SDF1CXCR4與血液系統(tǒng)惡性腫瘤的關(guān)系研究進(jìn)展

1、SDF-1/CXCR4與血液體系惡性腫瘤的干系研究希望【摘要】基質(zhì)細(xì)胞衍生因子(SDF-1)及其受體XR4彼此作用轉(zhuǎn)導(dǎo)特定信號,在很多生理和病理歷程中都發(fā)揮了緊張的效應(yīng)。XR4在多種血液體系腫瘤中高表達(dá)，與疾病的預(yù)后、耐藥、復(fù)發(fā)嚴(yán)密相干。用SDF-1抗體或XR4抗體能有用的按捺腫瘤細(xì)胞的生長，為治療血液體系腫瘤開發(fā)了新途徑。本文就SDF-1/XR4在血液體系腫瘤中的表達(dá)，及其與預(yù)后、耐藥、復(fù)發(fā)和治療干系的研究希望作一綜述?！娟P(guān)鍵詞】SDF-1;XR4;血液體系腫瘤;12G5ResearhAdvanenSDF-1/XR4AxisAssiatedithHeatlgialalignaniesRevi

2、eDepatentfHeatlgy,linialedialllege，SutheastUniversity,Nanjing210009,hinaAbstratThestralell-derivedfatr1(SDF-1)interatsithitsreeptrXR4ttransdutinsignals,playingiprtantrlesinstphysilgialandpathlgialpresses.ItisreprtedthatXR4ishighlyexpressedinanykindsfheatlgialalignaniesandlselyrelatedttheprgnsis,drug

3、resistaneandrelapsefdeseases.Thegrthfturellsanbeinhibitedbytheanti-SDF-1antibdyranti-XR4antibdy,supprtinganeayfrthetherapyagainstheatlgialalignanies.ThEirexpressininrelatinithprgnsisanddrugresistanefheatlgialalignaniesaresuarizedinthisrevie.KeyrdsSDF-1;XR4;heatlgialalignany;12G5基質(zhì)細(xì)胞衍生因子straell-deriv

4、edfatr1，SDF-1與其特異性受體XR4作用不但到場胚胎、血管、神經(jīng)、心臟形成，還到場T、B等免疫細(xì)胞和造血干細(xì)胞產(chǎn)生及遷徙等正常生理運(yùn)動。比年來的大量研究表白，SDF-1和XR4與慢性炎癥、多種腫瘤的特異性轉(zhuǎn)移,尤其是血液腫瘤的耐藥、浸潤等病理歷程有嚴(yán)密的干系，因此SDF-1/XR4已成為如今腫瘤研究的熱門之一。XR4在血液體系惡性腫瘤的表達(dá)SDF-1是趨化因子X亞家屬中的一員，定名為XL12,又稱前細(xì)胞刺激因子,分子量為8000，其特性是端的2個半胱氨酸中隔斷1個別的氨基酸?；蛐蛄懈叨仁嘏f，人與小鼠SDF-1僅有1個氨基酸的差異。人SDF-1編碼基因位于10號染色體長臂，端1-8氨

5、基酸為受體團(tuán)結(jié)區(qū),端可加強(qiáng)端作用。通過差異的剪接方法SDF-1可分為SDF-1和SDF-1二型。SDF-1在端，比SDF-1多4個堿基。二者的水解方法也差異，全長的SDF-11-68先水解掉端的一個堿基，再水解掉端的2個堿基，釀成SDF-13-67，而全長的SDF-11-72只舉行端的水解，然后成為SDF-1(3-72)1。端的水解均由與XR4配合表達(dá)于細(xì)胞外貌的一種絲氨酸卵白酶D26/二肽基肽酶完成，N端水解將導(dǎo)致SDF-1的失活，但硫酸乙酰肝素可庇護(hù)SDF-1免受D26水解2。這個彼此制約的歷程對機(jī)體的調(diào)控是具有緊張意義的。SDF-1可由很多器官組成性產(chǎn)生,但在骨髓中重要由骨髓內(nèi)皮細(xì)胞和不

6、成熟的成骨細(xì)胞排泄。XR4屬于卵白偶聯(lián)的7次跨膜的趨化因子受體,編碼基因位于第4號染色體上。在體內(nèi)很多細(xì)胞,如內(nèi)皮細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞、神經(jīng)細(xì)胞，尤其在造血干/祖細(xì)胞的外貌,均有XR4的組成性表達(dá),在大多數(shù)細(xì)胞、全部的單核細(xì)胞和險些全部的細(xì)胞上均有表達(dá)。白血病XR4大量表達(dá)于種種血細(xì)胞和各型白血病原代細(xì)胞即白血病細(xì)胞株3。研究表白，急性白血病原代細(xì)胞差異程度的表達(dá)XR4,此中急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)和急性髓性白血病(AL)原代細(xì)胞均高表達(dá)XR4,尤其是ALL原代細(xì)胞XR4表達(dá)顯著高于正常比較組3,4。劉崢嶸等5應(yīng)用流式細(xì)胞術(shù)檢測70例B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病(B-ALL)患者的免疫分型和細(xì)胞上的

