膽汁淤積綜合癥(共14頁)

1、妊娠(rnshn)期肝內(nèi)膽汁(dnzh)淤積癥什么(shn me)是ICP?主要危害胎兒，使圍產(chǎn)兒病死率增高。妊娠中、晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢和黃疸為主要臨床表現(xiàn)。血清膽汁酸升高是最主要的特異性實(shí)驗(yàn)室證據(jù)。熊去氧膽酸為治療的一線用藥。概念：妊娠合并肝內(nèi)膽汁淤積癥（intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP）是妊娠期特有的并發(fā)癥，發(fā)病率0.115.6不等，有明顯的地域和種族差異，智利、瑞典及我國長江流域等地發(fā)病率較高。一、概述ICP是一個(gè)謎一般的疾病對ICP的認(rèn)識和命名經(jīng)歷一個(gè)較長的歷程：早在1883年Ahlfeld首次報(bào)道一種在妊娠晚期出現(xiàn)并在以后妊娠中有復(fù)發(fā)傾

2、向黃疸的妊娠并發(fā)癥，直至1954年Svanborg及1955年Thorling對該病從組織病理學(xué)、生物化學(xué)及癥狀學(xué)作了研究，并有比較詳細(xì)的闡述后，不少學(xué)者又對ICP的流行病學(xué)及診斷學(xué)作了深入的探討認(rèn)識到本病是以肝內(nèi)膽汁淤積為特點(diǎn)的疾病，1976年Reid明確提出ICP雖對母體無嚴(yán)重危害，但對圍生兒卻有發(fā)生宮內(nèi)窘迫使圍生兒死亡的不良影響，對ICP的研究開拓了一個(gè)新領(lǐng)域。由此，根據(jù)各個(gè)階段對它的認(rèn)識，曾經(jīng)有過不同的命名：開始時(shí)由于同一患者每次妊娠晚期發(fā)生黃疸而發(fā)現(xiàn)本病故稱之為妊娠期復(fù)發(fā)性黃疸(recurrentjaundiceofpregnancy)，后來又因其發(fā)生于妊娠期，表現(xiàn)為良性過程，故稱之

3、為特發(fā)性妊娠期黃疸(idiopathicjaundiceofpregnancy)，20世紀(jì)60年代以后，根據(jù)ICP的病理特征而改稱為產(chǎn)科膽汁淤積癥(obstetriccholestasis)，1960年Hammerli首次用ICP的命名，70年代以后，絕大多數(shù)學(xué)者在文獻(xiàn)中普遍采用ICP為病名以與其他膽汁淤積癥相區(qū)別。在中國，1964年胡宏遠(yuǎn)等首次報(bào)道1例妊娠期復(fù)發(fā)性黃疸。至1984年吳味辛對重慶地區(qū)及1986年戴鐘英對上海地區(qū)的ICP作了較為詳細(xì)報(bào)告后，此后國內(nèi)報(bào)告者日益增多。二、流行病學(xué)1.發(fā)病率ICP健康搜索在各個(gè)國家的發(fā)病率有很大差異，北歐(Biu)的瑞典芬蘭，南美的智利、玻利維亞是高發(fā)

4、地區(qū)。其中以智利的發(fā)病率最高，妊娠瘙癢高達(dá)13.2，妊娠合并(hbng)膽汁淤積發(fā)生率為2.4%Reyes發(fā)現(xiàn)(fxin)智利的Araucanian印第安混血種人的ICP發(fā)生率最高，妊娠瘙癢高達(dá)22.1%，妊娠合并膽汁淤積性黃疸高達(dá)5.5%，提示該病的發(fā)生與種族及遺傳學(xué)有關(guān)。中國上海等地區(qū)的發(fā)生率亦高，是應(yīng)該引起注意的。2.家族性不少文獻(xiàn)報(bào)道ICP有家族性發(fā)生的傾向。早在1965年Holzbach報(bào)告1一例典型的家族性ICP病例，患者第12、3次妊娠均有嚴(yán)重瘙癢，第4胎為ICP，產(chǎn)后恢復(fù)正常但在服用避孕藥norethindrone及mestranol后黃疸重現(xiàn)停藥20天后消退患者母親6次妊娠均

5、有瘙癢，其姐姐2次妊娠亦均有黃疸，分娩后消退1976年DePagter報(bào)道一個(gè)家族4代133名成員中，有4例發(fā)生ICP，有9例在孕期出現(xiàn)瘙癢或黃疸，有2例在口服避孕藥后出現(xiàn)瘙癢。1983年Holzbach又對一個(gè)容易發(fā)生ICP的5代50人家族中的3代18歲以上的男性和女性作了詳細(xì)研究，對其中臨床上有跡象的對象(包括男性)進(jìn)行口服固醇類激素激惹試驗(yàn)和組織相容性試驗(yàn)，結(jié)果表明ICP的親代遺傳是按照孟德爾優(yōu)勢遺傳的模式進(jìn)行的。因此Holzbach認(rèn)為本癥確有遺傳的特點(diǎn)，家族中的男性可以是攜帶者，其表型是被抑制的。3.基因研究，對有遺傳性傾向的疾病其分子水平的研究已經(jīng)成為病因?qū)W的重點(diǎn)。Jansen等(

