第1章藥理學(xué)總論緒言藥效學(xué)2011

1、第1章藥理學(xué)總論緒言藥效學(xué)2011Pharmacology藥理學(xué)課程: 理論課 實(shí)驗(yàn)課英文: 常用藥名及專(zhuān)用名詞教科書(shū): 林志彬 主編：醫(yī)用藥理學(xué)基礎(chǔ)第6 版參考書(shū)：楊寶峰 主編：藥理學(xué) 第6版英文參考書(shū):Goodman & Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics， 11th editionBertram G. Katzung： Basic and Clinical Pharmacology， 10th edition2Pharmacology藥理學(xué)課程的學(xué)習(xí)重點(diǎn)藥理作用作用機(jī)制臨床應(yīng)用主要不良反應(yīng)重要體內(nèi)過(guò)程3第一章 緒言藥物（Dr

2、ug，medicine）： 改變或查明生理功能及病理狀態(tài)，預(yù)防、治療、診斷疾病的物質(zhì)。4藥物毒物藥理學(xué)（pharmacology）：研究藥物與機(jī)體之間相互作用規(guī)律和原理的一門(mén)學(xué)科。56藥理學(xué)研究的主要內(nèi)容：藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics）：研究藥物對(duì)機(jī)體的作用及作用機(jī)制。藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics）：研究機(jī)體對(duì)藥物處置的過(guò)程。藥物在體內(nèi)吸收、分布、代謝、排泄、血藥濃度隨時(shí)間而變化的規(guī)律 。藥理學(xué)的任務(wù): 研究藥物的藥效，藥動(dòng)學(xué)；闡明藥物作用及作用機(jī)制； 闡明生命過(guò)程中的化學(xué)反應(yīng)過(guò)程； 創(chuàng)造、尋找新藥。學(xué)科性質(zhì)：橋梁學(xué)科 臨床醫(yī)學(xué) 藥學(xué)學(xué)習(xí)目的：臨床合理用

3、藥提供理論依據(jù)；新藥研發(fā)。7藥理學(xué)的發(fā)展： 起源：藥物學(xué) 建立：有機(jī)化學(xué)及實(shí)驗(yàn)生物學(xué) 發(fā)展：綜合學(xué)科 分支：生化藥理學(xué)，遺傳藥理學(xué)，分子藥理學(xué)，免疫藥理學(xué)，臨床藥理學(xué)89Pharmacology Today新藥的研究 新藥：指我國(guó)未生產(chǎn)過(guò)的藥品、已生產(chǎn)過(guò)的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑，亦屬新藥范圍。臨床前研究： 藥學(xué)研究：（生產(chǎn)工藝，質(zhì)量控制和穩(wěn)定性） 藥理學(xué)研究：（藥效學(xué)，藥動(dòng)學(xué)） 毒理學(xué)研究：（急性，慢性，特殊毒性）臨床研究：一期臨床； 二期臨床；三期臨床；四期臨床售后調(diào)研：療效，不良反應(yīng)1011The Development of Drugs in USA

4、12Chapter 3 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)藥效學(xué)Pharmaco-dynamics13藥物的基本作用和效應(yīng)藥物的量效關(guān)系藥物的構(gòu)效關(guān)系藥物作用機(jī)制藥物與受體 14一、 藥物的作用和效應(yīng)： 藥物作用(Drug action)：指藥物與機(jī)體細(xì)胞或分子間的初始作用。動(dòng)因藥理效應(yīng)(Pharmacological effect)：是藥物作用引起的機(jī)體功能和形態(tài)上的改變，是機(jī)體反應(yīng)的表現(xiàn)。結(jié)果 二、藥物效應(yīng)的分析1.基本類(lèi)型：興奮(stimulation)：原有功能的增強(qiáng)。抑制(inhibition)：原有功能的減弱。152.藥物作用的選擇性選擇性：藥物只對(duì)某些器官或組織或病原體發(fā)生明顯作用，而對(duì)其他器官或組

5、織沒(méi)有作用或沒(méi)有明顯作用。 藥物按藥理作用分類(lèi)的依據(jù)和選擇用藥的基礎(chǔ)。 選擇性強(qiáng)的藥物作用范圍窄, 臨床應(yīng)用時(shí)針對(duì)性強(qiáng)；選擇性差的藥物作用范圍廣，臨床應(yīng)用時(shí)針對(duì)性不強(qiáng)，副作用多。特異性：是指一類(lèi)藥物能與特定的靶位結(jié)合，而此靶位只對(duì)此類(lèi)藥物起反應(yīng)。 強(qiáng)心苷對(duì)心肌細(xì)胞的興奮作用 苯巴比妥對(duì)中樞的抑制作用16三、 藥物作用的雙重性 A 治療效果：簡(jiǎn)稱(chēng)療效 （therapeutic effect）是指藥物作用的結(jié)果有利于改變病人的生理、生化功能或病變過(guò)程，使患病的機(jī)體恢復(fù)正常。 B 不良反應(yīng)： adverse drug reaction 凡不符合用藥目的，并為病人帶來(lái)痛苦或不適的反應(yīng)統(tǒng)稱(chēng)為不良反應(yīng)。

