BMJ病例解析：哮喘伴腎功能損害一例

1、BMJ 病例解析：哮喘伴腎功能損害一例英國倫敦皇家自由醫(yī)院腎內(nèi)科對一例哮喘與腎功能損害并存的老年患者進(jìn)行了回顧性分析，病例報告發(fā)表在近期的 BMJ 雜志上。病例介紹患 者，男性，77 歲，因突然昏倒而就診。此前患者已有呼吸困難、乏力和肌痛 3 周，既往有高血壓病史 10 年。7 年前曾接受鼻息肉切除術(shù)，前不久還曾被診斷患有哮喘?；颊咚玫奶幏剿幇ǎ嚎驳厣程梗咳?4 mg；依那普利，每日 20 mg；丙酸倍氯米松，200 g，每日 2 次；并按需使用沙丁胺醇?；颊呓跊]有改變上述藥物的用法、用量，也沒有使用非甾體類抗炎藥或草藥。查體：血壓 156/88 mmHg，體溫 36.8，肺部有不同音

2、調(diào)的哮鳴音，頸靜脈壓升高（胸骨角上 5 厘米），雙側(cè)踝關(guān)節(jié)輕度水腫。血液檢查示其腎功能受損，血肌酐值為 691mol/L（參考范圍 60-110），尿素為 46.2 mmol/L（3.0-6.2）。而兩個月前患者的血肌酐值為 102mol/L，尿素為 3 mmol/L。其他檢驗結(jié)果顯示：血紅蛋白 99 g/L（135-180），紅細(xì)胞平均體積 89.9FL（78-100），白細(xì)胞計數(shù) 11.52109/L（4.0-11.0），中性粒細(xì)胞 9.38109/L（2.0-7.5109/L；81.4%），淋巴細(xì)胞 0.37109/L（1.0-4.5;3.2%），單核細(xì)胞 0.29109/L（0.2-0

3、.8；2.5%），嗜酸性粒細(xì)胞 1.46109/L（0.04-0.4；12.7%），嗜堿性粒細(xì)胞 0109/L（0.1；0%），血小板 228109/L（150-400），C 反應(yīng)蛋白 857.16nmol/L（47.62），紅細(xì)胞沉降率為 115 mm/h（30）。血 清或尿液電泳檢查沒有發(fā)現(xiàn)異常蛋白，乙型肝炎、丙型肝炎、HIV 血清學(xué)檢測均為陰性。尿液檢查顯示尿蛋白為陽性（尿蛋白 / 肌酐比為 170 mg/mmol，30），潛血也為陽性（3 +，試紙測試）。胸部平片顯示其肺野清晰、心影正常。超聲檢查顯示：腎臟大小正常，尿路通暢，腎皮、髓界限清楚。在行進(jìn)一步檢查以明確診斷之前，患者已先行開

4、始了血液透析治療。問題1. 最可能的診斷是什么？2. 還應(yīng)做哪些評估與檢查？3. 怎樣治療？4. 預(yù)后怎樣？病例解析及討論1. 最可能的診斷是什么？根據(jù)患者的哮喘和鼻息肉病史、嗜酸性粒細(xì)胞增多、嚴(yán)重腎功能損害等表現(xiàn)，最可能的診斷是：伴有腎損害的嗜酸性肉芽腫血管炎（EGPA，此前也被稱為 Churg-Strauss 綜合征）。EGPA 是一種系統(tǒng)性小血管壞死性血管炎，公認(rèn)的特征是患者存在嗜酸性粒細(xì)胞增多、反應(yīng)性氣道疾病、鼻息肉、并伴有神經(jīng)系統(tǒng)（通常是多發(fā)性神經(jīng)炎）、胃腸道、心肌和腎臟受累的表現(xiàn)。2012 年的 Chapel Hill 共識將 EGPA 定義為一種富含嗜酸性粒細(xì)胞和壞死性肉芽腫的炎