7、XR4的表達(dá)程度,創(chuàng)造92.9%的B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血病B-ALL患者高表達(dá)XR4,且XR4在B-ALL細(xì)胞的差異發(fā)育階段有差異的表達(dá)程度。在早期免疫表型為D10-/D34+,D10+/D34+階段的表達(dá)低于向成熟階段分化的免疫表型D10+/D34-,D10-/D34-的B-ALL細(xì)胞上的表達(dá),而且在較成熟表達(dá)D10-/D34-的急性B-ALL細(xì)胞上的表達(dá)最高。可見XR4在B-ALL細(xì)胞上的表達(dá)與細(xì)胞的分化程度相干。隨著細(xì)胞分化階段的增高,XR4表達(dá)也相應(yīng)的增長。當(dāng)B-ALL細(xì)胞上有D13,D33等髓系抗原表達(dá)時,XR4表達(dá)率顯著低落，其緣故原由大概是髓系抗原的表達(dá)提示該階段細(xì)胞已向髓系分化

8、，出現(xiàn)髓系階段特性。差異亞型的AL原代細(xì)胞XR4表達(dá)差異3，此中3、4、5型表達(dá)明顯增高,而在低分化型的0、1、2和6型的表達(dá)較低。XR4是SDF-1的唯一受體,二者必需團(tuán)結(jié)才氣發(fā)揮其生物學(xué)效應(yīng)。新近,曾東風(fēng)等4用ELISA法檢測了急性白血病患者外周血SDF-1的含量，創(chuàng)造白血病患者顯著高于正凡人,尤以ALL為甚,并進(jìn)一步證明外周血SDF-1程度與骨髓細(xì)胞XR4表達(dá)具有必然的相干性，其詳細(xì)機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。鑒于血液腫瘤中血清SDF-1和骨髓細(xì)胞XR4表達(dá)程度普及升高,SDF-1/XR4可作為血液腫瘤的相干標(biāo)記物并可用于臨床檢測，尤其是ALL原代細(xì)胞XR4高表達(dá)與其髓外浸潤有關(guān)。razzlar

9、a等6對73例兒童ALL骨髓樣本研究創(chuàng)造，髓外浸潤組XR4的均勻熒光強(qiáng)度高于無浸潤組。XR4的高表達(dá)可以預(yù)示有髓外浸潤而不依靠于外周血白血病細(xì)胞的凹凸。不但急性白血病細(xì)胞表達(dá)XR4,慢性白血病細(xì)胞也成效性地表達(dá)XR4。Barretina等7接納流式細(xì)胞術(shù)檢測了51例B細(xì)胞慢性淋巴細(xì)胞白血病(B-LL)患者細(xì)胞XR4的表達(dá)，創(chuàng)造B-LL患者XR4表達(dá)程度為正凡人的5倍。他將51個病人按Binet分期體系分成3組：A組為35人，B組為3人，組為13人。測定并比力3組患者的XR4的表達(dá)環(huán)境，結(jié)果創(chuàng)造各組間并無顯著差異，提示在B-LL患者中存在別的因素，而不是高表達(dá)XR4促進(jìn)B-LL白血病細(xì)胞浸潤骨髓

10、。Durig等8報道，慢性髓性白血病(L)患者骨髓和外周血D34+造血干細(xì)胞和正凡人骨髓D34+造血干細(xì)胞XR4表達(dá)無顯著差異，也高表達(dá)XR4受體。淋巴瘤除在白血病細(xì)胞上非常表達(dá)外,相對成熟的淋巴瘤也大量表達(dá)XR4。Bertlini等9報道，非霍奇金淋巴瘤(NHL)細(xì)胞也大量表達(dá)XR4,并創(chuàng)造NHL細(xì)胞內(nèi)SDF-1RNA僅比骨髓基質(zhì)細(xì)胞L87/4和L88/5內(nèi)SDF-1RNA表達(dá)稍低,是正凡人的2-4倍。Hpken等10報道，霍奇金淋巴瘤細(xì)胞株大量表達(dá)XR4和XR7,并能在各自配體的誘導(dǎo)下產(chǎn)生趨化遷徙。ller等11報道，多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞株U2661970,U2661984,Karpas707

