乳腺癌治療后的激素補充治療

1、乳腺癌治療后的激素補充治療范蕾，臧榮余，邵志敏乳腺癌是女性常見的惡性腫瘤之一，發(fā)病率位居女性惡性腫瘤之首，嚴重危害婦女的身 心健康。由于早期診斷的改善，在全球范圍內(nèi)乳腺癌的發(fā)病率仍然呈上升趨勢，而中國乳腺 癌的發(fā)病率增速高于全球平均水平1。通過采用綜合治療手段，乳腺癌已成為療效最佳的實 體腫瘤之一，從而使乳腺癌患者的人數(shù)累積增加。腫瘤治療引起的性激素剝奪越來越受到關(guān) 注。女性自然絕經(jīng)的平均起始年齡是45歲，但乳腺癌治療常導(dǎo)致絕經(jīng)期提前或更年期癥狀 加重。對于絕經(jīng)前的患者，由于化療對卵巢的毒性作用，常引起暫時或永久性閉經(jīng)；對于激 素受體陽性患者，任何內(nèi)分泌治療，都可能導(dǎo)致患者雌激素水平或活性下降

2、會出現(xiàn)絕經(jīng)期癥 狀，從而引發(fā)了一系列健康問題如：潮熱、出汗、煩躁、焦慮、失眠、抑郁、記憶力減退、 骨質(zhì)疏松、泌尿生殖道萎縮和心血管疾病等，嚴重影響乳腺癌患者的生活質(zhì)量。激素補充治 療（Hormone replacement therapy, HRT）可有效改善婦女更年期癥狀，但乳腺是性激素的 主要靶器官之一，內(nèi)外源性雌孕激素均可對其產(chǎn)生影響，HRT與乳腺癌的關(guān)系成為目前研究 的熱點。乳腺癌的病因?qū)W及其與HRT的關(guān)系乳腺癌作為激素依賴性腫瘤，雌孕激素在其形成發(fā)展中起重要作用。雌激素參與正常乳 腺導(dǎo)管上皮細胞的增殖、發(fā)育及其周圍間質(zhì)的增殖。絕經(jīng)后乳腺導(dǎo)管上皮萎縮、間質(zhì)細胞減 少，但通過補充雌激素有

3、再度增殖的傾向。關(guān)于雌激素的致癌作用目前大致有幾種假說2： （1）通過受體介導(dǎo)的激素效應(yīng)來刺激細胞增殖。（2）雌激素的直接效應(yīng)是通過細胞色素P450 介導(dǎo)的代謝效應(yīng)和非整倍體效應(yīng)來增加突變概率。（3）雌激素通過影響脂質(zhì)過氧化與氧化 還原起到間接效應(yīng)，對乳腺組織癌變過程產(chǎn)生影響。孕激素對乳腺的影響更為復(fù)雜，與雌激素既相互加強，也相互拮抗。近幾年來很多研究 表明在HRT處方中增加孕激素，相對于單獨雌激素，會增加乳腺癌的發(fā)病率,4。這可能歸因HRT與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險HRT是否增加乳腺癌的風(fēng)險性始終存在爭議。兩項相關(guān)研究：婦女健康啟動計劃(WHI) 6和百萬婦女研究(MWS) 7結(jié)果的公布使將爭論推向

4、了頂峰。WHI顯示絕經(jīng)后婦女應(yīng)用HRT，在 5年內(nèi)可顯著增加乳腺癌發(fā)病危險；雌、孕激素聯(lián)合治療較單用雌激素治療相對風(fēng)險更大， 與安慰劑組婦女相比，HRT組婦女的乳腺癌體積較大，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率較高6。但每10 000名HRT 婦女中，每年額外絕對增加浸潤性乳腺癌僅為8人，目前還不能證實少量增加的乳腺癌是新 發(fā)現(xiàn)的，還是已存在的腫瘤MWS7對近100萬絕經(jīng)后婦女進行乳腺鉬靶檢查及2.5年隨訪發(fā)現(xiàn)， 聯(lián)合雌、孕激素替代治療的婦女發(fā)生乳腺癌的相對風(fēng)險比(RR)為2.0，單用雌激素RR為1.5， 該結(jié)果與WHI一致。但該研究隨訪時間太短，僅包括愿意接受鉬靶檢查的婦女，且可能包含 更多有乳腺癌家族史的婦女，

