5.白細(xì)胞介素

1、Cytokine Cytokines are small secreted proteins which mediate and regulate immunity, inflammation, and hematopoiesis. They are produced de novo in response to an immune stimulus. Cytokines regulate the intensity and duration of the immune response by stimulating or inhibiting the activation, prolifer

2、ation, and/or differentiation of various cells and by regulating the secretion of antibodies or other cytokines.白細(xì)胞介素（Interleukin，IL）FTP地址： 用戶名： class 密碼：class 端口：21北京大學(xué)分子免疫室（人類疾病基因研究中心）黃晶本次課程內(nèi)容白細(xì)胞介素的命名白細(xì)胞介素的分類不同白細(xì)胞介素家族已發(fā)現(xiàn)白細(xì)胞介素的研究策略新的白細(xì)胞介素的發(fā)現(xiàn)研究路線CCDC134 基因的功能性研究白細(xì)胞介素 ( Interleukin, IL) 1979年第二屆國(guó)際淋巴因

3、子專題討論會(huì)上，將來(lái)自單核/巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞所分泌的某些非特異性發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)和在炎癥反應(yīng)中起作用的因子統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素（interleukin，IL）。 Interleukin 來(lái)自inter-leukin，意指白細(xì)胞之間信使分子，中文譯為白細(xì)胞介素。目前已知許多IL是來(lái)自單核/巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞以外的其他細(xì)胞。已正式命名的有IL-1IL-38。2013年9月27日，文章240421篇；綜述18934篇。白細(xì)胞介素的命名按照發(fā)現(xiàn)的先后順序Dont count your interleukins before theyve hatched！TRENDS in Immunology Vol.

4、23 No.7 July 2002根據(jù)生物學(xué)功能根據(jù)分子結(jié)構(gòu)/染色體定位/結(jié)合受體幾種白細(xì)胞介素的結(jié)構(gòu)示意圖 AIL-1 ；BIL-2；CIL- 4；DIL-10。白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-2 家族IL-6 家族IL-10 家族 IL-12 家族 IL-17 家族 IL-3(集落刺激因子) IL-8（趨化因子） 其它ILIL-1是一種單核因子1972年Gery等發(fā)現(xiàn)人白細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種可溶性物質(zhì)，可促進(jìn)小鼠胸腺細(xì)胞對(duì)PHA的有絲分裂反應(yīng)曾命名為淋巴細(xì)胞激活因子（lymphocyte activating factor），內(nèi)源性熱原質(zhì)（endogenous pyrogen）, 破

5、骨細(xì)胞激活因子（osteoclast-activating factor）或血細(xì)胞生成素（haemopoetin-1）等1979年統(tǒng)一命名為IL-1,包括IL-1 和 IL-1IL-1IL-1IL-1前體形式（Pro IL-1）需經(jīng)轉(zhuǎn)換酶裂解形成成熟的IL-1分子。如Pro IL-1可被caspase-1或ICE（the interleukin-1 converting enzyme)裂解形成成熟的IL-1 發(fā)揮功能。 IL-1的分子結(jié)構(gòu)和編碼基因：定位于2號(hào)染色體IL-1氨基酸數(shù)目：IL- 159個(gè)；IL-l l53個(gè)IL-1分子質(zhì)量(kDa)：17.5；17.3IL-1主要產(chǎn)生細(xì)胞：活化的

6、單核/巨噬細(xì)胞小鼠巨噬細(xì)胞細(xì)胞系P388D1、J774、PU5-1.8、WEHI-3以及LPS刺激的人前單核細(xì)胞株U937IL-1結(jié)合的受體：IL-1R1 ( CDl21a)；IL-1R2 (CDl21b)（無(wú)胞內(nèi)區(qū)，不傳遞信號(hào)）IL-1主要生物學(xué)活性白細(xì)胞介素1(interleukin-1,IL-1)超家族是一組主要起免疫調(diào)節(jié)作用的激素樣肽類物質(zhì), 即炎癥前期細(xì)胞因子, 可由多種細(xì)胞合成和分泌,眾多的生物學(xué)效應(yīng)使得IL-1超家族在免疫系統(tǒng)中成為一類起中心作用的細(xì)胞因子。John E. Sims and Dirk E. Smith. Nature Reviews Immunology 2010