11、,U-1958,L363,LP-1均成效性表達(dá)XR4和R1。SDF-1與細(xì)胞株配合造就時固然能誘發(fā)大多數(shù)細(xì)胞株(除U2661984)產(chǎn)生遷徙運(yùn)動,但僅不雅察到LP-1,U-1958,L363有鈣離子內(nèi)流效應(yīng),提示鈣離子內(nèi)流效應(yīng)在多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的遷徙機(jī)制中并不是必需的。骨髓增生非常綜合征atsuda等12檢測了19例低風(fēng)險的骨髓增生非常綜合征(DS)患者細(xì)胞外貌XR4的表達(dá)和骨髓中SDF-1的程度,患者按FAB尺度舉行了分型:12例難治性血虛(RA),3例環(huán)行鐵粒幼紅細(xì)胞性難治性血虛(RARS),4例難治性血虛伴原始細(xì)胞增多(RAEB),創(chuàng)造RA型細(xì)胞外貌XR4的表達(dá)在7例增高,5例低落。RA

12、RS型有2例增高,1例落落。RAEB型4例均低落。全部的患者骨髓SDF-1程度明顯增高,但DS各型細(xì)胞對SDF-1產(chǎn)生的趨化效應(yīng)比正凡人要小的多,且在DS各型間無差異。還創(chuàng)造DS患者凋亡細(xì)胞顯著增多,在凋亡細(xì)胞與SDF-1產(chǎn)生的趨化作用和骨髓SDF-1程度相干性的研究中創(chuàng)造，骨髓SDF-1程度越高,凋亡細(xì)胞就越多,對SDF-1產(chǎn)生的趨化作用就越校SDF-1/XR4在造血體系腫瘤預(yù)后斷定和耐藥評定中的作用早已證明，在AL病人中如出現(xiàn)FLT3/ITD、AL-1-BF、PL-RAR等特定基因,那么提示預(yù)后差,其機(jī)制尚不明晰。Rbuts等13研究創(chuàng)造，F(xiàn)LT3/ITDAL患者D34+細(xì)胞XR4表達(dá)比F

13、LT3/tAL患者高。FLT3/ITDAL細(xì)胞既能進(jìn)步細(xì)胞XR4的表達(dá),又能進(jìn)步表達(dá)XR4的細(xì)胞數(shù)目。當(dāng)把FLT3/ITDs作單變量研究它與無復(fù)發(fā)患者(RFS)的相干性時創(chuàng)造，它能顯著按捺RFS,但當(dāng)把FLT3/ITDs與表達(dá)XR4的D34+細(xì)胞團(tuán)結(jié)闡發(fā)時,它的作用就不再顯著了。此征象提示AL患者D34+細(xì)胞的XR4高表達(dá)預(yù)示預(yù)后差,兒童ALL患者XR4的高表達(dá)大概提示預(yù)后差14。Ishibe等15研究創(chuàng)造，XR4與IgVH基因的表達(dá)有必然的相干性，在表達(dá)IgVH基因的LL患者同時表達(dá)較高程度的XR4，而IgVH基因的表達(dá)提示LL預(yù)后較差。因此，檢測本錢相對較低的XR4檢測有望取代IgVH而為

14、斷定LL預(yù)后的一個緊張因素。SDF-1與白血病細(xì)胞膜上的XR4團(tuán)結(jié),可誘導(dǎo)白血病細(xì)胞快速轉(zhuǎn)移到骨髓成纖維細(xì)胞層,SDF-1能激活大分子VLA-4和VLA-5,并在此協(xié)同作用下選擇性的定位于骨髓基質(zhì)層,進(jìn)而免受化療藥物的作用并維持其生長本領(lǐng),到場骨髓微小殘留病變,引起白血病的耐藥和復(fù)發(fā)16,17。SDF-1/XR4在造血體系腫瘤治療中的應(yīng)用SDF-1/XR4不但與造血體系腫瘤細(xì)胞生長、遷徙、浸潤、耐藥嚴(yán)密相干,還與實體瘤的生長、轉(zhuǎn)移、血管新生等方面起著緊張的作用。接納生物學(xué)計謀治療腫瘤是當(dāng)前腫瘤研究中的熱門。比年來有大量報道用SDF-1抗體和XR4抗體對血液體系腫瘤舉行免疫治療的研究18-20,

15、25。白血病Lataillade等18報道，SDF-1可通過PI3-K途徑以自排泄旁排泄的方法發(fā)揮抗凋亡作用，SDF-1還能上調(diào)白血病細(xì)胞抗凋亡基因bl-2的表達(dá),下調(diào)細(xì)胞凋亡標(biāo)記物膜聯(lián)卵白V的表達(dá),促使更多的G0期細(xì)胞進(jìn)入G1期，并能加強(qiáng)TP/SF增多S+G2/期細(xì)胞的效應(yīng)。用XR4單克隆抗體12G5阻斷SDF-1生物活性能促使更多的HL-60細(xì)胞進(jìn)入生長靜止期,按捺白血病細(xì)胞的增殖活性,影響髓內(nèi)殘留白血病細(xì)胞的保存,制止白血病細(xì)胞在正常骨髓基質(zhì)層的黏附，使其失去基質(zhì)層的支持而表露于化療藥物被殺死19。Tavr等20將臍血單個核細(xì)胞和AL干細(xì)胞別離移植到2組ND/SID小鼠模子中,接納第一種

