臨床實驗中不良事件管理

1、關(guān)于臨床實驗中不良事件的管理第一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1 不良事件（Adverse Event，AE）的概念1.1 AE 的含義 不良事件是指“病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學(xué)事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系 1 ” 。結(jié)合“人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議藥品臨床試驗管理規(guī)范（International Conference on Harmonization- Good Clinical Practice, ICH-GCP） ”對 AE 的界定“unfavorableand unintended/untoward”可以認(rèn)為，定義 AE 有三個關(guān)鍵點。第二張

2、，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其一，AE 是不良的醫(yī)學(xué)事件，也就是需要判定為“不良的” ，而且是“醫(yī)學(xué)事件” 。第三張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月舉例 1： 某治療女性盆腔炎的藥物臨床試驗中， 試驗過程中受試者檢查妊娠成功了， 此事件是否為 AE？分析：女性盆腔炎可以影響女性妊娠導(dǎo)致不孕。試驗過程中受試者妊娠成功，可能是試驗藥物改善了盆腔的炎癥狀況，從而致受孕成功。對該受試者家庭來講，也是一件“喜事” 。那么這件“喜事”是臨床試驗中的 AE 嗎？答案是肯定的。因為對其胎兒來講，試驗藥物對其影響是未知的和“不良的” ，所以這是一起不良事件。嚴(yán)格來講，所有在臨床試驗中受孕的事

3、件，包括男性受試者的配偶受孕成功，都屬于 AE。參加臨床試驗的女性在試驗過程中開始哺乳，也屬于AE，需要跟蹤受試者及其幼兒的狀況直至確認(rèn)無礙。第四張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月舉例 2：在試驗過程中，受試者與他人發(fā)生爭執(zhí)打架是否為 AE？在打架的過程中受試者腿部骨折，是否為 AE？根據(jù) AE 的定義，AE 必須是醫(yī)學(xué)事件，而打架本身不屬于醫(yī)學(xué)事件，但是如果受試者被打斷了腿，骨折則屬于不良的醫(yī)學(xué)事件，就是 AE。進(jìn)一步講，受試者在臨床試驗過程中任何不良的、與臨床研究不相關(guān)的醫(yī)學(xué)事件都屬于 AE 的范疇，包括車禍、外傷、溺水、電擊等。第五張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其二，

4、AE 一定發(fā)生在臨床試驗開始后。那么臨床試驗開始的標(biāo)志是什么呢？篩選期的受試者發(fā)生了不良的醫(yī)學(xué)事件是 AE 嗎？按照赫爾辛基宣言（1996） 和 ICH GCP 的倫理學(xué)要求，目前所有的臨床試驗，在募集受試者時，包括進(jìn)入篩選期前都必須由研究者對受試者進(jìn)行知情同意（Inform Consent, IC）并簽署知情同意書 （Inform Consent Form, ICF） 。 所以， 一般認(rèn)為 ICF 的簽署為試驗的開始， 因此可以認(rèn)為，簽署 ICF 后發(fā)生的不良的醫(yī)學(xué)事件均為 AE。第六張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三，AE 不一定與試驗藥物有關(guān)系。即 AE 與藥物的不良反應(yīng)（A

5、dverse Reaction, AR）在概念上是有區(qū)別的。臨床試驗中若出現(xiàn)癥狀加重、病情惡化、新癥狀、新體征、新疾病和實驗室異常的情況，都可歸屬于AE 的范疇。但人體自然的生理狀態(tài)不屬于 AE，比如嬰兒長牙、婦女月經(jīng)來臨等。大樣本臨床試驗的單病例觀察周期往往較長，如芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防的臨床試驗（MISPS-TCM） ，觀察周期長達(dá) 18個月，試驗過程中受試者難免所發(fā)生的諸如感冒、咳嗽、腹瀉等常見病，這些疾病對于試驗都是 AE，應(yīng)該如實追蹤記錄。第七張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1.2 AE 的分類嚴(yán)重不良事件、重要不良事件和非期望的不良事件 按發(fā)生 AE 嚴(yán)重程度，可

6、將 AE分為嚴(yán)重不良事件、重要不良事件和非期望不良事件。嚴(yán)重不良事件（Serious Adverse Event, SAE） 。 “藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)（Good Clinical Practice, GCP） ”規(guī)定 SAE 是指 “臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導(dǎo)致先天畸形等事件” 。第八張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其次是重要不良事件（Significant Adverse Event）即在用藥過程中發(fā)生的不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常，并且這些不良事件和血液學(xué)或其他實驗室檢查明顯異常必須采取針對性的醫(yī)療措施才能恢