7、.10: 89-102IL-1F1IL-1F4IL-1F3IL-1F2IL-1F11Eleanor Dunn et al. TRENDS in Immunology. 2001.22(10)(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)The IL1 family: regulators of immunityStuart M. et al. Nature Reviews Immunology 2005.5: 629-640IL-1家族及其受體IL-33IL-1F10 (IL-38)(IL-37)(IL-36)(IL-36)(IL-36)IL-1raIL-1受體拮抗物（

8、interleukin 1 receptor antagonist, IL-1ra)：在某些白血病患者血清和尿中以及單核細(xì)胞培養(yǎng)上清中發(fā)現(xiàn)一種多肽性質(zhì)的IL-1特異性抑制因子，又稱IL-1受體拮抗蛋白（IL-1 receptor antagonist protein, IRAP)。IL-1ra的產(chǎn)生：IL-1ra體外可由LPS刺激的單核細(xì)胞，PMA、PHA、CSF刺激的單核細(xì)胞系產(chǎn)生 IL-1ra分子的結(jié)構(gòu)和基因：IL-ra基因克隆1990年獲得成功，定位于2號(hào)染色體。編碼蛋白為17kDa，糖基化后分子量為25kDa IL-1ra的生物學(xué)作用：IL-1ra能特異性地抑制T細(xì)胞表面IL-1R與I

9、L-1結(jié)合，但不抑制TNF或IL-2與相應(yīng)受體的結(jié)合 IL-18IL-18的分子結(jié)構(gòu)：人成熟IL-18蛋白為18kDa，含有一段IL-1家族的標(biāo)志性氨基酸序列,稱為IL-1特征樣序列,即F-X(12)-F-X-S-X(6)-F-L (X表示任意氨基酸,阿拉伯?dāng)?shù)字表示氨基酸的個(gè)數(shù))。IL-18的空間結(jié)構(gòu)是與IL-1相似的-三葉草型。前體蛋白類似于IL-1，由ICE或Caspase-1剪切IL-18的產(chǎn)生：由激活的巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-18的生物學(xué)作用：誘導(dǎo)IFN-的產(chǎn)生，促進(jìn)活化T細(xì)胞IL-2、IFN-和GM-CSF的產(chǎn)生，抑制其IL-10產(chǎn)生 1995年,Okamura等發(fā)現(xiàn)從腹腔注射痤瘡丙酸桿菌

10、( P. acnes )和LPS導(dǎo)致內(nèi)毒素休克的小鼠肝臟中成功分離到IL-18IL-1F5 IL1F10(IL-36)(IL-36)(IL-36)(IL-37)(IL-38)IL-37一種新的免疫抑制性細(xì)胞因子2000年被發(fā)現(xiàn)，稱為IL-1F7，屬于IL-1家族IL-37能減弱單核/巨噬細(xì)胞和表皮細(xì)胞分泌各種促炎細(xì)胞因子的能力IL-37能保護(hù)LPS誘導(dǎo)的休克小鼠IL-37與Smad3直接結(jié)合，可能通過(guò)此通路發(fā)揮IL-37的免疫抑制功能Marcel FN. et al. Nature Immunology 2010.11: 1014-1024IL-33Onda等人確定DVS27是一種腦動(dòng)脈血管痙

11、攣時(shí)上調(diào)的蛋白質(zhì)（1990）Baekkevold等人發(fā)現(xiàn)NF-HEV是高內(nèi)皮微靜脈的內(nèi)皮細(xì)胞的一種核因子（2003）Schmitz等人認(rèn)為IL-33是白介素-1家族的細(xì)胞成員（2005）NLSHTHIL-1 homology domainNH2COOH Emma Lefranais et al. European Cytokine Network. 2012.23(4): 120-127 IL-1家族參與固有免疫應(yīng)答John E. Sims and Dirk E. Smith. Nature Reviews Immunology 2010.10: 89-102IL-1家族與臨床IL-1家族與臨