5、癥，主要影響中小血管，并與患者的哮喘和嗜酸性粒細(xì)胞增多相關(guān)。美國風(fēng)濕病協(xié)會的診斷標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，患者至少需 存在下列表現(xiàn)中的 4 種：哮喘、嗜酸性粒細(xì)胞大于 10%、神經(jīng)病變、非固定的肺部浸潤性病變、副鼻竇異常、以及血管外嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。該標(biāo)準(zhǔn)的診斷敏感性和特異性分別為 85% 和 99.7%。大多數(shù) EGPA 患者都有乏力和發(fā)熱等非特異性癥狀。幾乎所有的患者都存在反應(yīng)性氣道疾病病史，并以晚發(fā)性哮喘最為常見。此外，約 70% 的患者有過敏性鼻炎或鼻息肉病史。典型的實驗室檢查結(jié)果包括：正常紅細(xì)胞性貧血、循環(huán)血內(nèi)嗜酸性粒細(xì)胞明顯增多，并伴有急性期的紅細(xì)胞沉降率及 C 反應(yīng)蛋白升高等。該病腎臟受累較為罕

6、見。一項涉及 383 例患者的前瞻性研究顯示，尿蛋白大于 1 g/ 天的患者只有 49 例，而出現(xiàn)腎功能不全者僅 11 例（其定義為血清肌酐140mol/L）。2. 還應(yīng)做哪些評估與檢查？EGPA 是一種多系統(tǒng)疾病，因此，有必要明確患者是否存在神經(jīng)系統(tǒng)、胃腸道、以及心臟受累。此外，自身免疫性疾病篩查，包括抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體（ANCA）檢測 等，也存在相應(yīng)指證。確診需要進(jìn)行腎活檢。EGPA 腎臟病變的組織學(xué)特點可表現(xiàn)為：新月體腎炎、節(jié)段性壞死、以及伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤的間質(zhì)性炎癥等。EGPA 是一種多系統(tǒng)疾病，所以，應(yīng)查找患者有無心臟、胃腸道、皮膚或神經(jīng)系統(tǒng)受累的證據(jù)。在具有臨床指證的情況下，

7、應(yīng)考慮對患者進(jìn)行心電圖、超聲心動圖、內(nèi)鏡以及神經(jīng)傳導(dǎo)檢查等方面的進(jìn)一步檢查。2012 年的 Chapel Hill 共識將 EGPA 分類為 ANCA 相關(guān)性血管炎（AAV）。ANCA 是針對中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞細(xì)胞內(nèi)自身抗原的抗體，屬典型的 IgG 自身抗體。在免疫熒光染色的基礎(chǔ)上，ANCA 又可進(jìn)一步細(xì)分為以下 2 種亞型：細(xì)胞質(zhì)型（通常是針對絲氨酸蛋白酶 3）和核周型（通常是針對髓過氧化物酶）。但是 ANCA 檢測陽性對于 EGPA 的診斷敏感性和特異性都不高，因此也不是診斷該病的必備指標(biāo)。約 30%-40% 的 EGPA 患者在酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）檢查時表現(xiàn)為 ANCA 陽性

8、，且熒光免疫染色檢查通常呈核周型（但不是專門針對髓過氧化物酶）。其他的 AAV 類疾病還包括肉芽腫性血管炎（原名韋格納肉芽腫）、顯微鏡下多血管炎等。其中，85% 的肉芽腫性血管炎患者表現(xiàn)為細(xì)胞質(zhì)型 ANCA 陽性；顯微鏡下多血管炎則與核周型 ANCA 陽性相關(guān)。有 研究表明，ANCA 狀態(tài)可影響 EGPA 患者的臨床表現(xiàn)。例如，一項涉及 93 例患者的病例系列研究發(fā)現(xiàn)，核周型 ANCA 狀態(tài)與患者的腎臟受累表現(xiàn)顯著相關(guān)。在該研究中，核周型 ANCA 陽性患者，存在腎臟受累的比例為 51%；而那些核周型 ANCA 抗體陰性患者的比例僅為 12%。陽性 ANCA 狀態(tài)與患者腎小球腎炎之間的相關(guān)性，

