合并CKD的2型糖尿病患者如何規(guī)范使用口服降糖藥 (1)

1、共三十七頁2型糖尿病合并慢性腎臟病患者口服降糖藥應(yīng)用原則(yunz)中國專家共識介紹 合并CKD的2型糖尿病患者(hunzh)如何規(guī)范使用口服降糖藥物？ 共三十七頁目錄(ml)T2DM合并CKD患者降糖達(dá)標(biāo)的困惑(knhu)與挑戰(zhàn)T2DM合并CKD患者用藥不規(guī)范現(xiàn)狀及危害T2DM合并CKD患者如何規(guī)范使用口服降糖藥？共三十七頁對于T2DM患者，良好的血糖控制帶來顯著(xinzh)的腎臟獲益ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med. 2008;358(24):2560-72. Ismail-Beigi F, et al. Lancet. 2010;376

2、(9739):419-30.相對風(fēng)險下降(%)P=0.006*P0.001*P=0.02*P=0.0007*P=0.0005*P=0.006*ADVANCE研究(ynji)ACCORD研究*強(qiáng)化降糖與標(biāo)準(zhǔn)降糖相比共三十七頁但對于T2DM合并CKD患者，降糖達(dá)標(biāo)過程中仍存在一些(yxi)困惑與障礙低血糖1-3Diagram 2Diagram3Diagram 2Diagram 3目標(biāo)值尚未統(tǒng)一1-4HbA1c測定不準(zhǔn)確1-4Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. National Kidney Foundation. Am J K

3、idney Dis. 2012;60(5):850-86.KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1):1-150.中國醫(yī)師協(xié)會內(nèi)分泌代謝(dixi)科醫(yī)師分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.共三十七頁CKD患者低血糖風(fēng)險(fngxin)增加的可能原因降糖藥物清除率下降腎臟糖原(tn yun)異生減少主要原因1-2：厭食營養(yǎng)不良自主神經(jīng)病變感染透析相關(guān)問題酸中毒影響肝葡萄糖輸出其他原因3：National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86

4、.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. Alsahli M, et al. Mayo Clin Proc. 2014;89(11):1564-1571.共三十七頁無論是否合并(hbng)糖尿病，CKD均是低血糖的危險因素Moen MF, et al. Clin J Am Soc Nephrol. 2009;4(6):1121-7.回顧性隊列研究，納入美國退伍軍人醫(yī)療系統(tǒng)(VHA)2004年10月1日至2005年9月30日之間的243222例患者，共包括2040206次血糖(xutng)檢測值。CKD定義為GFR60ml/mi

5、n/1.73m2。低血糖定義為70mg/dl，并分為三個界值組：50mg/dl(2.78mmol/L)，50-59mg/dl(2.78-3.28mmol/L)，60-69mg/dl(3.33-3.83mmol/L)。評估合并或未合并CKD、合并或未合并糖尿病患者的低血糖發(fā)生率共三十七頁CKD與重度低血糖可協(xié)同增加T2DM患者的死亡(swng)風(fēng)險Kong AP, et al. BMC Endocr Disord. 2014;14:48.對一項前瞻性觀察研究香港糖尿病注冊研究的數(shù)據(jù)進(jìn)行回顧性分析，該隊列納入8767例2型糖尿病，中位隨訪6.66年，評估CKD與重度低血糖(入組前12個月內(nèi)因(ni

6、yn)低血糖住院)對死亡風(fēng)險是否具有協(xié)同作用 因低血糖住院率(%)3.46%組間P0.000112.90%合并CKD的患者因低血糖住院率顯著高于未合并CKD的患者CKD與低血糖協(xié)同增加T2DM患者的死亡風(fēng)險HR1.0(參照)1.81*1.63*3.91*P0.0001 vs 參照共三十七頁對于合并CKD的DM患者，HbA1c并不能準(zhǔn)確反映(fnyng)真實血糖水平2014年ADA糖尿病腎病(shn bn)(DKD)共識HbA1c在DKD患者中比在一般人群中更不準(zhǔn)確，原因分析：紅細(xì)胞生存時間隨eGFR下降而縮短，導(dǎo)致HbA1c下降(主要原因)晚期DKD相關(guān)的貧血與鐵、葉酸及紅細(xì)胞生成素減少相關(guān)，

7、這些均可影響HbA1c水平促紅細(xì)胞生成素治療可能導(dǎo)致血紅蛋白濃度的快速變化，進(jìn)一步降低HbA1cTuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83.共三十七頁目前(mqin)對于T2DM合并CKD患者的降糖目標(biāo)值尚未達(dá)成統(tǒng)一ADA. Diabetes Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. 中國醫(yī)師(ysh)協(xié)會內(nèi)分泌代謝科醫(yī)師(ysh)分會. 中國糖尿病雜志. 2013;21(10):865-870.中