12、床疾病IL-1多態(tài)性與疾病發(fā)熱（IL-1）抗感染（IL-18, IL-33, IL-37）抗腫瘤作用(IL-1, IL-18)與自身免疫病和移植排斥的關(guān)系(IL-1, IL-18,IL-33)介導(dǎo)變態(tài)反應(yīng)（IL-33）IL-1家族與臨床治療IL-1和IL-1用于預(yù)防化療和放療所致的骨髓抑制和治療腫瘤重組人白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑（IL-1ra）用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，眼部疾病北京北醫(yī)聯(lián)合藥業(yè)有限公司 菲瞳（重組人白細(xì)胞介素-1受體拮抗劑） 白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-2 家族 IL-21965年發(fā)現(xiàn)混合白細(xì)胞培養(yǎng)上清中存在一種可溶性因子，可促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)，命名為母細(xì)胞形成因子（Blast

13、ogenic Factor，BF)1976年Morgan發(fā)現(xiàn)小鼠脾細(xì)胞培養(yǎng)上清中含有一種刺激胸腺細(xì)胞生長(zhǎng)的因子，故稱為T細(xì)胞生長(zhǎng)因子（T cell growth factor，TCGF）1979年統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素2（interleukin 2，IL-2）1983年Taniguchi從ConA刺激的Jurkat白血病T細(xì)胞中克隆成功IL-2含有133aa，分子量為15.5kDaN端有糖基化修飾三個(gè)半胱氨酸：58、105、125位IL-2主要產(chǎn)生細(xì)胞：主要由活化CD4+ Th1分泌,CD8+T和NK也能產(chǎn)生T細(xì)胞腫瘤細(xì)胞系:如人Jurkat和小鼠EL-4T淋巴細(xì)胞雜交瘤:FS6-14.13、H

14、T-24A等IL-2受體：CD25()；CDl22()；CDl32(c)高親和力IL-2 受體gbg baa低親和力IL-2受體中等親和力IL-2受體IL-2IL-2 受體：CD25()；CDl22()；CDl32()IL-2主要生物學(xué)活性John J. O. et al. Nature Reviews Immunology 2002. 2, 37-45白細(xì)胞介素2超家族: one important family of type I cytokines is the common cytokine receptor chain (c) family, which consists of IL

15、-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15 and IL-21, and is so named because the receptors for these cytokines share c (also known as IL2R and CD132)Yrina Rochman et al. Nature Immunology.2009.9：480-490c family cytokines on T cell proliferation, homeostasis and differentiationBubble-boy (IL-2R的鏈缺陷引起SCID)Yrina Roc

16、hman et al. Nature Immunology.2009.9IL-41982年Howard發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞培養(yǎng)上清中有一種促進(jìn)B細(xì)胞增殖的因子，起初命名為B細(xì)胞生長(zhǎng)因子-1（B cell growth factor-1,BCGF-1)1986年基因克隆成功，國(guó)際統(tǒng)一命名為白細(xì)胞介素4（interleukin 4,IL-4) IL- 4的分子結(jié)構(gòu)：成熟人IL-4分子由129氨基酸殘基組成，15kDa，有2個(gè)糖基化點(diǎn)，含有6個(gè)半胱氨酸 IL- 4的產(chǎn)生：在人類IL-4主要由活化T細(xì)胞Th2亞群產(chǎn)生。此外，肥大細(xì)胞、IL-2刺激小鼠T細(xì)胞系2.19、ConA刺激人Th克隆2F1、小鼠胸腺瘤EL