16、方案:移植2天后對2組小鼠注射12G5(每周10g/l)別離治療3周和7周并不雅察療效,創(chuàng)造經(jīng)治療后2組小鼠骨髓中植入細(xì)胞數(shù)、脾和外周血的細(xì)胞數(shù)均顯著淘汰,尤其是治療7周的小鼠AL干細(xì)胞險些檢測不到。這一結(jié)果提示SDF-1/XR4在AL干細(xì)胞移植模子中對AL干細(xì)胞的歸巢和生殖有緊張作用。在另一組實行中,接納第二種方案:移植3周后用雷同劑量的12G5治療2組小鼠，4-5周創(chuàng)造AL干細(xì)胞移植組的細(xì)胞數(shù)目仍明顯淘汰,但是臍血單個核細(xì)胞移植組的細(xì)胞數(shù)目卻沒有太大變革。這表白XR4在造血干細(xì)胞移植的早期階段發(fā)揮著緊張作用。更緊張的是AL干細(xì)胞對12G5的治療比正常造血干細(xì)胞要敏感的多，提示12G5有大概

17、作為治療AL患者的一種新要領(lǐng)，如團(tuán)結(jié)放化療那么大概獲得精良的結(jié)果21。SDF-1除直接作用于按捺白血病細(xì)胞的活性外，還能協(xié)同化療藥物加強(qiáng)其殺傷白血病的效應(yīng)。Juarez等22報道，12G5及XR4拮抗劑T140012等可以或許明顯加強(qiáng)長春新堿和地塞米松對前B細(xì)胞株NAL6的殺傷作用,與化療藥物適用可淘汰藥物用量。魏力等23報道了12G5和阿糖胞苷(Ara)殺傷HL-60細(xì)胞的協(xié)同效應(yīng)。在藥物實行早期,12G5一方面使白血病基質(zhì)對HL-60細(xì)胞的粘附淘汰,削弱其對白血病細(xì)胞的屏蔽作用,但另一方面12G5能促使更多的HL-60細(xì)胞進(jìn)入生長靜止期使化療敏感性落落,導(dǎo)致Ara對HL-60細(xì)胞的早期殺傷

18、作用削弱。隨著12G5作用時間延伸,更多的白血病細(xì)胞表露于化療藥物,致使Ara對HL-60細(xì)胞的后期殺傷效應(yīng)加強(qiáng),且HL-60對Ara的耐藥性出現(xiàn)耽誤,延伸了化療藥物對白血病細(xì)胞的殺傷作用,提示12G5對骨髓殘留白血病的治療起著積極作用。淋巴瘤Bertlini等7將別離用XR4抗體和SDF-1抗體孵育過的淋巴瘤細(xì)胞株Naala，用經(jīng)腹腔和經(jīng)靜脈二種方法注入小鼠創(chuàng)立了腫瘤模子，結(jié)果創(chuàng)造在腹腔注射組中注射了經(jīng)孵育過的Naala細(xì)胞的小鼠比注射未孵育過的Naala細(xì)胞小鼠的體內(nèi)腫瘤體積小,重量輕,以XR4抗體的作用最顯著。而在靜脈注射組中創(chuàng)造，全部注射未孵育過的Naala細(xì)胞的小鼠在36天內(nèi)殞命,注射經(jīng)SDF-1抗體孵育過的Naala細(xì)胞的小鼠在60天內(nèi)殞命。而83%的注射XR4抗體孵育過的Naala細(xì)胞小鼠仍舊存活，在150天內(nèi)未發(fā)病，對此類小鼠的注射24小時后的外周血檢測表現(xiàn)，32%-47%的Naala細(xì)胞表達(dá)凋亡標(biāo)記物-膜聯(lián)卵白V,提示XR4抗體能有用地促使淋巴瘤細(xì)胞凋亡。為了證明XR4抗體治療非霍奇金淋巴瘤的可行性,Bertlini等7還做了有關(guān)XR4抗體毒性實行,結(jié)果證明體內(nèi)實行和尸檢中均未創(chuàng)造其毒性作用。研究表白，EB病毒在Burkitt淋巴瘤、霍奇金并B細(xì)胞淋巴構(gòu)造增生性疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著緊張作用2