IMGN151FRα雙表位卵巢癌、輸卵管癌、宮內(nèi)膜癌Ⅰ期EBC-129CEACAM5、CEACAM6實(shí)體瘤Ⅰ期雙抗ADC臨床研究進(jìn)展大量國(guó)內(nèi)企業(yè)研發(fā)靶點(diǎn)集中雙表位、雙抗原并存*義翹神州可提供高品質(zhì)靶點(diǎn)蛋白典型雙特異性ADC介紹義翹神州ZW49雙表位:HER2ECD4和ECD2客觀響應(yīng)率(ORR)31%MEDI4276雙表位:HER2ECD4和ECD2(39S)客觀響應(yīng)率(ORR)9.4%/10.1016/j.apsb.2024.01.009典型雙特異性ADC介紹義翹神州BL-B01D1雙靶點(diǎn):EGFR和HER3客觀響應(yīng)率(ORR)60%AZD9592雙靶點(diǎn):EGFR和c-MET/10.1016/j.apsb.2024.01.009新興靶點(diǎn)介紹03義翹神州在研靶點(diǎn)介紹義翹神州/10.1038/d41573-024-00064-w理想靶點(diǎn)選擇原則組織特異性強(qiáng)抗原穩(wěn)定性高內(nèi)化效率高HER2、TROP2及CLDN18的集中開(kāi)發(fā)導(dǎo)致的靶點(diǎn)“內(nèi)卷”下一代ADC還需下一代靶點(diǎn)新興靶點(diǎn)介紹:Nectin-4義翹神州靶點(diǎn)信息:免疫球蛋白樣分子Nectin家族的跨膜蛋白,有四個(gè)成員(Nectin-1到-4),參與細(xì)胞粘附、分化、增殖、遷移和免疫調(diào)節(jié),在多個(gè)穩(wěn)態(tài)和發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮重要生理作用。表達(dá)譜:在多種惡性腫瘤中高表達(dá)。對(duì)2394個(gè)來(lái)自7種腫瘤類(lèi)型(膀胱、乳腺、肺、胰腺、卵巢、頭頸以及食管)的患者腫瘤標(biāo)本進(jìn)行免疫組化,69%的標(biāo)本表達(dá)Nectin-4。在膀胱(83%,60%中等到強(qiáng)表達(dá))和乳腺(78%,53%中等到強(qiáng)表達(dá))腫瘤中觀察到的表達(dá)最為頻繁代表藥物:Padcev(已上市)、9MW2821(臨床二期)靶點(diǎn)應(yīng)用實(shí)例:針對(duì)抗Nectin-4的ADC藥物進(jìn)行PET探針標(biāo)記,對(duì)體內(nèi)ADC藥物的分布進(jìn)行可視化觀察新興靶點(diǎn)介紹:Nectin-4義翹神州藥物標(biāo)記ELISA標(biāo)記對(duì)活性無(wú)影響CelluptakeSW780(Nectin-4positive)T24(Nectin-4–negative)ADC示蹤蛋白樣品使用義翹神州高品質(zhì)Nectin-4產(chǎn)品(19771-H08H)進(jìn)行全部體外檢測(cè)/10.1016/j.ijpharm.2023.123756新興靶點(diǎn)介紹:Nectin-4義翹神州影響ADC體外實(shí)驗(yàn)的關(guān)鍵因素:產(chǎn)品純度(避免非特異性結(jié)合)產(chǎn)品與抗體結(jié)合活性(確保與EV或其它抗體穩(wěn)定結(jié)合)批間一致性(確保標(biāo)記/非標(biāo)記產(chǎn)品的活性數(shù)據(jù)一致性和可比性)義翹神州ADC靶點(diǎn)產(chǎn)品Nectin-4(19771-H08H)>95%asdeterminedbySEC-HPLCAnti-Nectin4抗體結(jié)合