17、-4細(xì)胞以及B細(xì)胞系CH12均能分泌IL-4 IL- 4的生物學(xué)活性：對(duì)于B細(xì)胞、T細(xì)胞、肥大細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和造血細(xì)胞都有免疫調(diào)節(jié)作用 IL-7、9、15、21Christian AJ et al. Current Biology. 2002.11(5)IL-7 1982年發(fā)現(xiàn)一種B細(xì)胞前體細(xì)胞的生長(zhǎng)刺激因子IL-9 1988年發(fā)現(xiàn)的T細(xì)胞生長(zhǎng)因子IL-15 1994年發(fā)現(xiàn)的刺激T細(xì)胞的活性因子IL-21 2000年從活化的人T細(xì)胞中直接克隆的IL-21基因IL-21Kresten S. et al. Nature Reviews Drug Discovery 2008. 7, 231-240

18、IL-2家族與臨床重組人白介素-2治療腎癌、黑色素瘤、乳腺癌、肺癌、肝癌等惡性腫瘤和癌性胸腹腔積液 IL-2白喉毒素融合蛋白治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、淋巴瘤和白血病 IL-4人源化抗體用于治療哮喘；重組IL-4用于治療免疫缺陷病、腫瘤和作為疫苗佐劑白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-2 家族IL-6 家族IL-6以后的研究結(jié)果未能證實(shí)這種因子的直接抗病毒作用，但具有其它多方面的生物學(xué)功能.根據(jù)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)和功能的不同，分別被命名為雜交瘤/漿細(xì)胞瘤生長(zhǎng)因子（hybri-doma/plasmacytoma growth factor,HPGF), B細(xì)胞分化因子（B cell differentiation

19、 factor,BCDF), B細(xì)胞刺激因子-2（B cell stimulatory factor 2,BSF-2), 溶細(xì)胞性T細(xì)胞分化因子（cytolytic T cell differentiation factor,CDF)和肝細(xì)胞刺激因子（hepatocyte stimu-lating factor,HSF)等。1986年統(tǒng)一命名白細(xì)胞介素6（interleukin 6,IL-6)。 1980年發(fā)現(xiàn)成纖維細(xì)胞經(jīng)Poly I-C刺激后能產(chǎn)生一種抑制病毒復(fù)制的細(xì)胞因子，稱為2干擾素（IFN-2）。IL-6的分子結(jié)構(gòu)和基因 1985年Kishimoto等從人T細(xì)胞中首先獲得IL-6 cD

20、NA克隆成功，人IL-6基因與小鼠有65%同源性。人IL-6基因位于第7號(hào)染色體。 人IL-6分子由212個(gè)氨基酸殘基組成，包括28個(gè)氨基酸殘基的信號(hào)序列，成熟IL-6為184個(gè)氨基酸殘基，分子量26kDa。IL-6與G-CSF和IFN-有較高同源性. IL-6主要產(chǎn)生細(xì)胞：淋巴樣和某些非淋巴樣細(xì)胞均可產(chǎn)生IL-6。 IL-6受體： 由IL-6結(jié)合受體蛋白（IL-6 binding receptor protein，IL-6R）和稱為信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)蛋白（signal-transducing protein）的gp130所組成。 sIL-6R:存在于正常人尿、骨髓瘤細(xì)胞系U266培養(yǎng)上清，PHA活化人

21、PBMC也能分泌sIL-6R白細(xì)胞介素6超家族：其特點(diǎn)是共用gp130（CD130）受體亞單位；包括IL-6, IL-11, IL-27, IL-30, IL-31和非IL分子（CNTF, CT-1, CLC, LIF, OSM）。 gp130 gp130IL-6RIL-11R gp130IL-27R gp130 like receptorTCCRIL-11IL-6RIL-31ROSMR gp130IL-30RTCCRIL-272002年發(fā)現(xiàn)主要是由抗原呈遞細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子,能促進(jìn)T細(xì)胞增殖,并向Th1細(xì)胞方向分化產(chǎn)生IFN-IL-27分子由p28( IL 21-p35相關(guān)多肽,即IL-30