9、也得到了 EGPA 的 Chapel Hill 共識定義的確認(rèn)。通常 ANCA 陰性與患者心臟受累之間的相關(guān)性更強(qiáng)。一項針對 49 例 EGPA 患者的回顧性分析表明，在 22 例心臟受累的患者中，無 1 例是 ANCA 陽性，但在 27 例無心臟受累的患者中，則有 7 例為 ANCA 陽性。ANCA 常常被用作一些疾病的血清學(xué)標(biāo)志物，但其對疾病復(fù)發(fā)的預(yù)測價值并不高。此外，ANCA 在臨床疾病中的病因?qū)W作用，也沒獲確定。伴 有節(jié)段性壞死及間質(zhì)炎癥的新月體性腎小球腎炎，是 ANCA 相關(guān)性血管炎的典型組織學(xué)表現(xiàn)。一項針對 19 例存在腎損害 EGPA 患者的系列分析表明，其中 85% 的患者在腎

10、活檢時顯示為局灶節(jié)段性腎小球腎炎，而且普遍存在節(jié)段性壞死和新月體形成。另一項針對 16 例腎活檢患者的系列分析也發(fā)現(xiàn)，其中 11 例患者可見到壞死性新月體性腎小球腎炎。此外，上述 2 項研究均發(fā)現(xiàn)患者有嗜酸性粒細(xì)胞性間質(zhì)性腎炎的存在。通過腎活檢無法區(qū)分 EGPA 與顯微鏡下多血管炎或肉芽腫性血管炎，但 EGPA 通常與腎間質(zhì)內(nèi)更多的嗜酸性粒細(xì)胞浸潤相關(guān)。3. 如何治療？EGPA 對糖皮質(zhì)激素治療大多反應(yīng)良好，但更嚴(yán)重的患者可能需使用環(huán)磷酰胺。可減少類固醇激素用量的藥物，如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤等，可用于該病的維持緩解治療。此外，有小規(guī)模的研究表明，利妥昔單抗和美泊利單抗等新型藥物，對于該病的難治性

11、病例，有一定效果。EGPA 是一罕見的疾病，目前缺少其相關(guān)的隨機(jī)試驗數(shù)據(jù)。一項涉及 342 例結(jié)節(jié)性多動脈炎或 EGPA 的前瞻性研究，確定了 5 種提示患者預(yù)后不良的指標(biāo)， 即 5 因素評分（FFS），包括：腎功能不全（血清肌酐140mol/L）、蛋白尿（1 g/ 天）、胃腸道受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、心肌病變。據(jù)報告，那些存在蛋白尿（1 g/ 天）或腎功能不全患者的死亡相對危險度分別為 3.6 和 1.86。此外，一項針對 1108 例系統(tǒng)性壞死性血管炎預(yù)后的分析顯示，年齡超過 65 歲也是患者預(yù)后不良的因素，且風(fēng)險比達(dá) 3.3。與 其他自身免疫性疾病類似，對 EGPA 的管理目標(biāo)是要誘導(dǎo)和

12、維持緩解、評估有無復(fù)發(fā)，并對其復(fù)發(fā)予以及時的治療。對于 EGPA 患者，治療開始時，應(yīng)采用大劑量的全身性糖皮質(zhì)激素進(jìn)行強(qiáng)化（誘導(dǎo)）治療。如果患者沒有預(yù)后不良的因素（FFS = 0 分），可單獨使用糖皮質(zhì)激素治療。一項針對 72 例此類患者的前瞻性研究表明，糖皮質(zhì)激素單藥治療，可使 93% 的患者出現(xiàn)病情緩解，但其復(fù)發(fā)也很常見。不過，在應(yīng)用硫唑嘌呤或環(huán)磷酰胺作進(jìn)一步的免疫抑制治療后，此類復(fù)發(fā)患者多能取得相應(yīng)的治療反應(yīng)。對于那些存在不良預(yù)后因素（FFS 1 分）的 EGPA 患者而言，應(yīng)用環(huán)磷酰胺是合理的。治療的目標(biāo)則是爭取擺脫環(huán)磷酰胺的使用。通常情況下，此類患者的激素需要量可逐漸減少。因而應(yīng)在仔