6、2000)對進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(progressivefamilialintrahepaticcholestasis，PFIC)的基因水平作了闡述。他們將之分為3型鶒，：PFIC型及型是各為染色體18及染色體2中位點(diǎn)的突變。PFlC型及型引起肝膽系統(tǒng)分泌膽酸和磷脂的缺陷。良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積(benignrecurrentintrahepaticcholestasis，BRIC)是與同樣的家族性肝內(nèi)膽汁淤積染色體18的1位點(diǎn)的突變相聯(lián)系。膽酸合成的缺陷可能難以與這些轉(zhuǎn)運(yùn)的缺陷區(qū)分，ICP是與這些膽汁缺陷有關(guān)。三、病因妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥 ICP是一種表現(xiàn)比較特殊的疾病，近20年來很多

7、學(xué)者致力于ICP的發(fā)病機(jī)制研究，其確切的發(fā)病原因尚未十分明確，但從大量的流行病學(xué)材料以及臨床觀察及實(shí)驗(yàn)室研究，可以認(rèn)為本病的發(fā)病原因與女性激素、遺傳因素、環(huán)境因素地區(qū)差異以及遺傳因素有密切關(guān)系?，F(xiàn)在，尚有學(xué)者提出ICP可能與抗心磷脂抗體亦有關(guān)系。女性激素：臨床研究發(fā)現(xiàn)，ICP多發(fā)生(fshng)在妊娠晚期、雙胎妊娠、卵巢過多刺激及既往使用口服復(fù)方避孕藥者，以上均為高雌激素水平狀態(tài)。遺傳因素：ICP的種族(zhngz)異常、地區(qū)分布性、家族聚集性和再次妊娠的高發(fā)率均支持遺傳因素在ICP發(fā)病中的作用。環(huán)境因素：流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，ICP發(fā)病率與季節(jié)有關(guān)，冬季高于夏季。這與近年來智利ICP發(fā)生率下降(

8、xijing)以及夏季ICP發(fā)生率降低有關(guān)。四、發(fā)病機(jī)制1.雌激素與ICP的關(guān)系(1)臨床依據(jù)：在臨床上有很多表現(xiàn)提示雌激素水平過高可能是誘發(fā)ICP的病因，現(xiàn)列舉如下：ICP多發(fā)生在妊娠晚期，正值雌激素分泌的高峰期；ICP在雙胎中發(fā)生率較單胎明顯增高，上海第六人民醫(yī)院報(bào)告雙胎的ICP發(fā)生率較單胎高6倍，可能與雙胎的胎盤的體積明顯大于單胎所分泌的雌激素較單胎多有關(guān)；應(yīng)用含雌激素及孕激素的避孕藥的婦女中發(fā)生膽汁淤積癥的表現(xiàn)與ICP的癥狀十分相似；應(yīng)用避孕藥的婦女妊娠時(shí)發(fā)生ICP者，再次妊娠時(shí)復(fù)發(fā)率較一般為高。(2)實(shí)驗(yàn)室研究：很多學(xué)者用動(dòng)物研究雌激素對膽汁分泌的影響。關(guān)于雌激素導(dǎo)致膽汁淤積可能通過

9、以下途徑：膽汁的滲透性增加；肝竇間隙區(qū)鈉、鉀-三磷酸苷酶(Na -K -ATPase)活性下降使膽鹽轉(zhuǎn)運(yùn)受到阻礙；竇狀隙區(qū)域細(xì)胞膜的流動(dòng)性下降，使膽鹽的通過發(fā)生障礙；雌激素代謝產(chǎn)物：D環(huán)葡萄糖醛酸雌激素與膽酸的結(jié)構(gòu)相似而成為膽酸載體的競爭性抑制物。妊娠期產(chǎn)生大量雌激素導(dǎo)致妊娠期某些婦女的膽汁淤積；肝的雌激素受體以及蛋白合成：人們推測雌激素可以使有機(jī)陰離子及膽酸載體合成減少，還影響細(xì)胞內(nèi)結(jié)合蛋白的有機(jī)陰離子的易位、分泌小泡至膽小管區(qū)域的運(yùn)行等。2.ICP與孕激素的關(guān)系(gun x)孕激素也是胎盤分泌的激素，盡管人類(rnli)通常對孕激素有良好的耐受性，但是晚近鶒的臨床的觀察及實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)孕激素與I