22、) 和EBI3(IL 12-p40相關(guān)蛋白)組成異源二聚體EBI3是一種可溶性細(xì)胞因子受體, 最初在EB病毒轉(zhuǎn)化的B細(xì)胞的培養(yǎng)上清中被發(fā)現(xiàn)；是一種分泌型糖蛋白, 屬于造血因子受體家族成員, 其前體蛋白由229個(gè)氨基酸殘基組成, 切除N端20個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的信號(hào)肽, 形成成熟的EBI3p28（即IL-30）是Pflanz等在基因庫(kù)中找到的一個(gè)與IL-6同源性很高的基因, p28位于人染色體16p11區(qū), 編碼一個(gè)含243個(gè)氨基酸殘基、為一個(gè)長(zhǎng)鏈4螺旋多肽, 并有O-糖基化IL-27R由WSX21/TCCR(T細(xì)胞因子受體)和gp130組成IL-27的生物學(xué)效應(yīng)2002年通過(guò)對(duì)IL-6家族成員進(jìn)

23、行序列分析時(shí)被發(fā)現(xiàn)IL-30，即IL-27的p28，由APC早期階段產(chǎn)生，促進(jìn)naive T細(xì)胞增殖，與IL-12協(xié)同刺激T細(xì)胞的IFN-產(chǎn)生，促進(jìn)早期Th1細(xì)胞的形成 IL-30Stefan P et al. Immunity. 2002.16:779-790IL-312004年Dillon等從人的活化T細(xì)胞和小鼠睪丸cDNA文庫(kù)中分別克隆出了人和小鼠一種cDNA,其編碼產(chǎn)物稱為白細(xì)胞介素-31 ( Interleukin-31,IL-31)。其后學(xué)者又研究克隆出IL-31受體,是由GPL ( gp130-like receptor)與OSMR(Oncostatin M receptor)兩

24、個(gè)受體蛋白形成的異二聚體。人IL-31 cDNA編碼由164個(gè)氨基酸組成的前體,經(jīng)過(guò)剪切后成為含有141個(gè)氨基酸的成熟IL-31,具有4個(gè)螺旋的二級(jí)結(jié)構(gòu),屬于短鏈細(xì)胞因子成員。IL-31R是由IL-31R與OSMR (Oncostatin M receptor)組成的異二聚體IL-31主要是由CD4+ Th2細(xì)胞產(chǎn)生IL-31的生物學(xué)活性：可能在瘙癢癥、特應(yīng)性皮炎、誘導(dǎo)細(xì)胞因子、參與型炎癥反應(yīng)及炎癥性腸病等方面發(fā)揮作用IL-6家族和臨床IL-6家族與臨床疾病IL-6與多種疾病發(fā)生相關(guān)，如自身免疫性疾病RA、多發(fā)性骨髓瘤、MPC和銀屑病等IL-11參與抗腫瘤IL-27在自身免疫性疾病EAE、炎癥

25、性疾病表達(dá)升高；抗腫瘤作用IL-31參與皮膚疾病和炎癥性腸病IL-6家族與臨床治療IL-6單克隆抗體治療多發(fā)性骨髓瘤IL-11用于治療放化療所致血小板減少癥白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-2 家族IL-6 家族IL-10 家族IL-101989年,Fiorentino等首先發(fā)現(xiàn)活化的小鼠Th2細(xì)胞株D10.G4.1能分泌一種抑制 Th1細(xì)胞株細(xì)胞因子mRNA轉(zhuǎn)錄的因子, 稱為細(xì)胞因子合成抑制因子(CSIF), 同年被稱為白細(xì)胞介素10 ( IL-10 )。IL-10的分子結(jié)構(gòu)1991年, Vieira 等首先克隆了人的IL-10 cDNA,它含有編碼178個(gè)氨基酸的開放閱讀框,包括N端18

26、個(gè)氨基酸信號(hào)肽和160 個(gè)氨基酸的成熟肽,分子量為18.7kDa,無(wú)糖基化修飾，呈同源雙聚體形式。 IL-10的產(chǎn)生： 多種細(xì)胞, 包括某些T亞群如Th2和Tc2細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和角質(zhì)細(xì)胞等能產(chǎn)生IL-10。 IL-10的生物學(xué)功能：粒細(xì)胞肥大細(xì)胞樹突狀細(xì)胞B細(xì)胞調(diào)節(jié)性T細(xì)胞C. M. Hawrylowicz & A. OGarra. Nature Reviews Immunology 2005. 5, 271-283IL-10超家族：一般由170210個(gè)氨基酸殘基組成,均由各自的前體加工而來(lái)。這些分子在一級(jí)結(jié)構(gòu)上具有一定的保守性,含有一個(gè)疏水氨基酸構(gòu)成的一個(gè)核心和兩對(duì)鏈內(nèi)二硫