7、復(fù)正常第九張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月此二者與一般不良事件的關(guān)系是重要不良事件和 SAE 全屬于不良事件，SAE 最為嚴(yán)重，除 SAE 外其它需要采取針對治療的不良事件全屬于重要不良事件。重要不良事件強(qiáng)調(diào)的是采取醫(yī)療措施（如停藥、退出、調(diào)整劑量和對癥治療） 。比如在某心血管藥物的臨床試驗中，某一受試者服藥后出現(xiàn)嘔吐的癥狀，若此癥狀可自行緩解，則此屬于 AE；若需停藥、并于門診治療，則屬重要不良事件；假設(shè)嘔吐不能自已，診斷為返流性食道炎等，病人住院治療，則屬于 SAE。第十張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月非期望的不良事件（Unexpected Adverse Event）

8、指所發(fā)生的 AE，在其前所有同類藥物的臨床試驗中均未曾報道，即首次被發(fā)現(xiàn)的不良事件。若非期望的不良事件多次發(fā)生，很可能是非預(yù)期藥物不良反應(yīng)（Unexpected Adverse the Reaction,UADR） 。UADR 是性質(zhì)或嚴(yán)重程度與相應(yīng)的試驗藥品資料不一致的藥品不良反應(yīng)。動物試驗和臨床試驗有很大的不同，很多臨床前研究無法預(yù)見的醫(yī)學(xué)事件會在臨床試驗中出現(xiàn)。當(dāng)多個受試者出現(xiàn)相同的 AE，而在目前的研究者手冊或研究方案中沒有提到其性質(zhì)、嚴(yán)重程度、頻度與試驗藥品有關(guān)，那么研究者應(yīng)盡快報告該 AE。反復(fù)在不同的受試者身上出現(xiàn)相同的 AE，對評價新藥的安全性是非常重要的。一個偶發(fā)的 AE，研

9、究者可能認(rèn)為與試驗藥品無明顯關(guān)系，當(dāng)多個受試者出現(xiàn)或多個試驗單位報告這一 AE 時就有可能成為事實上與試驗藥品有關(guān)的證據(jù)。第十一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月在 MISPS-TCM 項目中的研究藥物芪參益氣滴丸是已經(jīng)、期臨床試驗證實為安全有效的中成藥，但、期臨床試驗病例數(shù)較少，是否真正安全尚需更大樣本的臨床試驗來證實。在此次大規(guī)模臨床試驗3中通過非期望不良事件的記錄和分析，對驗證芪參益氣滴丸的安全性將大有裨益。第十二張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2 不良事件的收集2.1 收集 AE 的一般方法 收集不良事件的方法有很多，如病人主訴獲取、預(yù)先制定標(biāo)準(zhǔn)化問卷、癥狀檢查表、醫(yī)

10、生開放式的提問、患者日記卡、研究者的記錄、體格檢查、化驗室異常值的發(fā)現(xiàn)等。要提醒研究者注意的是，在填寫 AE 報告表時，要盡量填寫醫(yī)學(xué)診斷，不要羅列癥狀。若無法確診病名，盡量填寫一個癥狀表。根據(jù)體格檢查和實驗室指標(biāo)而收集不良事件，常常需要與試驗方案規(guī)定的基線相比較。若數(shù)據(jù)變化在方案規(guī)定的基線范圍內(nèi)，則不是不良事件；若數(shù)據(jù)變化（包括上升和下降）顯著，即為不良事件，需要規(guī)范記錄；若變化幅度較大，由于采取了一定的醫(yī)療措施，則需要在記錄不良事件的同時，記錄采取醫(yī)療措施的開始和終止時間，若有治療藥物，還需填寫臨床試驗伴隨藥物表。第十三張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月若體格檢查和實驗室數(shù)值療前、

11、療后均正常，則沒有發(fā)生此類不良事件；療前異常而療后正常，則根據(jù)研究需要，分析療后正常的原因，而不屬不良件；屬于但若療前正常而療后異常，并且異常明顯，則屬不良事件；而療前、療后均異常者，則需根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗、行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)判斷是否有臨床意義。對指標(biāo)異常者，需要進(jìn)行 2 周 1 次的復(fù)查，直至該指標(biāo)恢復(fù)正?；蛟囼灲Y(jié)束，或者出現(xiàn)方案規(guī)定的終點事件。第十四張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2 從合并用藥中追溯不良事件研究周期較長的大規(guī)模臨床試驗合并用藥往往較復(fù)雜，新的協(xié)同用藥和更換藥物的出現(xiàn)，往往預(yù)示著 AE 的發(fā)生。比如在某次隨訪中，病人告訴醫(yī)生近一個觀察期中合并使用了“阿莫西林” 。醫(yī)生在做合并