10、CP的發(fā)病也存在(cnzi)關(guān)系。Bacq等(1998)研究13例ICP病人，其中10例發(fā)展成ICP前曾接受過孕激素(0.21.0g/d)治療鶒，停止用藥后，部分患者又自然恢復(fù)正常。然而對孕酮引起肝內(nèi)膽汁淤積的機(jī)制所知甚少。早期的研究認(rèn)為孕期孕激素引起膽汁淤積的機(jī)制與雌激素相似，Meug等(1997)同時(shí)測定ICP患者和正常孕婦血和尿中膽汁酸和孕酮代謝產(chǎn)物。結(jié)果是ICP孕婦血中5-孕烷-3，20-孕二醇的硫化產(chǎn)物增加，而葡萄糖醛酸結(jié)合的孕酮產(chǎn)物并未改變甚或減少血中孕酮的代謝產(chǎn)物主要是從膽汁排除，約30%的孕酮硫酸化方式是與焦硫酸結(jié)合，并可能系經(jīng)有機(jī)陰離子載體轉(zhuǎn)運(yùn)，ICP患者血中孕酮焦硫酸鹽的增

11、加可能反映膽管分泌功能受損，但葡萄糖醛酸并不改變，這說明ICP患者膽管分泌硫酸化甾類化合物有選擇性缺陷。丁西來等(2001)以孕鼠作動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，用孕酮以每日150mg/kg劑量于妊娠第13天至孕20天肌注，結(jié)果除血清的肝酶、膽汁酸及膽紅素升高外，在電子顯微鏡下可見的超微結(jié)構(gòu)中毛細(xì)血管擴(kuò)張，其內(nèi)有高電子密度物沉積，其結(jié)果給孕鼠以雌激素的血液生化表現(xiàn)，肝臟病理變化相似從電鏡下觀察，其變化更近似于人類的ICP。因此孕激素有可能也是ICP的原因，但其真正的作用機(jī)制尚待在分子生物學(xué)水平上做進(jìn)一步研究。3.ICP與抗心磷脂抗體的關(guān)系抗心磷脂抗體(anticardiolipinantibody，ACA)是一種

12、自身免疫性抗體，是自身免疫異常的重要表現(xiàn)ACA的靶抗原是位于血管內(nèi)皮細(xì)胞和血小板膜上的心磷脂ACA作用于靶點(diǎn)，將損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，使前列腺素I2(PGI2)的合成減少；同時(shí)又激活血小板使血小板黏附、聚集并釋放血栓素A2(TXA2)。而絨毛血管病變和胎盤血管內(nèi)廣泛的血栓形成和梗死是ACA陽性患者妊娠結(jié)局不良的主要病理基礎(chǔ)。ICP患者循環(huán)ACA水平顯著升高，提示兩者間可能存在著某種聯(lián)系。從血液流變性減退脂質(zhì)代謝異常和血清層黏蛋白增高(與基底膜損傷)方面觀察，ICP與妊高征有某些相同變化，因此有些學(xué)者認(rèn)為免疫功能異常和自身免疫失調(diào)可能也是兩種疾病共同的與發(fā)病有關(guān)的病理生理變化之一而肝細(xì)胞可能也受到A

13、CA攻擊，以致肝血流遲緩、肝細(xì)胞功能障礙，發(fā)生肝內(nèi)膽汁淤積。這些尚有待于進(jìn)一步研究4.硒與ICP的關(guān)系(gun x)硒(seleniumSe)是一種(y zhn)微量元素，妊娠時(shí)為滿足孕婦體內(nèi)需求，Se的攝入量增加(zngji)，Se是谷胱甘肽過氧化酶的一種活性成分其功能認(rèn)為與維生素E相關(guān)。從流行病學(xué)觀察，ICP的發(fā)生率似乎有季節(jié)性的變化。Reyes等(2000)測定血中硒的濃度，與9年前比較，Se在非妊娠婦女中增加，自(0.850.13)mol/L上升至(1.430.34)mol/L。在妊娠晚期時(shí)降至(1.080.25)mol/L。為研究其季節(jié)性關(guān)系Reyes等試圖從SeZn及Cu在孕婦不同

14、季節(jié)中血液水平的變化。結(jié)果是Se的血中水平在夏季時(shí)高達(dá)(1.340.19)mol/L，而Zn及Cu則減少，Reyes等認(rèn)為近年來ICP的發(fā)生率下降可能與Se的升高有關(guān)，而在夏季時(shí)的發(fā)生率降低與夏季的硒的血中水平有關(guān)。在國內(nèi)王竹晨等(2000)亦研究ICP患者血中硒胎盤中硒的水平以及其與谷胱甘肽過氧化酶的關(guān)系。ICP患者無論血中的硒及胎盤中硒水平均較正常者低，而谷胱甘肽過氧化酶的活性亦下降呈一致性；正常妊娠時(shí)抗氧化作用能預(yù)防雌激素的氧化損傷，而ICP患者當(dāng)谷胱甘肽過氧化酶降低時(shí)，細(xì)胞抗氧化防御能力下降而雌激素的負(fù)荷增加，導(dǎo)致自由基形成，影響了肝的胞膜，降低了排泄膽汁的能力。五、臨床表現(xiàn)ICP患者