27、鍵,使得這些分子具有相似的空間構(gòu)象,因而能夠與II型細(xì)胞因子受體結(jié)合。包括IL-10, IL-19, IL-20, IL-22, IL-24, IL-26, IL-28A/B, IL-29.IL-19、20、22、24、26IL28、IL292003年1月,Sheppard等報(bào)道了一組新型的白細(xì)胞介素IL-28(IL-28A和IL-28B)和IL-29。此類白細(xì)胞介素是由一些病毒或雙鏈RNA(dsRNA)活化多種細(xì)胞,如PMBC、DC和HeLa細(xì)胞等產(chǎn)生的細(xì)胞因子。其基因結(jié)構(gòu)與IL-10相似,但其氨基酸水平與干擾素(IFN) 更接近。所以Kotenko等也將它們相應(yīng)地稱為IFN-1( IL-2

28、9)、IFN-2(IL-28A)和IFN-3(IL-28B).產(chǎn)生：一些病毒(如肉瘤病毒、心肌炎病毒等)感染PBMC和DC或腫瘤細(xì)胞后能誘導(dǎo)IL-28/ 29的基因表達(dá) IL-28/29的受體：一種異二聚體型類細(xì)胞因子受體,由IL-10受體亞基和一種類孤兒受體鏈(即IL-28R或稱為IFN-R1)組成 IL-28/29的生物學(xué)活性： 抗病毒活性：可誘導(dǎo)兩種抗病毒蛋白的表達(dá) 抗細(xì)胞增殖活性 免疫調(diào)節(jié)活性：增強(qiáng)靶細(xì)胞MHC類分子表達(dá)IL-10家族和臨床IL-10家族與臨床疾病IL-10具有抗炎和免疫抑制作用, 它有可能用于治療幾種與 Th1細(xì)胞因子有關(guān)的免疫性疾病, 如炎癥性腸病、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、

29、牛皮癬和器官移植等IL-20 與銀屑病相關(guān)IL-24 抗多種腫瘤的效應(yīng)IL-24/MDA7腺病毒可以治療轉(zhuǎn)移性黑色素瘤白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-2 家族IL-6 家族IL-10 家族 IL-12 家族 IL-121982年Wagner等發(fā)現(xiàn)在絲裂原刺激小鼠淋巴細(xì)胞的條件培養(yǎng)液中存在一種不同于IL-2的細(xì)胞因子，這種細(xì)胞因子在體外能與IL-2協(xié)同促進(jìn)小鼠CTL應(yīng)答。1986年在人MLC或PHA活化的PBMC培養(yǎng)上清中也發(fā)現(xiàn)了與此類似的因子，稱為CTL成熟因子(cytotoxic lymphocyte maturation factor,CLMF; 或Tc maturation fact

30、or TcMF)。1991年Gubler等將CLMF cDNA克隆并表達(dá)成功，表明是一種新的細(xì)胞因子，遂將CLMF命名為白細(xì)胞介素12 (interleukin 12,IL-12)。 IL-12受體：由IL-12R-1和IL-12R-2組成的異源雙聚體IL-12的生物學(xué)功能：與IL-2協(xié)同誘導(dǎo)CTL的分化 刺激T細(xì)胞增殖 協(xié)同IL-2誘導(dǎo)NK細(xì)胞增殖以及LAK細(xì)胞產(chǎn)生 促進(jìn)B細(xì)胞Ig產(chǎn)生和Ig類型轉(zhuǎn)換 IL-12的分子結(jié)構(gòu)：由p35和p40兩個(gè)亞單位組成的異源雙聚體 IL-12的產(chǎn)生：主要由DC、單核-巨噬細(xì)胞和抗原刺激的B淋巴母細(xì)胞系NC-37產(chǎn)生Nature Reviews/Immunol

