藥物化學(xué)第八章-抗生素課件

1、1藥 物 化 學(xué)Medicinal Chemistry2 第八章 抗生素(antibiotics) 狹義的抗生素是指抑制或殺滅病原微生物的。本章是指狹義的抗生素。3 抗感染藥物是世界醫(yī)藥市場的第二大藥品，其年銷售額超過300億美元以上。其中80%為抗菌藥，其他為抗病毒和抗真菌藥。其中頭孢菌素類約占1/2，其次為青霉素類和非典型-內(nèi)酰胺類。4 來源： 抗生素是某些微生物尤其是放線菌的代謝產(chǎn)物。通過生物發(fā)酵(選種,發(fā)酵,提取,分離和精制)半合成或全合成?？股貧⒕饔玫?種主要機(jī)制抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成，如青霉素類和頭孢菌素類與細(xì)胞膜相互作用，如多粘菌素和短桿菌素干擾蛋白質(zhì)的合成，如氨基糖苷類和四環(huán)

2、素類抑制核酸的轉(zhuǎn)錄和復(fù)制耐藥性產(chǎn)生的機(jī)制使抗生素分解或失去活性使抗菌藥物作用的靶點發(fā)生改變細(xì)胞特性的改變細(xì)菌產(chǎn)生的藥泵將進(jìn)入細(xì)胞的抗生素泵出細(xì)胞7主要內(nèi)容：第一節(jié) -內(nèi)酰胺抗生素第二節(jié) 四環(huán)素類抗生素第三節(jié) 胺基糖甙類抗生素第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素第五節(jié) 氯霉素類抗生素8第一節(jié) -內(nèi)酰胺抗生素掌握-內(nèi)酰胺類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、分類、構(gòu)效關(guān)系和作用機(jī)制；掌握青霉素的理化性質(zhì)及在各種條件下的分解產(chǎn)物；掌握青霉素鈉、阿莫西林、頭孢氨芐和頭孢噻肟鈉的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用；熟悉苯唑西林鈉、克拉維酸鉀及氨曲南的結(jié)構(gòu)及臨床用途；熟悉頭孢菌素四代的劃分及各代藥物的特點了解-內(nèi)酰胺類抗生素的發(fā)展了解半合成青霉

3、素和頭孢菌素的結(jié)構(gòu)改造方法及一般合成方法。9第一節(jié)-內(nèi)酰胺類(-Lactam antibiotics) -內(nèi)酰胺類具有4個原子組成的-內(nèi)酰胺環(huán)，開環(huán)與細(xì)菌發(fā)生?；磻?yīng)，抑制細(xì)菌生長， 4環(huán)張力大，導(dǎo)致化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定。10 根據(jù)-內(nèi)酰胺環(huán)是否還連接有其他雜環(huán)以及連接何種雜環(huán)可分為:青霉素類(penicillins)頭孢菌素類(cephalosporins)非典型-內(nèi)酰胺抗生素：碳青霉烯類（carbapenem）、青霉烯類（penem）、氧青霉烷類（oxypenam）和單環(huán)-內(nèi)酰胺（monobactam）11 1. 青霉素類( Penicillins and semi-synthetic peni

4、cillins)霉菌屬青霉菌產(chǎn)生的一類抗生素，由1929年Fleming發(fā)現(xiàn)，含有五種成分(P247)：12 結(jié)構(gòu)特征：-內(nèi)酰胺環(huán)并噻唑環(huán)，C6-side chain和 C2-COOH。 其中6-，2-位為結(jié)構(gòu)改造尤其是半合成提供可能。13酰胺側(cè)鏈6-APA四氫噻唑b-內(nèi)酰胺環(huán)146-氨基青霉烷酸（6-APA）Aminopenicillanic acid重點記編號 15 用發(fā)酵方法得到的五種中，PG含量最高，療效最好， PG的缺點: 不耐酸， PG遇酸分解且產(chǎn)物復(fù)雜，因此口服無效；抗菌譜窄，只對革蘭氏陽性菌有效，對傷寒，燒傷等無效；過敏(5%)，可能含有一些致敏雜質(zhì)；耐藥性問題。16PG be