15、瘙癢原因不明，有人認(rèn)為是由于患者血中某種致癢物質(zhì)沉積于外周皮膚神經(jīng)末梢處，對之產(chǎn)生刺激所引起。有人通過研究認(rèn)為這種致癢物質(zhì)就是膽酸，因?yàn)榇髣┝磕懰峥梢哉T發(fā)人類瘙癢，但目前尚未發(fā)現(xiàn)皮膚的瘙癢感受器處有膽酸成分存在。手術(shù)切除瘙癢處皮膚組織中也沒有發(fā)現(xiàn)膽酸存在，因而認(rèn)為這種瘙癢并不是由于皮膚中存在膽酸對外周感覺神經(jīng)末稍造成某種刺激所引起。也有人認(rèn)為這是由于ICP患者體內(nèi)有內(nèi)源性阿片樣物質(zhì)積聚所致?？傊侥壳盀橹笽CP患者有瘙癢的原因還不是很清楚。ICP患者一般沒有皮疹，但可因搔抓而出現(xiàn)抓痕。應(yīng)注意的是正常妊娠沒有肝病者大約有60%的孕婦可出現(xiàn)毛細(xì)血管擴(kuò)張及手掌上有紅斑。另外，在所有的ICP患者中有1

16、7%75%的病人表現(xiàn)為輕度黃疸，有時(shí)黃疸也可能是唯一的主訴，但多數(shù)黃疸是出現(xiàn)在瘙癢之后的l4周。ICP是妊娠期黃疸(hungdn)的第2大原因，僅次于肝炎。黃疸的同時(shí)常伴有尿色加深及高膽紅素血癥，還有少數(shù)病人可有厭食、惡心及嘔吐，但體檢時(shí)肝區(qū)一般無壓痛、肝大小也在正常范圍(fnwi)，無急性肝病的證據(jù)，80%的病人癥狀(zhngzhung)出現(xiàn)于30孕周之后，少數(shù)病人癥狀出現(xiàn)于25孕周之前，瘙癢多在產(chǎn)后數(shù)天消退，多數(shù)患者瘙癢癥狀在產(chǎn)后2天內(nèi)即消失，而黃疸一般消失較慢，但也多在數(shù)天內(nèi)消失，個(gè)別患者在分娩后1個(gè)月才消失，但實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果完全恢復(fù)正常需在產(chǎn)后46周。但也有報(bào)道ICP患者產(chǎn)后2年癥狀仍

17、不消失不過這種情況非常罕見。ICP在妊娠中、晚期出現(xiàn)瘙癢，或瘙癢與黃疽同時(shí)共存，分娩后迅速消失。 瘙癢：瘙癢往往是首先出現(xiàn)的癥狀，常起于2832周，但亦有早至妊娠12周者。戴鐘英等報(bào)道的250例中，除去開始時(shí)間不詳?shù)?6.4%以外，瘙癢起始于早期妊娠（孕12周以前）中期妊娠（12周）及晚期妊娠（28 40周）者各占12%23.2%及 69.2%。 瘙癢程度亦各有不同，可以從輕度偶然的直到嚴(yán)重的全身瘙癢，個(gè)別甚至發(fā)展到無法入眠而需終止妊娠。手掌和腳掌是瘙癢的常見部位，瘙癢都持續(xù)至分娩，大多數(shù)在分娩后2天消失，少數(shù)名1周左右消失，持續(xù)至2周以上者罕見。 黃疸：瘙癢發(fā)生后的數(shù)日至數(shù)周內(nèi)（平均為2周）

18、部分患者出現(xiàn)黃疽，在文獻(xiàn)中ICP的黃疸發(fā)生率15% 60%，吳味辛報(bào)告為 55.4%，戴鐘英報(bào)告為15%。黃疸程度一般輕度，有時(shí)僅角膜輕度參染。黃殖持續(xù)至分娩后數(shù)日內(nèi)消退，個(gè)別可持續(xù)走產(chǎn)后1月以上；在將發(fā)生黃值的前后，患者尿色變深，糞便色變淺。 皮膚(p f)抓痕 ：四肢皮膚出現(xiàn)因瘙癢所致條狀抓痕。一般無明顯消化道癥狀，少數(shù)孕婦出現(xiàn)上腹部(f b)不適，輕度脂肪痢。六、并發(fā)癥1.早產(chǎn)(zochn)：1966年Haemmerli報(bào)告18例ICP患者，共43次妊娠，23次以早產(chǎn)為終結(jié)，其中22次早產(chǎn)集中于8名患者1976年Reid報(bào)告56例ICP活產(chǎn)50例中早產(chǎn)18例早產(chǎn)率36%，體重2500g者