5、不能代表所有人群。此外還有多項研究對HRT的劑型、給藥方式、應(yīng)用周期等進行了研究。研究顯示口服聯(lián) 合雌、孕激素與乳腺癌發(fā)病風(fēng)險呈正相關(guān)，且使用時間越長，風(fēng)險越大。經(jīng)皮注射雌激素和 口服雌激素、替勃龍均不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險3,8。經(jīng)皮途徑乳腺癌發(fā)病風(fēng)險可能比口服途徑 小9。亦有研究認為長時間雌、孕激素聯(lián)合治療與短時間相比并不增加乳腺癌發(fā)病風(fēng)險和死 亡率導(dǎo)致這些互為矛盾結(jié)論的主要原因可能是由于上述研究之間缺乏一致性，研究背景、 研究方法、HRT使用方法各不相同。因此，關(guān)于HRT與乳腺癌的發(fā)病率、生物學(xué)行為及預(yù)后的 關(guān)系還需進一步深入研究。乳腺癌患者應(yīng)用HRT的安全性乳腺癌曾經(jīng)被視為HRT的絕對禁忌

6、癥，原因在于HRT存在促進隱匿轉(zhuǎn)移病灶增值導(dǎo)致復(fù)發(fā) 轉(zhuǎn)移的可能。但是乳腺癌的輔助治療又常引起更年期癥狀，嚴重影響患者的生活質(zhì)量。WHI 結(jié)果公布后，一項研究對469例乳腺癌患者進行調(diào)查發(fā)現(xiàn)，76%的患者因為化療、內(nèi)分泌治療 及去勢治療而出現(xiàn)嚴重的更年期癥狀，53%患者癥狀嚴重或極其嚴重而影響生活質(zhì)量，仍有 57.9%患者表示愿意考慮接受HRT”。加之目前乳腺癌患者增多，有相關(guān)需求的患者增加，這 個問題又被重新拿出來討論。隨著研究的深入，越來越多的證據(jù)顯示，對不同的乳腺癌亞組 應(yīng)區(qū)別對待，不能一味否定HRT在乳腺癌患者中的價值。上世紀80至90年代，一些小樣本觀察研究并未顯示在乳腺癌患者中應(yīng)用H

7、RT會出任何不 良預(yù)后，從理論上講，激素受體陰性的乳腺癌患者使用HRT是安全的。對8項觀察研究進行的 薈萃分析12(N=3710，平均年齡為47-64.7歲，平均隨訪57.1個月)表明，服用HRT沒有增加乳腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險：RR為0.64 （95%C10.65-0.82）。但觀察性研究在設(shè)計上存在偏倚，影響了其可靠性目前只有兩項隨機對照臨床試驗研究了乳腺癌患者中使用HRT。1997年瑞典啟動了兩項 著名的隨機對照研究，“HABITS試驗” 13和“斯德哥爾摩研究” 14。HABITS試驗是首個研究乳 腺癌被確診后的激素替代療法是否安全的隨機試驗”。由于中期結(jié)果中不可接受的乳腺癌復(fù) 發(fā)風(fēng)險，20

8、03年該研究被提前關(guān)閉。共有434名患者入組，隨訪2.1年，接受HRT（174例）與 安慰劑組（171例）相比可增加乳腺癌風(fēng)險，風(fēng)險比（RH）為3.3（95%CI 1.5-7.4）。但新 發(fā)乳腺癌事件很少（26例:8例）；兩組死亡率沒有統(tǒng)計學(xué)差異。斯德哥爾摩研究也將有更年 期癥狀的絕經(jīng)后早期乳腺癌患者隨機分為接受5年HRT和非HRT組。該研究共入組了 378例患者， 隨訪4. 1年，應(yīng)用HRT的RH為0.82（95%CI 0.35-1.90）。HABITS試驗和斯德哥爾摩研究數(shù)據(jù) 綜合分析看，使用HRT出現(xiàn)復(fù)發(fā)的RH為1.8（95%CI1.03-3.0）15。上述兩項研究的設(shè)計相似，但產(chǎn)生了相

9、反的結(jié)果，研究之間的主要區(qū)別在于：HABITS 試驗相比于斯德哥爾摩研究其淋巴結(jié)陽性患者的比例高（26%:16%），接受輔助三苯氧胺的患 者比例低（21%:52%）。斯德哥爾摩研究還有一個顯著的特點，其研究方案刻意的降低了孕激 素的應(yīng)用（73%患者單獨應(yīng)用雌激素），而孕激素被認為更顯著增加乳腺癌風(fēng)險。在HABITS 試驗中乳腺癌事件數(shù)很小，而亞組風(fēng)險評估可能產(chǎn)生假陽性結(jié)果，該研究結(jié)果等同于支持HRT 在ER陰性或ER陽性服用三苯氧胺的患者中是安全的的假設(shè)。遺憾的是研究沒有提供患者生活 質(zhì)量的數(shù)據(jù)。另一個曾被寄予厚望的藥物-替勃龍是一種合成激素，該藥是治療絕經(jīng)期綜合征的一線 藥物。最近的一項隨機