6、17治療效果1)對(duì)因治療(etiologically treatment):用藥的目的是為了消除原發(fā)致病因子，徹底治愈疾病，或稱(chēng)治本 。2)對(duì)癥治療(symptomatic treatment): 用藥的目的是為了改善癥狀，或稱(chēng)治標(biāo)。3)補(bǔ)充療法或替代療法(supplement therapy/replacement therapy) 補(bǔ)充營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)或內(nèi)源性活性物質(zhì)的不足。18不良反應(yīng):1）副反應(yīng)（side reaction）：指藥物在治療劑量時(shí)出現(xiàn)與治療目的無(wú)關(guān)的作用。19 不良反應(yīng): 2）毒性反應(yīng)（toxic reaction）：是指藥物在劑量過(guò)大或蓄積過(guò)多時(shí)發(fā)生的危害性反應(yīng)，較嚴(yán)重。但可以

7、預(yù)知，也應(yīng)避免發(fā)生的不良反應(yīng)。三致：致癌、致畸胎、致突變 3）后遺效應(yīng)（after effect）：指停藥后血藥濃度已降低到閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。4） 繼發(fā)反應(yīng)（secondary reaction)：是繼發(fā)于藥物治療作用而產(chǎn)生的一種反應(yīng)，是藥物作用的不良后果。5）變態(tài)反應(yīng)（allergic reaction；hypersensitive reaction）：又稱(chēng)過(guò)敏反應(yīng)。是與藥理作用無(wú)關(guān)的不可預(yù)知的一種不良反應(yīng)。6）特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) 少數(shù)特異體質(zhì)病人對(duì)某些藥物反應(yīng)特別敏感，反應(yīng)性質(zhì)也可能與常人不同，但與藥物固有藥理作用基本一致，反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑量成比例，拮抗藥救治

8、可能有效。 7）停藥反應(yīng)(withdrawal reaction)：突然停藥后原有疾病的加重。20增加劑量？延長(zhǎng)療程？治療疾病用藥劑量個(gè)體化？21五、 藥物的量效關(guān)系藥物的效應(yīng)與劑量在一定范圍內(nèi)成比例，即藥物效應(yīng)的強(qiáng)弱與劑量大小或濃度高低呈一定的關(guān)系，我們稱(chēng)這種關(guān)系為量效關(guān)系(doseeffect relationship)。 1 量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)：量反應(yīng)：藥理效應(yīng)強(qiáng)弱是以連續(xù)增減的量變。即在個(gè)體上反映的效應(yīng)強(qiáng)度，并以數(shù)量的分級(jí)來(lái)表示。質(zhì)反應(yīng)：藥理效應(yīng)只能全或無(wú)，陰性或陽(yáng)性標(biāo)示，即在群體中某一效應(yīng)的出現(xiàn)以陽(yáng)性反應(yīng)的出現(xiàn)頻率或百分率來(lái)表示。 22 2 量反應(yīng)的量效曲線 縱坐標(biāo)：效應(yīng)強(qiáng)度 橫坐標(biāo)：藥

9、物的劑量 或濃度 圖形：長(zhǎng)尾s型，橫坐標(biāo)改為對(duì)數(shù)時(shí)， 曲線為對(duì)稱(chēng)的s型。 23最小效應(yīng)量(minimal effective dose)藥物達(dá)到一定的劑量或濃度時(shí)才產(chǎn)生效應(yīng)，又稱(chēng)閾濃度(threshold concentration)）最大效應(yīng)或濃度：當(dāng)效應(yīng)增強(qiáng)到最大程度時(shí)，再增加劑量或濃度，效應(yīng)不再增強(qiáng)。又稱(chēng)效能（efficacy）。反應(yīng)藥物的內(nèi)在活性。24效價(jià)強(qiáng)度最大效應(yīng)效價(jià)強(qiáng)度（potency）：能引起等效反應(yīng)的相對(duì)濃度或劑量。1/劑量，其數(shù)值越小則強(qiáng)度越大。（常用50效應(yīng)量）反應(yīng)藥物的親和力。25 3 質(zhì)反應(yīng)的量效曲線縱坐標(biāo)：藥物的某一反應(yīng)在某一小樣本群體中出現(xiàn)的頻數(shù)橫坐標(biāo)：劑量圖形：