8、華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498.KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1):1-150.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.HbA1c目標(biāo)值推薦2015 ADA DM指南1HbA1c8%可能適用于晚期CKD患者2014 ADA DKD共識2當(dāng)eGFR60ml/min/1.73m2時，HbA1c8%2013 中國T2DM合并CKD OAD用藥原則專家共識3HbA1c 7%-9%2013 中國T2DM指南4H

9、bA1c7%2012 KDOQI DKD指南更新6當(dāng)合并晚期CKD時，HbA1c目標(biāo)值7%共三十七頁目前關(guān)于T2DM合并CKD患者(hunzh)HbA1c目標(biāo)值無法統(tǒng)一的原因分析CKD影響HbA1c的準(zhǔn)確性，使得該人群的特定目標(biāo)值難以確定1目前關(guān)于糖尿病合并CKD患者血糖控制的推薦主要基于減少白蛋白尿發(fā)生或進(jìn)展的證據(jù)(zhngj)，而白蛋白尿與臨床終點通常并不一致2目前缺少前瞻性RCT研究評估血糖控制水平對CKD 3-5期患者臨床預(yù)后的影響2雖然在一些(非全部)觀察性研究中HbA1c 7%-9%預(yù)示更好的生存、住院和CVD結(jié)局，但這種相關(guān)性尚未得到前瞻性RCT研究的驗證2ADA. Diabet

10、es Care. 2015;38(Supplement 1):S1-S94.National Kidney Foundation. Am J Kidney Dis. 2012;60(5):850-86.共三十七頁對于DM合并CKD患者HbA1c與全因死亡(swng)呈U型關(guān)系Shurraw S, et al. Arch Intern Med. 2011;171(21):1920-7. Ramirez SP, et al. Diabetes Care. 2012;35(12):2527-32.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83

11、. 糖尿病合并CKD 3-4期患者：HbA1c與全因死亡風(fēng)險(fngxin)呈U型關(guān)系糖尿病合并透析患者：HbA1c與全因死亡風(fēng)險呈U型關(guān)系共三十七頁小結(jié)(xioji)低血糖是T2DM合并CKD患者降糖達(dá)標(biāo)過程中最重要的障礙，應(yīng)針對(zhndu)低血糖的可能原因采取必要的應(yīng)對措施對于合并CKD的DM患者，HbA1c并不能準(zhǔn)確反映真實血糖水平，臨床上需結(jié)合自我血糖監(jiān)測結(jié)果進(jìn)行治療決策對于T2DM合并CKD患者的降糖目標(biāo)值尚未達(dá)成統(tǒng)一，通常推薦HbA1c7%-80%格列齊特60%-70%瑞格列奈8%那格列奈83%吡格列酮30%阿卡波糖34%*西格列汀87%沙格列汀75%維格列汀85%利格列汀5%參

12、見FDA(美國食品藥物管理局)、EMEA(歐洲(u zhu)藥物評審局)、SFDA(中國食品藥品監(jiān)督管理局)批準(zhǔn)的產(chǎn)品說明書*阿卡波糖在胃腸道經(jīng)腸道細(xì)菌及消化酶代謝，部分代謝產(chǎn)物(約34%)被吸收并經(jīng)尿液排泄共三十七頁CKD患者應(yīng)規(guī)范使用經(jīng)腎臟排泄的藥物，以避免(bmin)腎臟或全身毒性 Many drugs and investigative pharmaceuticals are renally excreted and their dosage may need to be reduced in patients with CKD in order to avoid toxicity E

13、rrors in drug dosing are common in patients with CKD and may be associated with toxicity to the kidney (resulting in AKI) or systemic toxicity, resulting in threats to patient safety 2012年KDIGO CKD臨床實踐指南(zhnn) 許多藥物和研究的藥劑經(jīng)腎臟排泄，在CKD患者中可能需減少劑量以避免毒性 藥物劑量錯誤在CKD患者中很常見，可能會導(dǎo)致腎臟毒性(引發(fā)急性腎損傷)或全身毒性，從而威脅患者安全性 KDI

14、GO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.共三十七頁對于合并CKD的T2DM患者(hunzh)，應(yīng)根據(jù)藥物排泄情況考慮是否減量或停用KDIGO CKD Work Group. Kidney Int Suppl 2013; 3(1): 1-150.Tuttle KR, et al. Diabetes Care. 2014;37(10):2864-83. 藥物舉例注意事項磺脲類避免應(yīng)用主要經(jīng)腎臟排泄的藥物當(dāng)GFR30ml/min/1.73m2時，其他主要在肝臟代謝的藥物可能需減量胰島素部分經(jīng)腎臟排泄，GFR30ml/min/1.73