種屬標(biāo)簽貨號(hào)小鼠His5A7674-M08H小鼠Fc5A7674-M02H食蟹猴His90957-C08H食蟹猴Fc90957-C02H人Biotin19771-H41H-B新興靶點(diǎn)介紹:HER3義翹神州靶點(diǎn)信息:表達(dá)譜:代表藥物:重組蛋白的應(yīng)用實(shí)例:HER3屬于HER家族的酪氨酸激酶受體,在動(dòng)物發(fā)育中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。功能異常可導(dǎo)致某些腫瘤的病理發(fā)展。哺乳動(dòng)物中共四種表皮生長(zhǎng)因子受體:EGFR/HER1、HER2/ErbB2、HER3/ErbB3和HER4/ErbB4。在多種腫瘤中HER3表達(dá)或過(guò)表達(dá),如乳腺癌、卵巢癌、肺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、黑色素瘤、胃癌、頭頸癌和前列腺癌Patritumab-Deruxtecan(臨床3期);BL-B01D1(臨床2期)HER2/HER3雙特異性ADC的體外活性驗(yàn)證義翹神州新興靶點(diǎn)介紹:HER3構(gòu)建ADC結(jié)合活性分析(SPR)蛋白樣品使用義翹神州高品質(zhì)HER2(10004-H02H)和HER3(10201-H02H)進(jìn)行ADC抗體驗(yàn)證腫瘤抑制血漿水平ELISA檢測(cè)ADC藥代動(dòng)力學(xué)/10.1038/s41401-024-01279-8義翹神州新興靶點(diǎn)介紹:HER3雙特異性ADC靶點(diǎn)體外SPR結(jié)合的關(guān)鍵因素:品質(zhì)/純度一致的雙靶點(diǎn)HER2-HER3進(jìn)行平行實(shí)驗(yàn)血漿環(huán)境中維持正常的活性和穩(wěn)定性批間一致性確保多批次、多樣本實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)的有效性HER2(10004-H02H)≥90%asdeterminedbySEC-HPLCTrastuzumab結(jié)合活性HER3(10201-H02H)≥95%asdeterminedbySEC-HPLCNRG1Beta1結(jié)合活性種屬標(biāo)簽貨號(hào)小鼠His51003-M08H小鼠Fc51003-M02H大鼠His80111-R08H大鼠Fc80111-R02H恒河猴His90043-K08H恒河猴Fc90043-K02H義翹神州新興靶點(diǎn)介紹:MSLN靶點(diǎn)信息:表達(dá)譜:代表藥物:重組蛋白的應(yīng)用實(shí)例:針對(duì)MSLN靶點(diǎn)的ADC抗體發(fā)現(xiàn)和篩選,種屬間差異研究MSLN屬于糖基磷脂酰肌醇(GPI)錨定的膜糖蛋白?;蚓幋a71KD的前體,在Arg295處被切割成兩個(gè)產(chǎn)物:巨核細(xì)胞增強(qiáng)因子(MPF,31KD,可溶)、間皮素(MSLN,40KD,膜結(jié)合亞基)MSLN幾乎100%的在胰腺癌表達(dá),而不在正常胰腺組織中表達(dá)。其它癌癥也有表達(dá),如肝外膽道癌(95%)、子宮內(nèi)膜癌(89%)、三陰性乳腺癌(66%)、子宮內(nèi)膜癌(59%)、食道癌(46%)、結(jié)直腸癌(30%)、宮頸癌(25%)。DMOT4039A(臨床1期)BMS-986148(臨床1期)義翹神州新興靶點(diǎn)介紹:MSLNELISASurvivalrateTumorSizeFCM蛋白樣品使用義翹神州鼠源(5A0830-M49H-B)/猴源(91009-C08H)蛋白進(jìn)行Cross-activity驗(yàn)證/10.1016/j.omto.2023.09.002義翹神州新興靶點(diǎn)介紹:MSLNADC抗體研發(fā)的關(guān)鍵因素:高品質(zhì)/純度的靶點(diǎn)蛋白用于抗體結(jié)合驗(yàn)證同時(shí)檢測(cè)相同品質(zhì)的其它種屬(鼠/猴)靶點(diǎn)蛋白用于Cross-activity驗(yàn)證種屬間差異決定后期安全性檢測(cè)的動(dòng)物模型HumanMSLN(10004-H02H)EC50=1.0-3.0ng/mLCynomolgusMSLN(91009-C08H)EC50=0.9-2.7ng/mL種屬貨號(hào)純度人13128-HNCHHPLC>95%小鼠5A0830-M08HHPLC>95%大鼠82819-R08HHPLC>95%食蟹猴91009-C08HHPLC>95%義翹神州更多新興靶點(diǎn)HAVCR1FGFR4NECTIN2EphA3DDR1GFRA1TNFRSF10BSDC1ASGR

溫馨提示

  • 1. 本站所有資源如無(wú)特殊說(shuō)明,都需要本地電腦安裝OFFICE2007和PDF閱讀器。圖紙軟件為CAD,CAXA,PROE,UG,SolidWorks等.壓縮文件請(qǐng)下載最新的WinRAR軟件解壓。
  • 2. 本站的文檔不包含任何第三方提供的附件圖紙等,如果需要附件,請(qǐng)聯(lián)系上傳者。文件的所有權(quán)益歸上傳用戶(hù)所有。
  • 3. 本站RAR壓縮包中若帶圖紙,網(wǎng)頁(yè)內(nèi)容里面會(huì)有圖紙預(yù)覽,若沒(méi)有圖紙預(yù)覽就沒(méi)有圖紙。
  • 4. 未經(jīng)權(quán)益所有人同意不得將文件中的內(nèi)容挪作商業(yè)或盈利用途。
  • 5. 人人文庫(kù)網(wǎng)僅提供信息存儲(chǔ)空間,僅對(duì)用戶(hù)上傳內(nèi)容的表現(xiàn)方式做保護(hù)處理,對(duì)用戶(hù)上傳分享的文檔內(nèi)容本身不做任何修改或編輯,并不能對(duì)任何下載內(nèi)容負(fù)責(zé)。
  • 6. 下載文件中如有侵權(quán)或不適當(dāng)內(nèi)容,請(qǐng)與我們聯(lián)系,我們立即糾正。
  • 7. 本站不保證下載資源的準(zhǔn)確性、安全性和完整性, 同時(shí)也不承擔(dān)用戶(hù)因使用這些下載資源對(duì)自己和他人造成任何形式的傷害或損失。

最新文檔

評(píng)論

0/150

提交評(píng)論