5、nzylpenicillin的鈉鹽17含有相同此結(jié)構(gòu)的不同青霉素間可發(fā)生強(qiáng)烈的交叉過敏反應(yīng)，抗原決定簇是青霉噻唑基，在-內(nèi)酰胺抗生素的生物合成過程中帶入殘留的蛋白與多肽。在生產(chǎn)貯存過程中-內(nèi)酰胺環(huán)開環(huán)后本身聚合。生成高分子聚合物，都可形成過敏源。18 PK有一個脂肪長鏈，體外抗菌活性比PG好，但在體內(nèi)分解迅速，實際效果不如PG。其它天然青霉素19 PV是在發(fā)酵過程中加入苯氧乙酸得到的天然青霉素。使電子向側(cè)鏈轉(zhuǎn)移，本身堿性減弱，從而增加了對酸的穩(wěn)定性。臨床上用其鉀鹽，口服生物利用度60%。不易被胃酸破壞。使人們想到對6-APA的氨基側(cè)鏈進(jìn)行改造。20 恰好，1959年英國一管理員在化驗發(fā)酵液的時

6、候，發(fā)現(xiàn)利用PG為原料，于偏堿性條件下，經(jīng)青霉素?；福╬enicillin acylase）進(jìn)行酶解，生成6-氨基青霉烷酸（6-APA），可以用于半合成的結(jié)構(gòu)改造。 如將酶用化學(xué)鍵固化，裂解PG 可生產(chǎn)6-APA 進(jìn)行批量生產(chǎn)。2122改造：C6-側(cè)鏈 a. 6-酰胺的-位引入吸電子基，可以耐酸（P248）；如非奈西林（phenethillin），丙匹西林（propicillin），阿度西林（azidocillin）,等。23非奈西林（phenethillin）丙匹西林（propicillin 側(cè)鏈為乙基）24b. 引入高位阻基團(tuán)，阻止了與酶的結(jié)合，可以耐酶。如三苯甲基青霉素可耐-內(nèi)酰胺酶。

7、基于此原理，設(shè)計了甲氧西林（meticillin），25三苯甲基青霉素可耐-內(nèi)酰胺酶，甲氧西林，是第一個用于臨床的耐酶青霉素，但不能口服，活性較低。26 苯唑西林（P248）（oxacillin）是以異惡唑取代甲氧西林的苯環(huán)，于C-3，C-5再被苯基和甲氧基取代，苯基兼有吸電子和空間位阻的作用，因此，側(cè)鏈含有苯甲異惡唑環(huán)的苯唑西林形成了耐酶，耐酸的新類型，抗菌作用也較好。27是耐酶青霉素的一大進(jìn)展。28 在弱酸條件下，微量銅離子催化，發(fā)生分子重排，生成苯唑青霉烯酸。max 339 nm。29 c. 引入-NH2, -SO3H, -COOH, 可以廣譜，如阿莫西林，氨卞西林（ampicillin

8、），羧芐西林和磺芐西林等。30 amoxicillin的側(cè)鏈?zhǔn)菍αu基苯甘氨酸，臨床使用的是R構(gòu)型的左旋體。用于泌尿，呼吸系統(tǒng)，膽道的感染。31 這一類主要受penicillin N的啟發(fā)，PN對革蘭氏陽性菌的作用遠(yuǎn)低于PG，但對革蘭氏陰性菌的作用優(yōu)于PG， PN的側(cè)鏈?zhǔn)前被?，于是開發(fā)了此類藥物。32 氨卞西林，此類藥物的游離氨基具有親核性，可直接進(jìn)攻-內(nèi)酰胺環(huán)的羰基，引起聚合而過敏（P251）。3334B.6-H引入甲氧基，往往耐酶如替莫西林。35C.C2-COOH成酯, 往往增加吸收，匹氨西林（pivampicillin），口服完全吸收，是前藥。 匹氨西林36SAR（P251）: 1) 四元

9、環(huán)駢五元環(huán)是活性必需的，骨架上存在三個手性中心； 2) C2-COOH是必需基團(tuán)，有時可進(jìn)行成酯修飾，醇失活； 37 3) 6-位側(cè)鏈的各種基團(tuán)的引入可解決PG的抗菌譜、不耐酶和不耐酸等問題。 4) C6-H的取代使活性降低，但換成-OMe, 具有耐酶特點。 38用縮合方法：得到6-APA后與各種側(cè)鏈縮合制得各種青霉素（P253）：酰氯法；酸酐法；DDC法（N，N-二己環(huán)碳亞胺）。39具體藥物的合成用酰氯法合成安芐西林鈉阿莫西林的合成43半合成penicillins都是鈉鹽或鉀鹽。考慮其穩(wěn)定性，都是在醇溶液中用有機(jī)酸制成鹽。442. 頭孢菌素類(Cephalosporins) 由頭孢屬的真菌產(chǎn)