15、m2時可能需減量二甲雙胍GFR30ml/min/1.73m2時建議避免使用GFR45ml/min/1.73m2時應(yīng)謹(jǐn)慎使用，采取低劑量(如劑量減半或最大劑量的1/2)不應(yīng)在GFR1年、采用藥物治療的T2DM患者，評估真實世界中T2DM合并CKD患者用藥的規(guī)范程度本研究僅25.4%的CKD 4-5期患者及33.8%的CKD 3期患者減量/停用SU本研究有78.7%的CKD 4-5期患者未停用雙胍，70.6%的CKD 3期患者未減量eGFR(ml/min/1.73m2)Penfornis A, et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:341-352.磺脲類藥物

16、使用比例(%) eGFR(ml/min/1.73m2)共三十七頁相當(dāng)比例的中重度腎功能不全的T2DM患者未規(guī)范(gufn)使用二甲雙胍患者(hunzh)比例(%) OREDIA研究：法國橫斷面研究，納入3704例病程1年、采用藥物治療的T2DM患者，評估真實世界中T2DM合并CKD患者用藥的規(guī)范程度eGFR(ml/min/1.73m2)Penfornis A, et al. Vasc Health Risk Manag. 2014;10:341-352.重度腎功能不全的患者(GFR30)二甲雙胍的平均日使用劑量為2g，與中度腎功能不全及腎功能正常的患者相同共三十七頁降糖達(dá)標(biāo)率降低(jingd)

17、30% (OR 0.7 ，95%CI 0.57-0.85)重度低血糖風(fēng)險(fngxin)增加24% (HR 1.24， 95%CI 1.03-1.49)T2DM合并CKD患者不遵循指南規(guī)范用藥的危害：重度低血糖增多，降糖達(dá)標(biāo)率降低 Chen SY, et al. Endocr Pract. 2014;20(3):221-31.分析2005-2010年美國全國醫(yī)療保險數(shù)據(jù)庫納入CKD 3-5期T2DM患者 評估了美國常見的口服降糖藥 58%患者用藥遵循美國腎臟協(xié)會2007年指南 42%患者用藥未遵循美國腎臟協(xié)會2007年指南：使用指南禁用的口服降糖藥；指南建議調(diào)整劑量而未調(diào)整 研究結(jié)果： 與遵循

18、指南組相比，未遵循指南組： T2DM 2型糖尿病CKD 慢性腎臟病共三十七頁每年住院(zh yun)風(fēng)險降低13% (p0.05)低血糖風(fēng)險(fngxin)降低28% (p0.05)T2DM合并CKD患者遵循指南規(guī)范用藥的獲益：顯著減少低血糖和住院風(fēng)險，提高降糖達(dá)標(biāo)率 Chen Sy, et al. Curr Med Res Opinion.2012;28(4):493-501. 長達(dá)12個月的回顧性隊列研究，n=6058 評估了美國常見的口服降糖藥 一組遵循美國腎臟協(xié)會2007年指南 一組不遵循美國腎臟協(xié)會2007年指南：使用指南禁用的口服降糖藥；指南建議調(diào)整劑量而未調(diào)整 研究結(jié)果： 與不遵

19、循指南組相比，遵循指南組： 降糖達(dá)標(biāo)率增加64% (p0.05)共三十七頁小結(jié)(xioji)T2DM患者合并CKD時應(yīng)規(guī)范使用經(jīng)腎臟排泄的降糖藥物，以避免腎臟或全身(qun shn)毒性目前多數(shù)的T2DM合并CKD患者的降糖藥物使用并不規(guī)范T2DM合并CKD患者如未規(guī)范使用降糖藥，可顯著增加重度低血糖風(fēng)險、降低達(dá)標(biāo)率，而規(guī)范用藥則可減少低血糖和住院率、提高達(dá)標(biāo)率T2DM合并CKD患者規(guī)范使用口服降糖藥物至關(guān)重要！共三十七頁目錄(ml)T2DM合并CKD患者(hunzh)降糖達(dá)標(biāo)的困惑與挑戰(zhàn)T2DM合并CKD患者用藥不規(guī)范現(xiàn)狀及危害T2DM合并CKD患者如何規(guī)范使用口服降糖藥？共三十七頁2013