10、對照試驗對3098例乳腺癌術(shù)后患者分別給予替勃龍和安慰劑，遺憾的 是由于替勃龍組的乳腺癌復(fù)發(fā)率顯著高于安慰劑組（237例：165例，P=0.001）導(dǎo)致研究提前 關(guān)閉16。此外，陰道雌激素栓劑可能被吸收進入血清，導(dǎo)致雌二醇升高，也應(yīng)該禁用于應(yīng)用 芳香化酶抑制劑（AI）的激素受體陽性患者17。盡管HRT用于乳腺癌患者存在復(fù)發(fā)風(fēng)險，但通過對上述臨床試驗進行探討，不難發(fā)現(xiàn)不 能一味否定HRT的安全性。雖然斯德哥爾摩的數(shù)據(jù)表明，減少孕激素的劑量后，HRT可能是安 全的，這仍然是有爭議的。HRT用于ER陰性乳腺癌患者目前不是明確的禁忌；HABITS試驗的 亞組分析顯示ER陰性乳腺癌使用HRT后復(fù)發(fā)風(fēng)險沒

11、有增加（HR1.9，95%CI0.4-9.6）:在通】 研究中HRT對ER陰性乳腺癌患者的增加也沒有達到統(tǒng)計學(xué)意義。但基礎(chǔ)研究顯示，雌孕激素 可能激活腫瘤干細胞，因此仍應(yīng)該慎重選用。對于復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌，生活質(zhì)量和疾病控制 同樣至關(guān)重要，部分患者可能會認為值得為了改善更年期癥狀HRT冒一定的風(fēng)險。乳腺癌患者更年期癥狀處理首選非激素類替代療法改善更年期癥狀既往的研究發(fā)現(xiàn)，HRT增加正常健康人群發(fā)生乳腺癌的幾率，還增加乳腺癌患者復(fù)發(fā)風(fēng) 險。根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，在HRT安全性尚未得到證實之前，應(yīng)該首先采用其他非激素替代療法 改善乳腺癌患者的更年期癥狀。當前需要開發(fā)安全有效的策略以改善乳腺癌患者更年期癥狀

12、 的難題常用的替代療法總結(jié)見表-1表-1.乳腺癌患者中應(yīng)用非激素替代療法改善更年期癥狀性功能障礙.陰道潤滑劑（如Astroglide）和濕潤劑（如KY凝膠，Replens）局部雌激素緩釋制劑（禁用于AI治療的患者）.盆腔肌肉功能訓(xùn)練.心理咨詢與輔導(dǎo)潮熱.選擇性5-羥色胺再吸收抑制劑（SSRI）：包括Paroxetine和Fluoxetine，但禁用于三苯氧胺治療的患者. 文拉法辛.加巴噴丁.心理咨詢與輔導(dǎo)骨質(zhì)疏松.推薦的生活方式：堅持負重鍛煉、保持合理的體重、戒煙、調(diào)整飲酒量.膳食營養(yǎng)：鈣攝入（1,200-1,500mg/天，包括膳食攝入）、維生素D（ 800-1,000IU/天）.選擇性雌激

13、素受體調(diào)節(jié)劑（SERM）：雷洛昔芬或三苯氧胺.甲狀腺衍生激素降鈣素乳腺癌患者應(yīng)用IRT的建議對于存在嚴重更年期癥狀，影響生活質(zhì)量且對非激素類藥物無反應(yīng)的患者，應(yīng)分類評估 安全性和必要性：激素受體陽性：不建議給予HRT治療。如果更年期癥狀嚴重影響生活質(zhì)量，應(yīng)與患者討 論HRT的風(fēng)險和獲益。激素受體陰性：可以考慮給予HRT，但安全性有待進一步評估轉(zhuǎn)移性疾?。篐RT可能會促進腫瘤進展。是否選擇HRT主要取決于患者對生活質(zhì)量的考 慮。如果患者改善生活質(zhì)量的意愿占上峰，應(yīng)充分告知疾病加劇的風(fēng)險，并與患者討論 HRT的風(fēng)險和獲益。由于HRT研究結(jié)果的不確定性和激素潛在的風(fēng)險，仍需一系列前瞻性隨機試驗去證實

14、。 幫助存在更年期癥狀的乳腺癌患者選擇合適的治療方案尚有很多問題需要解決。必須清楚 HRT與乳腺癌發(fā)生和復(fù)發(fā)風(fēng)險的關(guān)系，并且與患者充分討論HRT的風(fēng)險和獲益，最終由患者 自己決定是否使用。參考文獻Fan L, Zheng Y, Yu KD, et al. Breast cancer in a transitional society over 18 years: trends and present status in Shanghai, China. Breast Cancer Res Treat 2009; 117: 409-416.Russo J, Russo IH. The role

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