10、生，其中頭孢菌素C由于毒性小而廣泛受到重視。能抑制產(chǎn)生青霉素酶的金黃色葡萄球菌。對革蘭氏陰性菌也有活性。對-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定。目前都使用半合成。45 四元的內(nèi)酰胺環(huán)與六元的氫化噻嗪環(huán)拼和而成。比較穩(wěn)定。C3位的乙酰氧基容易離去，內(nèi)酰胺環(huán)的羰基碳易接受親核試劑開環(huán)（P255）失活。C3位的乙酰氧基水解形成羥基，與C2羧基成內(nèi)酯（ceohalosporin lactone），無活性。乙酰氧基頭孢霉烷酸46 在體內(nèi)C3位的乙酰氧基易被酶水解，生成C3羥化物（3-Hydroxycephalosporin），與C2羧基處在雙鍵同側(cè)。易形成內(nèi)酯環(huán)（cephalosporin lactone），失活。4748優(yōu)

11、點：過敏發(fā)生率低，與青霉素很少交叉過敏。穩(wěn)定，毒性小，耐酸，耐酶。不足：抗菌譜窄，制菌力差。49改造主要集中在如下部位： 以7-ACA or 7-ADCA（去乙酰氧基頭孢霉烷酸）為原料，進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造。許多成果借鑒青霉素類?？筛脑斓牟课槐惹嗝顾囟?。 50I抗菌譜決定基團(tuán)，II可以耐酶，III增加抗菌效力，IV可以影響效力和改變藥物動力學(xué)。51 a. 7-位側(cè)鏈引入親脂性基團(tuán)，如苯環(huán)、噻酚、含氮雜環(huán)，并同時在3-位上引入雜環(huán)，可擴(kuò)大抗菌譜，增強(qiáng)抗菌效力。如第一代藥物，頭孢噻啶(Cefaloridine)，頭孢噻酚(Cefalothin)。525354 b. 7-位側(cè)鏈引入氨基，羧基，磺酸基，可以擴(kuò)

12、大抗菌譜。如果同時改變3-位，如甲基，氯原子等，不僅改善口服吸收，也有利于擴(kuò)大抗菌譜，對革蘭氏陰性菌和綠膿桿菌都有效。如頭孢氨芐(Cefalexin)，頭孢克洛(Cefaclor)。55頭孢氨芐(Cefalexin)，先鋒霉素4，頭孢力新。用于呼吸道，泌尿道，皮膚和軟組織，生殖器官等部位的治療。56 第一個用于口服的頭孢是頭孢苷氨，C3側(cè)鏈易代謝成去乙酰氧基代謝物，失活。因此換成甲基，才得到前者。57 人們開始認(rèn)識到C3取代基的重要性，7位的苯甘氨酰基不變，只改變C3得到頭孢克洛(Cefaclor) 。58c. 3-位可以換成甲基或氯原子，使活性增強(qiáng)，并改變藥物動力學(xué)。頭孢克洛(Cefaclo

13、r)59 這些藥物的母核是去乙酰氧基頭孢霉烷酸（7-ADCA），如果用7-頭孢霉烷酸（7-ACA）直接制備比較困難，工業(yè)上是通過PG擴(kuò)環(huán)得到的（ PG 的3位上有甲基）。頭孢胺芐的合成62 d. 氨噻唑頭孢菌素類由于側(cè)鏈的引入，提高對酶的穩(wěn)定性，也增加了抗菌譜。屬于第三代，如： 頭孢噻肟(Cefotaxime) 頭孢唑肟(Ceftizoxime)等。63頭孢噻肟鈉(Cefotaxime)位是順式的甲氧肟基，原來的苯環(huán)改為2-氨基噻唑。64甲氧肟基通常是順式結(jié)構(gòu)cis，在光照下變成反式trans，活性下降，其鈉鹽水溶液轉(zhuǎn)化速度非?？臁?5 無論如何，C3位非常容易水解，因此而制成7位不變，3位取