10、常態(tài)分布曲線 如以累加頻數(shù)或其百分?jǐn)?shù)為縱坐標(biāo)，則質(zhì)反應(yīng)的量效曲線為長(zhǎng)尾s型。 26 半數(shù)有效量或半數(shù)效應(yīng)量：ED50（50% effective dose）能使半數(shù)個(gè)體可以出現(xiàn)某一效應(yīng)的劑量。半數(shù)致死量：LD50（50% lethal death）可以引起半數(shù)動(dòng)物死亡的劑量治療指數(shù)：（therapeutic index, TI） LD 50/ED 50, 表示藥物的安全性。TILD 50ED 50Log D反應(yīng)ED50LD50AABB有效毒性27藥物的安全性評(píng)價(jià)CSF 可靠安全系數(shù)CSF =LD1 ED99 ESF 實(shí)效安全系數(shù)SI 安全指數(shù)ESF =LD5 ED80 SI =LD5 ED95

11、 Certain Safety FactorEffective Safety FactorSafety Index28六、 藥物的構(gòu)效關(guān)系藥理作用的特異性與藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)的關(guān)系。藥理作用的特異性取決于藥物進(jìn)入體內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)的專(zhuān)一性。決定化學(xué)反應(yīng)專(zhuān)一性的是藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。29 旋光性藥物基本結(jié)構(gòu) 以外的側(cè)鏈作用可能不同 左旋體有效 側(cè)鏈的長(zhǎng)度影響藥物的作用 化學(xué)結(jié)構(gòu)相同30結(jié)構(gòu)相近引起相似的作用擬似藥引起相反的作用拮抗藥化學(xué)結(jié)構(gòu)相同作用可能不同氨甲酰膽堿普魯苯辛31旋光性左旋體有效氯霉素，左旋多巴，左旋咪唑32藥物的側(cè)鏈側(cè)鏈的長(zhǎng)度巴比妥類(lèi)， 母核：巴比妥酸 C5 取代 顯效時(shí)間 維持時(shí)間 用途

12、硫噴妥 C2 O被S取代 iv. 立即 0.25 hr 靜脈麻醉司可巴比妥 雙鍵 0.25 hr 2-3 hr 抗驚厥 鎮(zhèn)靜催眠異戊巴比妥 長(zhǎng)，有分支 0.5 hr 3-6hr 鎮(zhèn)靜催眠苯巴比妥 苯環(huán) 1hr 3-6hr 抗驚厥 33四 藥物的作用機(jī)制改變細(xì)胞周?chē)h(huán)境的理化性質(zhì) 通過(guò)簡(jiǎn)單的化學(xué)反應(yīng)及物理作用而產(chǎn)生的藥理效應(yīng)參與或干擾細(xì)胞的代謝， 補(bǔ)充機(jī)體所缺乏的各種物質(zhì)影響生理遞質(zhì)或激素的轉(zhuǎn)運(yùn)，合成，攝取，釋放，滅活作用于一定的靶點(diǎn)（受體、離子通道、酶及載體分子）341） 作用于受體酶活化或抑制離子通道調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)錄離子通道開(kāi)放無(wú)效應(yīng)激動(dòng)劑拮抗劑352） 作用于細(xì)胞膜的離子通道363） 對(duì)酶的影響

13、酶抑制劑 酶活性抑制 偽底物 產(chǎn)生異常的代謝產(chǎn)物 前藥 產(chǎn)生活性的代謝產(chǎn)物影響酶活性375 基因治療：影響核酸的代謝 干擾細(xì)胞DNA或 RNA代謝過(guò)程38受體學(xué)說(shuō)及藥物-受體 的相互作用1 受體的概念和功能能夠與藥物結(jié)合，并能傳遞信息，引起效應(yīng)的細(xì)胞成分（蛋白質(zhì)） 基本特點(diǎn)： A 具有識(shí)別特異性藥物或配體的能力。 B 配體或藥物受體復(fù)合物可以引起生物效應(yīng)，類(lèi)似鎖與鑰匙的特異性關(guān)系。特性：特異性；靈敏性；飽和性；可逆性；多樣性。39受體分類(lèi)：門(mén)控離子通道型受體（Receptor operated channel , ROC）G蛋白偶聯(lián)受體 (G protein-coupled receptor)

14、酪氨酸激酶活性的受體 (Tyrosine kinase receptor)細(xì)胞內(nèi)受體or DNA 結(jié)合受體 (DNA coupled receptor)AChAChNa+ K+Na+ K+N受體(1) 配體門(mén)控離子通道受體Ligand-gated ion channel receptorNH2COOH效應(yīng)蛋白G蛋白激動(dòng)藥（2）G 蛋 白 耦 聯(lián) 受 體GsGiAC+cAMPPKA磷 酸 化GqPLCDAGPIP2IP3PKCCa2+鈣調(diào)素生理反應(yīng) 酪氨酸激酶S SS SS S（三）酶活性受體酪氨酸激酶受體Tyrosine Kinase Receptors胰島素酪氨酸殘基磷酸化受體DNAmRNA