20、年CDS指南：應(yīng)關(guān)注(gunzh)降糖藥的腎臟安全性綜合調(diào)控目標(biāo)應(yīng)根據(jù)患者的年齡(ninlng)、病程、預(yù)期壽命、并發(fā)癥或合并癥病情嚴(yán)重程度綜合考慮對大多數(shù)成年T2DM患者，合理的HbA1c控制目標(biāo)為7%在糖尿病腎病的早期階段通過嚴(yán)格控制血糖和血壓，可防止或延緩糖尿病腎病的發(fā)展伴有CKD的糖尿病患者應(yīng)用口服降糖藥治療時，應(yīng)注意其腎臟安全性中華醫(yī)學(xué)會糖尿病學(xué)分會. 中華糖尿病雜志. 2014;6(7):447-498.共三十七頁注： 深藍(lán)箭頭表示無需減量 淺色箭頭表示減量 虛線(xxin)箭頭表示用藥經(jīng)驗有限。中國專家共識(n sh)：二甲雙胍在慢性腎臟病患者的應(yīng)用 CKD分期 GFR 藥物1-

21、2期 603a期59-453b期44-304期29-155期15二甲雙胍二甲雙胍：GFR60 ，無需調(diào)整劑量GFR 45-59,減量GFR45,停用Sirtori CR, et al. Pharmacol Res. 1994;30(3):187-228. Hamilton CA, et al. J Ren Care. 2012;38 Suppl 1:59-66.Vasisht KP, et al. Diabetes Obes Metab. 2010;12(12):1079-83.GFR單位： mL/min/1.73m2共三十七頁中國專家(zhunji)共識：磺脲類在慢性腎臟病患者的應(yīng)用 CKD

22、分期 GFR 藥物1-2期 603a期59-453b期44-304期29-155期15格列本脲格列美脲格列齊特格列吡嗪格列喹酮注： 深藍(lán)箭頭(jintu)表示無需減量 淺色箭頭(jintu)表示減量 虛線箭頭(jintu)表示用藥經(jīng)驗有限。共三十七頁注： 深藍(lán)箭頭表示無需減量 淺色箭頭表示減量 虛線箭頭表示用藥經(jīng)驗(jngyn)有限。中國專家共識(n sh)：格列奈類在慢性腎臟病患者的應(yīng)用 CKD分期 GFR 藥物1-2期 603a期59-453b期44-304期29-155期15瑞格列奈那格列奈那格列奈 GFR45，無需調(diào)整劑量 GFR 15-44，減量 GFR15，禁用瑞格列奈 CKD患者

23、可以使用，無需調(diào)整劑量GFR單位： mL/min/1.73m2共三十七頁注： 深藍(lán)箭頭表示無需減量 淺色(qin s)箭頭表示減量 虛線箭頭表示用藥經(jīng)驗有限。中國專家(zhunji)共識：噻唑烷二酮類在慢性腎臟病患者的應(yīng)用 CKD分期 GFR 藥物1-2期 603a期59-453b期44-304期29-155期15吡格列酮可導(dǎo)致多種不良反應(yīng)1 : 心衰，骨折，膀胱癌 2010年，羅格列酮被歐洲藥監(jiān)局、美國食品藥物管理局及中國藥監(jiān)部門勒令禁止或限制在2型糖尿病的患者中使用 吡格列酮： GFR45，無需調(diào)整劑量 GFR45，證據(jù)有限，謹(jǐn)慎使用 1.Hamilton CA, et al. J Ren

24、 Care. 2012;38 Suppl 1:59-66.GFR單位： mL/min/1.73m2共三十七頁注： 深藍(lán)箭頭表示(biosh)無需減量 淺色箭頭表示(biosh)減量 虛線箭頭表示(biosh)用藥經(jīng)驗有限。中國專家共識糖苷酶抑制劑在慢性腎臟病患者(hunzh)的應(yīng)用 CKD分期 GFR 藥物1-2期 603a期59-453b期44-304期29-155期15阿卡波糖伏格列波糖阿卡波糖的生物利用度為34%，其代謝產(chǎn)物經(jīng)腎清除糖苷酶抑制劑在腎損害患者體內(nèi)潴留，F(xiàn)DA建議在血肌酐2mg/dL的患者禁用阿卡波糖：GFR 30，無需調(diào)整劑量GFR 30，禁用伏格列波糖：GFR 30，無需

25、調(diào)整劑量GFR 30，禁用GFR單位： mL/min/1.73m2共三十七頁 CKD分期 GFR 藥物1-2期 603a期59-453b期44-304期29-155期60 45-60 30-45 15-30 透析 注： 表示無需減量， 表示減量， 表示減量且經(jīng)驗有限， 表示用藥經(jīng)驗有限Zanchi A, et al. Swiss Med Wkly. 2012;142:w13629. 共三十七頁2013年加拿大糖尿病學(xué)會指南：在慢性腎臟病患者中瑞格列奈可全程(qunchng)安全使用Canadian Diabetes Association Clinical Practice Guidelines Expert Committee. Can J Diabetes.