19、13例，圍生兒死亡率11%。中國吳味辛報(bào)告134例中早產(chǎn)24例(18%)，圍生兒死亡率6%1984年Laatikainen報(bào)告117例ICP平均孕期為35 5周，1987年戴鐘英等報(bào)告250例ICP平均孕期為38.7周，早產(chǎn)34例(13.6%)，新生兒體重2500g21例(8.2%)；以上數(shù)字均說明ICP的早產(chǎn)發(fā)生率確有明顯增高。對發(fā)生早產(chǎn)的原因，Laatikainen認(rèn)為ICP孕婦的胎兒無能力將胎盤大量生產(chǎn)的16-羥基-去氫表雄酮(16-hydroxylate-dehydroepiandrosterone，DHAS)轉(zhuǎn)變成惰性較大的雌三醇因此大量的DHAS通過胎盤的其他途徑轉(zhuǎn)變成具有活性的雌

20、二醇而導(dǎo)致早產(chǎn)近來動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明膽酸能增加小鼠健康搜索的子宮肌收縮力，膽汁酸還可以促進(jìn)前列腺素的釋放，以致誘發(fā)子宮收縮，發(fā)生早產(chǎn)。2、胎兒窘迫：Reid(1976)報(bào)告的56例中，6例死胎，圍生兒死亡率為11%，50例活產(chǎn)中5例因頭盆不稱做剖宮產(chǎn)，余45例中，羊水嚴(yán)重污染者12例(27%)，胎心率100次/分者8例，其中妊娠瘙癢合并黃疸者的死胎和胎兒窘迫發(fā)生率遠(yuǎn)較單純瘙癢者為高。吳味辛報(bào)告134例ICP中圍生兒死亡8例，其中死胎5例均突然發(fā)生在臨產(chǎn)前。戴鐘英(1986)報(bào)告1984年全年圍生兒死亡32例，圍生兒死亡率為15.6，而同年74例ICP中有5例圍生兒死亡(67.6)，其中4例為死胎或死

21、產(chǎn)，均在將臨產(chǎn)或產(chǎn)程中死亡，根據(jù)以上資料可見ICP的胎兒窘迫發(fā)生率確較一般為高。Laatikainen(1977)對86例ICP根據(jù)其血清膽酸水平的升高程度將其分為3組，發(fā)現(xiàn)膽酸水平愈高，胎兒窘迫發(fā)生率亦愈高。1984年Laatikainen又報(bào)告117例ICP再次證明血清膽酸水平愈高，胎兒窘迫率也愈高，因此，動(dòng)態(tài)測定血清膽酸水平可作為觀察ICP患者胎兒預(yù)后的一種方法。發(fā)生胎兒窘迫原因至今仍未明確。Laatikainen(1977)研究ICP孕婦胎兒血清膽酸水平與胎兒窘迫關(guān)系，在41例(1例雙胎)ICP中有胎兒窘迫表現(xiàn)者16例。ICP胎兒臍血CA水平為3.74g/ml而正常對照組臍血CA水平僅

22、為0.94g/ml；ICP胎兒臍血CA水平高于3.74g/ml的22例中，有胎兒窘迫12例，低于3.74g/ml的20例中僅4例有胎兒窘迫。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)亦證明若予以口服或靜脈注射膽酸可導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷；故Laatikaine認(rèn)為母體發(fā)生ICP使胎兒體內(nèi)CA升高，對胎兒有不良影響，胎兒固醇類物質(zhì)代謝的改變亦可導(dǎo)致胎兒出現(xiàn)窘迫。1991年Sepulveda報(bào)告用不同濃度的CA對游離的絨毛靜脈的作用發(fā)現(xiàn)兩者間存在一定關(guān)系，即高濃度時(shí)血管收縮明顯，因此重度ICP，高CA血癥可使血管痙攣?zhàn)枇υ黾友髁繙p少，氧交換能力下降而導(dǎo)致胎兒宮內(nèi)窘迫所致。近年來人們認(rèn)為ICP患者的胎兒窘迫與絨毛間腔的變小有一定關(guān)系。19