13、細(xì)監(jiān)測下利用較長的時間，逐步減少其糖皮質(zhì)激素用量。對于那些因病情控制不佳，而需長期使用高劑量類固醇激素的患者，也可考慮為其添加具有中等強(qiáng)度節(jié)省激素效果的藥物，如硫唑嘌呤或甲氨蝶呤、以及來氟米特等，進(jìn)行聯(lián)合治療。也 有研究探索了一些治療嚴(yán)重或難治性 EGPA 的其他方法。盡管缺乏相關(guān)的試驗證據(jù)，但血漿交換用于一些嚴(yán)重 EGPA 治療的做法，一直都得到了提倡。目前唯一的一項隨機(jī)試驗，比較了強(qiáng)的松 + 環(huán)磷酰胺與強(qiáng)的松 + 環(huán)磷酰胺 + 血漿置換，作為一線治療方案對于存在不良預(yù)后因素 的 EGPA 患者的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，上述 2 組患者的 5 年死亡率無顯著性差異。但另一項相關(guān)的薈萃分析則顯示，將血

14、漿置換作為免疫抑制療法的輔助治療，可以改善那些腎臟受累的其他 AAV 患者的預(yù)后。所以一些專家也據(jù)此類推，支持將血漿交換用于嚴(yán)重或難治性 EGPA 的治療。利妥昔單抗是針對 B 細(xì)胞所表達(dá) CD20 抗原的一種嵌合單克隆抗體。一些病例報告和小規(guī)模的研究已經(jīng)表明，其對難治性 EGPA 有效。美泊利單抗是一種針對白細(xì)胞介素 5 的人源化單克隆抗體，而白細(xì)胞介素 5 與人類嗜酸性粒細(xì)胞的釋放和成熟相關(guān)。一些小規(guī)模的研究也已顯示，美泊利單抗治療可減少 EGPA 患者血液內(nèi)的嗜酸性粒細(xì)胞計數(shù)，以及患者的類固醇激素需求。4. 預(yù)后怎樣？EGPA 的總體預(yù)后良好，90% 的患者可出現(xiàn)病情緩解?；颊叩奈迥晟?/p>

15、率在 90% 以上。一項涉及 96 例 EGPA 患者的研究顯示，其中 86 例患者經(jīng)大劑量的類固醇激素（聯(lián)用或不聯(lián)用環(huán)磷酰胺）治療后，達(dá)到了臨床緩解。此外，有 22 例患者出現(xiàn)了病情復(fù)發(fā)，并有 3 例患者出現(xiàn)了多次復(fù)發(fā)。預(yù) 后不良的因素包括腎功能不全（血清肌酐140mol/L）、蛋白尿（1 g/ 天）、胃腸道受累、中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累、心肌病變、以及年齡超過 65 歲等。心臟受累是 EGPA 患者最常見的死亡原因。一項涉及 133 例死亡患者的回顧性分析顯示，在這些開始 EGPA 治療后 1 年內(nèi)死亡的患者中，有 83% 的患者是死于其心臟受累。此外，一項涉及 150 例患者的回顧性分析也顯示，與普通人群相比，那些存在 EGPA 相關(guān)性心力衰竭患者的標(biāo)準(zhǔn)化死亡率明顯增加，其風(fēng)險比達(dá)到了 3.09。有關(guān)嚴(yán)重腎受損 EGPA 患者預(yù)后的數(shù)據(jù)不多。在一個病例系列研究中，有 3/4 存在尿毒癥的 EGPA 患者，均恢復(fù)了自主的腎功能。在另一項研究中，4 例髓過氧化物酶陽性、且活檢顯示為新月體腎炎的 EGPA 患者，在出院時也恢復(fù)了自主的腎功能。患者結(jié)局及預(yù)后本例患者的核周型 ANCA 為陽性（抗髓過氧化物酶抗體滴度 90IU/mL，參考范圍 1-10）。腎活檢顯示其存在新月體性腎小球腎炎及腎間質(zhì)彌漫性嗜酸性粒細(xì)胞浸