14、代基不同的各種藥物。頭孢曲松，頭孢甲肟等。66頭孢曲松，Ceftriaxone67頭孢甲肟68將母核的S變成O，C7換成甲氧基形成拉氧頭孢，為全合成頭孢菌素開辟了新路。69e. 2-COOH只能作前體藥物修飾， 如頭孢他美酯(Cefetament Pivoxil)，系頭孢唑肟的特戊酰氧甲基酯（書上沒有例子）。構(gòu)成第三代口服頭孢類70f. 第四代頭孢大多數(shù)在3-位帶正電荷，如頭孢克定(Cefclidin)。 g. 7-OMe的引入,可以耐酶。 h. 5-S更換成氧或碳，得氧頭孢和碳頭孢菌素類。具備廣譜和耐酶作用。 713. 非典型-內(nèi)酰胺類碳青霉烯類（carbapenem）:青霉烯類（penem

15、）氧青霉烷類（oxypenam）單環(huán)類:單環(huán)-內(nèi)酰胺（monobactam）。72. -內(nèi)酰胺酶抑制劑 某些耐藥菌能產(chǎn)生一種-內(nèi)酰胺酶，可以使抗生素未發(fā)揮作用之前就被鈍化，所以利用其抑制劑可以增強(qiáng)其治療作用。主要有克拉維酸(棒酸)，青霉烷砜酸。73 前者1976年從棒狀鏈絲菌的發(fā)酵液中提取出來的，利用其-內(nèi)酰胺部分來?；傅牧u基或氨基而失去活性。其本身抗菌活性很差。74 內(nèi)酰胺與氫化異惡唑并合，又有一個sp2雜化碳原子，形成乙烯基醚，C6無酰胺側(cè)鏈。張力非常大，容易開環(huán)形成亞胺。75變成了噻唑環(huán)加砜成青霉烷砜酸，又叫舒巴坦。成酯后吸收增加?？诜詹?。76因此將氨卞青霉素與舒巴坦以次甲基相連成

16、雙酯，形成前藥，稱舒他西林（sultamicillin），體內(nèi)水解后雙管齊下。77舒巴坦的C2位甲基并非必須，被取代后可形成新藥，三唑巴坦（tazobactam）已正式上市。亞硝酰氯法合成青霉烷砜類硅酯法合成81 單環(huán)-內(nèi)酰胺類：由于結(jié)構(gòu)簡單，易合成，并與青霉素和頭孢菌素?zé)o交叉過敏，而且對酶很穩(wěn)定，所以發(fā)展迅速。1976年首次分離諾卡霉素（nocardicins，P264）(主要成分，還有其他六種成分)，對酶穩(wěn)定，說明單環(huán)亦有活性。但抗菌譜狹窄，抗菌效力低。 通過全合成手段，1987年上市第一個這類藥物氨曲南(Aztreonam), 被認(rèn)為是又一里程碑，與其他抗生素不發(fā)生過敏反應(yīng)。83第二節(jié)

17、四環(huán)素類抗生素熟悉四環(huán)素類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、臨床應(yīng)用及毒副作用；熟悉天然四環(huán)素類抗生素的理化性質(zhì)。84(Tetracycline Antibiotics) 主要有四環(huán)素，土霉素(oxyletracycoine)金霉素（chlotetracycline）等。具有菲烷的基本骨架。8586不足：作用時間短，有效血濃度6-7小時使用時間長，耐藥；幼兒(10歲以下)，色素沉著。8788 改造：突破口在6-位，羥基的存在，吸收變差，同時易脫水；甲基也無關(guān)緊要。 由于時間關(guān)系，不再詳細(xì)介紹。性質(zhì)：a. 酸性條件不穩(wěn)定，脫水反應(yīng)(pH 2)：C5aH與C6bH，生成橙黃色脫水物，活性下降。b.差向異構(gòu)化(pH