23、80年Costoya等通過光鏡及電鏡的觀察發(fā)現(xiàn)ICP患者的胎盤中合體細(xì)胞增多，絨毛基質(zhì)稀疏水腫，合體滋養(yǎng)層增厚，細(xì)胞滋養(yǎng)層細(xì)胞數(shù)明顯增加。Costoya認(rèn)為無論這些變化是原發(fā)或是繼發(fā)的，因?yàn)檫@些病變的結(jié)果是絨毛間隙縮小，單位時(shí)間內(nèi)絨毛間腔內(nèi)的母體血流量減少從而導(dǎo)致胎兒缺氧1987年劉伯寧等對20例ICP胎盤做了組織計(jì)量以測定多項(xiàng)參數(shù)，并以20例正常同孕齡孕婦胎盤作對照，發(fā)現(xiàn)ICP組的絨毛間腔較正常對照組明顯縮小P0.001，而其余各項(xiàng)參數(shù)P值均0.1因此，可以認(rèn)為絨毛間腔狹小也可能是導(dǎo)致ICP圍生兒死亡率增高的重要原因。3、產(chǎn)后(chn hu)出血：Reid(1976)報(bào)告(bogo)ICP陰

24、道(yndo)分娩的50例中，出血500ml者10例，其中2000ml者5例；而Frielaender亦有相同報(bào)告；1988年侯麗蓉等對158例ICP產(chǎn)后出血進(jìn)行觀察，并以158例產(chǎn)科條件相同的正常產(chǎn)婦對照，兩組產(chǎn)后24h平均出血量各為234ml及177.1ml，其差別有顯著意義Reid認(rèn)為ICP孕婦膽汁的胎盤分泌量不足，維生素K的吸收量減少，使肝臟合成凝血因子、X量亦減少而導(dǎo)致產(chǎn)后出血。4、產(chǎn)科(chnk)并發(fā)癥：(1)ICP合并(hbng)妊娠期高血壓疾?。?987年戴鐘英(zhn yn)在總結(jié)250例ICP時(shí)發(fā)現(xiàn)其中合并妊娠期高血壓疾病者竟高達(dá)24%繼而黃亞絹總結(jié)19861994年102

25、43次分娩中有ICP451例(4.4%)，妊娠期高血壓疾病901例(8.8%)，ICP與妊娠期高血壓疾病共存者79例(0.77%)，在ICP組中妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率為17.52%，而妊娠期高血壓疾病組中ICP的發(fā)生率為8.72%，與普通人群中ICP及妊娠期高血壓疾病的發(fā)生率比較均有明顯升高；ICP妊娠期高血壓疾病及ICP合并妊娠期高血壓疾病3組的圍生兒死亡率各為18.81%、13.30%及59.52%，后者明顯高于前兩者。因此對于ICP同時(shí)并發(fā)妊娠期高血壓疾病者，應(yīng)更積極地處理，包括加強(qiáng)對胎兒的監(jiān)護(hù)，促胎肺成熟以及適時(shí)終止妊娠。(2)ICP合并多胎妊娠：1987年戴鐘英在總結(jié)250例ICP

26、時(shí)，即已注意到其中有雙胎5例1989年Gouzale報(bào)告62例雙胎中合并ICP者高達(dá)20.9%，與單胎的ICP發(fā)生率4.7%比較，差別極為顯著，在兩組尿雌三醇(E3)定量測定中，雙胎較單胎明顯增高，雖然尚未達(dá)到有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異程度但已可說明雌激素在ICP形成中的作用。1997年陶敏芳等報(bào)告在12886次分娩中，共有雙胎90例(7)，對資料完整的80例雙胎的分析其中合并ICP者24例(30%)，與12796次單胎中合并ICP者540例(4.2%)從發(fā)生率比較兩者有極為明顯的差異，雙胎中合并ICP與不合并ICP者，孕齡各為34 3周及36 1周，并發(fā)妊娠期高血壓疾病者各為54.2%及33.9%，發(fā)生產(chǎn)

27、后出血者各為37.5%及16.1%，其差別均有顯著意義.七、診斷及鑒別診斷根據(jù)典型臨床癥狀和實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果，ICP診斷并不難。但需要排除其他導(dǎo)致肝功能異?；蝠W疾病。對ICP的診斷，具體可按以下標(biāo)準(zhǔn)：1.臨床表現(xiàn)：孕晚期出現(xiàn)皮膚瘙癢、黃疸等不適。2.實(shí)驗(yàn)室檢查：血清膽汁酸測定：血清膽汁酸測定是診斷ICP的主要實(shí)驗(yàn)證據(jù)，也是監(jiān)測病情及治療效果的重要指標(biāo)：無誘因的皮膚瘙癢及血清TBA10mol/L，可作ICP診斷，血清TBA40mol/L，提示病情較重。（2）肝功能測定(cdng)：大多數(shù)ICP患者(hunzh)的門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）輕致中度升高(shn o)，為正常水