31、ogyIL-12超家族：均由兩個(gè)亞單位組成的異源雙聚體，各亞單位具有結(jié)構(gòu)同源性；包括IL-12、IL-23、IL-27和IL-35.CDario A A Vignali & Vijay K Kuchroo. Nature Immunology. 2012.13(8)Lauren W. C. Immunological Reviews.2008.2262000年，Oppmann等將IL12-p40與p19蛋白偶聯(lián),產(chǎn)生了IL-23；2002年，Devergne等發(fā)現(xiàn)IL-27；1997年，Devergne等發(fā)現(xiàn)EBI3-p35異二聚體；2007年兩個(gè)研究小組(Niedbala等和Collison

32、 等)分別在European Journal of Immunology和Nature報(bào)道IL-35的重要生物學(xué)功能。IL-35天然IL-35的產(chǎn)生：主要由調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg細(xì)胞,表型為CD4+CD25+CD45RBlo) 組成型產(chǎn)生。T 細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞也可表達(dá)IL-35.IL-35的生物學(xué)功能IL-35 刺激Treg細(xì)胞增殖IL-35 抑制Teff增殖IL-35 抑制Th17細(xì)胞的分化IL-35 治療能緩解小鼠實(shí)驗(yàn)性關(guān)節(jié)炎IL-35 則是少數(shù)的能抑制免疫系統(tǒng)活性的信號(hào)分子；因此,控制IL-35的水平就能控制免疫應(yīng)答的升降。CDario A A Vignali & Vijay K

33、Kuchroo. Nature Immunology. 2012.13(8)IL-12 家族與臨床IL-12家族與臨床疾病IL-12與變態(tài)反應(yīng)性疾病和自身免疫病如MS和局限性腸炎等相關(guān)IL-23與MS和嚴(yán)重炎癥性疾病的發(fā)生IL-27在自身免疫性疾病MS、炎癥性疾病表達(dá)升高；抗腫瘤作用IL-35 與炎癥、腫瘤IL-12家族與臨床治療IL-12注射可治療變態(tài)反應(yīng)性疾病和哮喘白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-2 家族IL-6 家族IL-10 家族 IL-12 家族 IL-17 家族IL-171993年Rouvier通過(guò)減數(shù)雜交方法克隆獲得,當(dāng)時(shí)命名為細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原-8(cytotoxi

34、c T lymphocyte antigen 8,CTLA8),之后被命名為白細(xì)胞介素-17 (Interleukin-17, 又稱IL-17A).是含有一個(gè)N端信號(hào)肽的155個(gè)氨基酸的糖蛋白它與單純皰疹病毒的ORF基因13(HSVS13)編碼的蛋白質(zhì)有57%的同源性與小鼠的CTLA-8有63%的同源性IL-17A的產(chǎn)生:主要由活化的記憶性CD4+T淋巴細(xì)胞分泌IL-17A通過(guò)與受體特異性結(jié)合,發(fā)揮著促進(jìn)炎癥發(fā)展、免疫應(yīng)答、造血等多種功能 Sarah L. G. Nature.2009.9IL-17 家族Sarah L. G. Nature.2009.9IL-17 家族與臨床IL-17A 特異

35、性抗體用于治療牛皮癬白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-2 家族IL-6 家族IL-10 家族 IL-12 家族 IL-17 家族 IL-3(集落刺激因子)IL-31981年Ihle等發(fā)現(xiàn)ConA刺激小鼠脾細(xì)胞的培養(yǎng)上清中含有一種因子，能提高裸鼠脾臟淋巴細(xì)胞20-羥固醇脫氫酸（成熟淋巴細(xì)胞標(biāo)志）的陽(yáng)性率，命名為白細(xì)胞介素3（interleukin-3, IL-3)。之后，由于IL-3可刺激多能干細(xì)胞和多種祖細(xì)胞的增殖與分化，又稱為多重集落刺激因子 (multi-colony stimulating factor, multi-CSF)和造血細(xì)胞生長(zhǎng)因子（hemopoietic cell gro