18、2-6) 在4-a-NMe2與4-b-NMe2之間發(fā)生。c.堿性下內(nèi)酯化d。和金屬形成螯和物而成色。90第三節(jié) 氨基糖苷類抗生素了解氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)特點、臨床應(yīng)用及毒副作用；了解細(xì)菌對氨基糖苷類抗生素產(chǎn)生耐藥的主要原因及半合成氨基糖苷類抗生素的結(jié)構(gòu)改造方法。91第三節(jié) 氨基糖甙類( Aminoglycoside Antibiotics) 鏈霉素 慶大霉素 卡那霉素等92 由細(xì)菌產(chǎn)生的具有氨基糖苷結(jié)構(gòu)的抗生素。第一個發(fā)現(xiàn)的是鏈霉素。對抗結(jié)核桿菌的作用強(qiáng)，易產(chǎn)生耐藥性，對第八對腦神經(jīng)和腎有損害。93第四節(jié) 大環(huán)內(nèi)酯類抗生素熟悉紅霉素的理化性質(zhì)及半合成紅霉素衍生物的結(jié)構(gòu)改造方法熟悉紅霉素、羅紅

19、霉素、阿齊霉素、克拉霉素及泰利霉素的作用特點了解大環(huán)內(nèi)酯類抗生素的結(jié)構(gòu)特點及臨床應(yīng)用94第四節(jié)大環(huán)內(nèi)酯類( Microlide antibiotics) 是由鏈霉菌產(chǎn)生的弱堿性的抗生素，結(jié)構(gòu)中含有十四元或十六元的大環(huán)。主要有紅霉素，麥迪霉素，乙酰螺旋霉素等。毒性低，無嚴(yán)重不良反應(yīng)。95紅霉內(nèi)酯環(huán)的3-位為紅霉糖（克拉定糖），5-位為去氧氨基糖，所以是內(nèi)酯苷。96B ：C12 H；C：C3*OH，視為雜質(zhì)。97 紅霉內(nèi)酯環(huán)是十四碳的大環(huán)，無雙鍵，與去氧氨基糖（desosamine）和克拉定糖（cladinose）縮合成堿性苷，環(huán)上有6個甲基，9位有一個羧基，C3，5，6，11，12有5個羥基。9

20、8 對耐藥性金黃色葡萄球菌如猩紅熱，扁桃體炎，心內(nèi)膜炎等，以及溶血性鏈球菌如肺炎，敗血癥，乳腺炎等感染效果好。但口服胃不適感覺普遍。99為增加erythromycin的穩(wěn)定性和水溶性，將5位的氨基糖2氧原子上制成各種酯后可口服而長效。做改造: 5-去氧氨基糖的2-OH成琥珀酸單乙酯。100紅霉素碳酸乙酯（P273）101 因有多個羥基和9位羰基，在酸性條件下，脫水縮合，分解。過程雖然很復(fù)雜，但最先發(fā)生的是9位羰基和6位羥基的脫水環(huán)合，在半合成衍生物時，首先考慮在這兩個部分進(jìn)行保護(hù)。102 羅紅霉素為一種肟醚衍生物，可阻止C6-9的縮合，口服生物利用度高。為法國Roussel Uclaf 開發(fā)，

21、抗菌作用為紅霉素的6倍。肺中濃度高，適合于肺和上呼吸道感染。是氧位取代的紅霉素肟（oxime）衍生物中活性最好的一個。103104 在結(jié)構(gòu)上還有一個更大的轉(zhuǎn)變，把N并到環(huán)里，得到含N的擴(kuò)環(huán)的產(chǎn)物成十五元環(huán)。具有更強(qiáng)的堿性，對革蘭氏陰性桿菌有強(qiáng)大的活性。阿齊霉素（Azithromycin）是典型代表。105 阿齊霉素（Azithromycin） 1988年南斯拉夫上市，作用強(qiáng)于紅霉素，半衰期72小時，生物利用度高。106 如果在羰基的位即8位引入電負(fù)性較強(qiáng)的氟離子，同樣可阻止C8-9的不可逆脫水的發(fā)生氟紅霉素（Flunithromycin）107 克拉霉素又叫甲紅霉素，由日本大正開發(fā)，1990年在愛爾蘭首次上市，是C6羥基甲基化的產(chǎn)物，阻止C9形成半縮酮而增加在酸中的穩(wěn)定性。108克拉霉素（Clarithromycin）109第五節(jié) 氯霉素類抗生素掌握氯霉素的結(jié)構(gòu)、理化性質(zhì)及臨床應(yīng)用熟悉氯霉素的合成方法110第五節(jié) 氯霉素及其衍