28、平的210倍，一般不超過1000U/L，ALT較AST更敏感；部分患者血清膽紅素輕-中度升高，很少超過85.5mol/L，其中直接膽紅素占50以上。3.病理檢查：在診斷不明而病情嚴(yán)重時(shí)可行肝組織活檢。ICP患者肝組織活檢見肝細(xì)胞無明顯炎癥或變形改變，僅肝小葉中央?yún)^(qū)膽紅素輕度淤積，毛細(xì)膽管膽汁淤積及膽栓形成。電鏡切片發(fā)現(xiàn)毛細(xì)膽管擴(kuò)張合并微絨毛水腫或消失。4.分娩后瘙癢癥狀消失，肝功能恢復(fù)正常。 七、鑒別診斷ICP 需與非膽汁淤積所引起的瘙癢性疾病，如皮膚病、妊娠特異性皮炎、過敏反應(yīng)、尿毒癥性瘙癢等鑒別。妊娠早期應(yīng)與妊娠劇吐，妊娠晚期應(yīng)與病毒性肝炎、肝膽石癥、急性脂肪肝、子癇前期和HELLP 綜合

29、癥鑒別。八、治療治療ICP的目的是緩解因膽鹽潴留于皮膚深層而刺激皮膚感覺神經(jīng)末梢引起的全身瘙癢癥狀；恢復(fù)正常的肝功能；降低血中膽酸的濃度，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)情況，延長孕周，從而降低因高膽酸血癥所致的胎兒宮內(nèi)窘迫及死胎發(fā)生率、改善產(chǎn)科的結(jié)局。故所選的藥物應(yīng)該對母、嬰均無不良影響。1.適當(dāng)臥床休息，取側(cè)臥位以增加胎盤血流量，給予吸氧、高滲葡萄糖、維生素及能量，既保肝又可以提高胎兒對缺氧的耐受性。定期復(fù)查肝功能、學(xué)膽汁酸了解病情。2.藥物治療：能使孕婦癥狀減輕，膽汁淤積的生化指標(biāo)和圍產(chǎn)兒雨后改善，藥物治療本病目前尚無特殊的治療方法?，F(xiàn)臨床上多以對癥與保肝治療為主。下面是常用藥物：(1)：S-腺苷基L-蛋氨

30、酸：商品名思美泰，是近年來國外研究較多，效果良好的新型抗膽汁淤積藥物。是一種普遍存在于所有生物體中的生理性分子結(jié)構(gòu)，在人體內(nèi)腺苷蛋氨酸由蛋氨酸和腺苷合成并作為許多生物反應(yīng)的底物遍布機(jī)體。它可通過甲基化對雌激素代謝物起滅活作用，并刺激細(xì)胞膜的磷脂合成，通過增加肝漿膜磷脂成分，防止雌激素引起的膽汁淤積，它可通過轉(zhuǎn)巰基反應(yīng)促使膽汁酸經(jīng)硫酸化的途徑轉(zhuǎn)化，還可防止或減輕毒物和膽汁酸引起的氧自由基對肝細(xì)胞的損傷。其與熊去氧膽酸合用效果最佳，可減輕痙攣、降低膽汁酸、轉(zhuǎn)氨酶結(jié)合膽紅素等異常生化指標(biāo)。一般每天800mg，靜脈注射，1420天為1個(gè)療程。 多數(shù)(dush)患者的癥狀及肝功能均可以明顯好轉(zhuǎn)該藥對孕婦

31、及胎兒的副作用尚未見報(bào)道。(2)地塞米松：妊娠期間循環(huán)的雌激素主要(zhyo)來自胎兒-胎盤單位，胎兒(ti r)腎上腺提供的硫酸脫氧表雄酮(簡稱DHEAS)，它是胎盤產(chǎn)生雌激素的前身物質(zhì)。地塞米松能通過胎盤減少胎兒腎上腺DHEAS的分泌，降低了雌激素的產(chǎn)生從而減輕了膽汁淤積此外，它還可以解除小血管痙攣性收縮，降低周圍血管阻力，加強(qiáng)心肌收縮力，改善母體循環(huán)及灌注的能力，并能促進(jìn)胎肺成熟。Hirvioja等對10例孕2837周的ICP患者用地塞米松每天12mg口服，連用7天，后3天逐漸減量而停藥。結(jié)果所有患者瘙癢癥狀緩解明顯減輕，血雌三醇(E3)、血雌二醇(E2)及總膽酸水平均明顯下降。治療期間