15、轉(zhuǎn)錄翻譯蛋白甾體激素（4）基因轉(zhuǎn)導(dǎo)型受體向上調(diào)節(jié)up-regulation受體數(shù)量反應(yīng)性（增敏hypersensitization ）受體數(shù)量反應(yīng)性（脫敏desensitization ）向下調(diào)節(jié)Down-regulation耐受性tolerance反跳現(xiàn)象rebound phenomenon受體的調(diào)節(jié)2 藥物 與受體的相互作用占領(lǐng)學(xué)說(shuō)速率學(xué)說(shuō)二態(tài)模型學(xué)說(shuō)4647占領(lǐng)學(xué)說(shuō)：該學(xué)說(shuō)認(rèn)為受體只有與藥物結(jié)合才能被激活并產(chǎn)生效應(yīng)，而效應(yīng)的強(qiáng)度與被占領(lǐng)的受體數(shù)量成正比，全部受體被占領(lǐng)時(shí)出現(xiàn)最大效應(yīng)。藥物與受體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生效應(yīng)的能力內(nèi)在活性(用表示)，藥物與受體結(jié)合的能力稱(chēng)為親和力。藥物與受體結(jié)合后引起生理

16、效應(yīng)，需具備兩個(gè)條件：親和力和內(nèi)在活性。48KD=D x RDR(1)RT = R DR (2)RT 受體總量(3) 代入(2)KD=D x ( RT-DR)DRDRRTDKD DDRDRE 受體與藥物的反應(yīng)動(dòng)力學(xué) 49因?yàn)椋?只有DR能發(fā)揮效應(yīng)，所以：效應(yīng)的相對(duì)強(qiáng)度與DR的相對(duì)量成正比0， E=0； KD , E=Emax；當(dāng) DR/RT=50 , KD= DE=DR=DEmaxRTKD+ D1KD親和力50親和力 affinity: 藥物與受體結(jié)合的能力，(1/KD) KD 平衡解離常數(shù) 藥物與受體親和力 有單位(濃度單位 mol/L) KD越大,藥物與受體親和力越小(反比) pD2 親和

17、力指數(shù) (正比) pD2 = -KD 51DRRTEEmax內(nèi)在活性(intrinsic activity)：用表示 0 1 親和力 affinity:藥物與受體結(jié)合的能力內(nèi)在活性(intrinsic activity)：用表示 藥物作用取決于親和力和內(nèi)在活性 激動(dòng)藥=1; 拮抗藥= 0; 部分激動(dòng)藥0 1Kd :引起最大效應(yīng)一半時(shí)（50%受體占位）的藥物濃度。pD2=-logKd親和力指數(shù)親和力指數(shù)的值與親和力成正比兩藥親和力相等時(shí)其效應(yīng)強(qiáng)度取決于內(nèi)在活性強(qiáng)弱；兩藥內(nèi)在活性相等時(shí)則效應(yīng)強(qiáng)度取決于親和力大小。5253pD2 E %50 %ABC54E 50 pD2ABC55A 激動(dòng)作用：激動(dòng)藥

18、（agonist）：即具有親和力又有內(nèi)在活性的藥物，能與受體結(jié)合并能激動(dòng)受體產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)內(nèi)在活性和親和力的不同，分為：完全激動(dòng)藥（full agonist） ：較強(qiáng)的親和力和較強(qiáng)的內(nèi)在活性（=1），可產(chǎn)生較強(qiáng)的效應(yīng)。部分激動(dòng)藥（partial agonist）：配體有親和力也有內(nèi)在活性，但內(nèi)在活性較小（1）。它的作用取決于其所處環(huán)境中激動(dòng)劑的存在及其強(qiáng)度。藥物對(duì)受體的作用及藥物分類(lèi)56 B 拮抗作用： 拮抗藥（antagonist）：能阻斷受體的活性的配體。具有親和力但沒(méi)有內(nèi)在活性（=0） 。拮抗藥本身不產(chǎn)生作用，但可拮抗激動(dòng)藥的效應(yīng)。競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（competitive antagonist）:與激動(dòng)藥并用時(shí)，能與激動(dòng)藥互相競(jìng)爭(zhēng)與受體結(jié)合，降低親和力，而不降低內(nèi)在活性，可使激動(dòng)藥的量效曲線平行右移，但最大效能不變。結(jié)合是可逆的。非競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥（non-competitive antagonist）：與受體結(jié)合的非常牢固，分解的很慢或是不可逆轉(zhuǎn)，使配體與結(jié)合的受體數(shù)量減少。與激動(dòng)藥并用時(shí)，可使親和力與內(nèi)在活性均降低，不僅使激動(dòng)藥的量效曲線右移，而