36、wth factor，HCGF）。 1986年楊育中成功克隆人IL-3基因組DNA。 人IL-3定位于第5號(hào)染色體（5q23-31） 這種在一定區(qū)域內(nèi)連鎖的現(xiàn)象可能與協(xié)同調(diào)節(jié)造血過(guò)程有關(guān)，并可能與MDS、ANLL、頑固性巨幼紅細(xì)胞貧血等疾病的發(fā)病有關(guān) IL-3的生物學(xué)功能人第5號(hào)染色體上某些生長(zhǎng)因子、受體和CD抗原的基因白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-2 家族IL-6 家族IL-10 家族 IL-12 家族 IL-17 家族 IL-3(集落刺激因子) IL-8（趨化因子）IL-81986年Kownatzki等首先證實(shí)了單核細(xì)胞可產(chǎn)生一種中性粒細(xì)胞趨化因子。之后不同實(shí)驗(yàn)室根據(jù)這種因子不同的生

37、物學(xué)活性有不同的命名，如NAP-1、MDNCF等。1988年其基因克隆成功，屬于C-X-C亞族（亞族）成員，又稱為趨化因子CXCL8。目前文獻(xiàn)中多采用名稱是IL-8（interleukin-8)/NAP-1。 IL-8的分子結(jié)構(gòu) IL-8分子量8.3kDa，不成熟的IL-8為99個(gè)氨基酸，單核細(xì)胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要形式為72個(gè)氨基酸，而內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的成熟IL-8分子主要為77個(gè)氨基酸。Brat et al.: IL-8 in gliomagenesis and angiogenesis.Neuro-Oncology.2005IL-8的產(chǎn)生IL-8的結(jié)合受體及生物學(xué)活性Brat et a

38、l.: IL-8 in gliomagenesis and angiogenesis.Neuro-Oncology.2005IL- 8與臨床IL-8的表達(dá)與臨床疾病的關(guān)系牛皮癬皮屑中和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)滑液中IL-8表達(dá)增高某些與中性粒細(xì)胞積聚有關(guān)的炎癥和呼吸系統(tǒng)疾病局部或血清中IL-8水平往往升高，如胃炎、炎癥性結(jié)腸炎、肺纖維化或成人呼吸窘迫綜合征、慢性支氣管炎、支氣管擴(kuò)張、敗血癥休克、急性腦膜炎球菌感染、酒精性肝炎等?？谷税准?xì)胞介素-8單克隆抗體乳膏(恩博克乳膏)治療尋常型銀屑病. 其它ILIL-32：2005年Kim等利用基因芯片技術(shù)研究IL-18誘導(dǎo)高表達(dá)基因時(shí),發(fā)現(xiàn)的一種高表達(dá)細(xì)胞因

39、子樣基因, 編碼炎癥性細(xì)胞因子。IL-32在炎癥和發(fā)熱方面有重要作用。IL-34: 2007年Lin等通過(guò)對(duì)分泌蛋白和跨膜蛋白高通量篩選時(shí)，發(fā)現(xiàn)一個(gè)能明顯促進(jìn)單核細(xì)胞活性的分子，并能與M-CSF受體結(jié)合。白細(xì)胞介素的分類IL-1 家族IL-1/ 1Ra 18 33 36 37IL-2 家族IL-2 4 7 9 15 21 (共用受體鏈)IL-6 家族IL-6 11 27 30 31 (共用gp130受體鏈)IL-10 家族IL-10 19 20 22 24 26 28A/B 29 (結(jié)構(gòu)相似) IL-12 家族 IL-12 23 27 35(均為異源二聚體結(jié)構(gòu)) IL-17家族 IL17A-F(包括IL-25）集落刺激因子 IL-3 1 5 6 11 IL-8（趨化因子） 其它IL IL- 5 13 14 16 32 34白細(xì)胞介素的研究策略傳統(tǒng)生物學(xué)策略蛋白質(zhì)（發(fā)現(xiàn)功能）-