32、未發(fā)現(xiàn)對母、嬰有毒性反應(yīng)。故認(rèn)為地塞米松是治療ICP的首選藥物.(3)熊去氧膽酸(簡稱UDCA)：是一種天然的水溶性膽汁酸，其作用機(jī)制尚不明了可能與下列因素有關(guān)：口服可以改變膽酸池的成分，替代肝細(xì)胞膜上毒性大的內(nèi)源性膽酸，抑制腸道對疏水性膽酸的重吸收而改善肝功能降低膽酸水平，改善胎兒胎盤單位的代謝環(huán)境，從而延長胎齡；其具有利膽作用，防止膽汁淤積降低血清膽紅素。熊去氧膽酸(UDCA)每天1g，分3次口服，連用20天，結(jié)果瘙癢癥狀減輕、血膽酸及ALT下降，但是停藥后可復(fù)發(fā)(4)考來烯胺(消膽胺)：為一種強(qiáng)堿性離子交換樹脂，口服后不被吸收它與膽酸結(jié)合，形成一種不被吸收的復(fù)合體，從糞便中排泄，從而阻斷

33、了膽酸的肝腸循環(huán)而降低了血清膽酸的濃度，對消癢有一定的療效，但是不能改善(gishn)血液的生化指標(biāo)及胎兒的預(yù)后?？紒硐┌?消膽胺)影響(yngxing)脂肪維生素K及其他脂溶性維生素吸收，增加(zngji)脂肪瀉的發(fā)生率以及因凝血酶原減少而使凝血酶原時(shí)間延長?？捎每紒硐┌?消膽胺)4g，23次/d。同時(shí)補(bǔ)充維生素K和其他脂溶性維生素(5)苯巴比妥：是一種酶的誘導(dǎo)劑，可以促使肝細(xì)胞增加膽紅素與葡萄糖醛酸結(jié)合的能力因而增加了肝臟除去膽紅素的能力使血中膽紅素下降，它還可以增加膽小管膽汁酸分泌速度，并通過改變膽固醇-7-水解酶的活性以影響膽汁酸的生成。但是有報(bào)道此藥可以引起新生兒呼吸抑制的危險(xiǎn)，故孕

34、期不宜長期連續(xù)服用此藥，用法：每天口服100mg。(6)人血白蛋白或血漿：有利于游離的膽紅素的結(jié)合，減少膽紅素進(jìn)入胎兒體內(nèi)，亦提高絨毛腔隙的血流灌注量。(7)中藥治療：中醫(yī)理論認(rèn)為ICP屬濕熱內(nèi)蘊(yùn)、營衛(wèi)不和、氣滯血行不暢，可以給予中藥茵陳湯：柴胡10g，郁金10g，丹參15g，茵陳10g澤瀉10g，當(dāng)歸10g；1次/d710天為1個(gè)療程1996年哈寶書等報(bào)告應(yīng)用中藥結(jié)合方法治療ICP63例，無圍生兒死亡，瘙癢癥明顯好轉(zhuǎn)，對照組40例，圍生兒死亡5例。3.輔助治療（1）保肝治療：在降膽汁酸治療的基礎(chǔ)上使用保肝藥物，葡萄糖，維生素C，肌苷等保肝藥物可改善肝功能。（2）改善瘙癢癥狀：爐甘石液、薄荷類

35、、抗組胺藥物對瘙癢有緩解作用。（3）維生素K的作用：當(dāng)伴發(fā)明顯的脂肪痢或凝血酶原時(shí)間延長時(shí)，可預(yù)防產(chǎn)后出血，應(yīng)及時(shí)補(bǔ)充維生素K，每日510mg，口服或肌內(nèi)注射。（4）中藥：如茵陳、川穹等降黃藥物治療ICP有一定效果。2.產(chǎn)科處理產(chǎn)科(chnk)處理對ICP患者，應(yīng)該列入高危妊娠的管理進(jìn)行(jnxng)系統(tǒng)監(jiān)護(hù)，加強(qiáng)產(chǎn)前宣教對中、重度患者應(yīng)該提前入院，積極治療直到分娩，并及時(shí)終止妊娠入院后可以給予以下治療：(1)氧氣(yngq)吸入2次/d，左側(cè)臥位，每天按時(shí)計(jì)數(shù)胎動(dòng)。每周測宮高，腹圍，體重以檢測胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育情況。(2)孕35周以后，每周進(jìn)行胎盤功能測定如檢測24h尿E3，血HCG，E3等了解胎盤功能；胎兒生物物理相評分；B型超聲波監(jiān)測胎兒雙頂徑及胎盤成熟情況，羊水情況；多普勒超聲波檢查胎兒血流動(dòng)力學(xué)的改變可以用無負(fù)荷試驗(yàn)(NST)隨時(shí)監(jiān)測胎兒宮內(nèi)狀況臨產(chǎn)后密切注意胎心率及羊水的變化。(3)終止妊娠：對ICP孕婦適時(shí)終止妊娠是降低圍生兒發(fā)病率的重要措施。終止妊娠的時(shí)機(jī)當(dāng)孕周35周時(shí)估計(jì)胎兒體重2500g時(shí)，可以考慮終止妊娠如果有胎盤功能減退，或者胎動(dòng)忽然減少，生物