12、用藥信息記錄的時候，一定要追問病人服用“阿莫西林”的原因，因為病人可能發(fā)生了“上呼吸道感染”的不良事件。第十五張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3 判斷不良事件是否屬于藥物的不良反應(yīng)臨床試驗中的不良反應(yīng)，是與用藥關(guān)系不能排除的 AE。3.1 判斷 AE 是否與藥物有關(guān)系，可以從以下 6 點考慮： 與用藥是否有先后關(guān)系？ 是否現(xiàn)可由此藥物所含成分推理出所出現(xiàn)的癥狀、體征？ 是否有國內(nèi)外文獻(xiàn)已經(jīng)報道？ 能否用其它原因解釋？ 去應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即先停藥，看癥狀/體征是否改變？ 再應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即停藥后若癥狀/體征減輕，可再服藥看癥狀/體征可否重復(fù)。第十六張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6

13、月3.2 不良反應(yīng)的評定標(biāo)準(zhǔn)（包括癥狀、體征、試驗指標(biāo)）如下 4 ： 不良事件出現(xiàn)的時間與用藥時間吻合。 不良事件與該藥的已知不良反應(yīng)有關(guān)。 不良事件可以用其它原因解釋。 不良事件在停藥后消失。 不良事件在再次給藥后再現(xiàn)。第十七張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3.3 AE 與試驗藥物關(guān)系的判斷標(biāo)準(zhǔn)如下：肯定 同時符合評定標(biāo)準(zhǔn) 1、4、5，不符合標(biāo)準(zhǔn) 3很可能 同時符合評定標(biāo)準(zhǔn) 1、2、4，不符合標(biāo)準(zhǔn) 3可能 同時符合評定標(biāo)準(zhǔn) 1、2，或同時符合標(biāo)準(zhǔn) 1、4可疑 符合評定標(biāo)準(zhǔn) 1不可能 符合評定標(biāo)準(zhǔn) 3第十八張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4 不良事件的記錄、隨訪和匯報4.1

14、 記錄 AE 記錄的內(nèi)容包括 AE 發(fā)生的起止時間、頻次、癥狀/體征、程度的描述，以及是否采取了相應(yīng)措施。 采取的措施包括對原使用藥物是否調(diào)整劑量/停用， 采取了哪些醫(yī)療措施？AE 的結(jié)局是什么？有關(guān) AE 的醫(yī)學(xué)文件均應(yīng)記錄在原始文件中，包括實驗室檢查的通知單（如：X 線檢查、心電圖等）和檢查結(jié)果報告單。如受試者因為試驗結(jié)束或受試者出院等而無法繼續(xù)接受研究者的治療，研究者應(yīng)將受試者的病例摘要（包括治療安排和 AE 是否需要繼續(xù)隨訪的說明等）交給負(fù)責(zé)繼續(xù)治療的醫(yī)生。這些信息也要求記錄在原始文件中。第十九張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月需要注意的是，無論是否為 SAE，研究者均應(yīng)認(rèn)真對

15、待，確保所有發(fā)生 AE 的受試者均得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護(hù)。對 AE 采取的措施主要包括 5 ：未采取措施；調(diào)整試驗用藥劑量/暫時中斷研究；由 AE 發(fā)生永久性停用試驗用藥物；服用伴隨藥物；采用非藥物治療；住院/延長住院時間。第二十張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.2 隨訪每次隨訪時， 研究者應(yīng)詢問受試者并記錄從上次隨訪以來所發(fā)生的任何 AE， 詢問和記錄受試者已報告的 AE 的變化（例如 AE 是否消退、若仍存在其嚴(yán)重程度和發(fā)生頻度等情況） ，同時判斷所發(fā)生的 AE 是否與試驗藥物有關(guān)。AE 隨訪到何時為止呢？一般認(rèn)為是到試驗結(jié)束為止；若試驗方案有規(guī)定，則以方案規(guī)定的結(jié)束點為止。若是

16、實驗室指標(biāo)異常，則需每 2 周隨訪 1 次，直至正常。需要注意的是，不管方案有無要求，研究者有責(zé)任對不良事件進(jìn)行治療或監(jiān)視，跟蹤直至有最終結(jié)局。第二十一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.3 報告大規(guī)模臨床試驗若持續(xù)時間較長，普通 AE 要求每季度向項目管理委員會匯報一次。SAE 的匯報，根據(jù) GCP 規(guī)定若發(fā)生 SAE，研究者除了立即對受試者采取適當(dāng)治療措施的同時，還要求在 24 小時內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會報告，并在報告上簽名及注明日期第二十二張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月大規(guī)模臨床試驗的 SAE 要求研究者 24 小時向項目組、藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和倫理委員會匯報。項目組在接到 SAE 的報告后還需要立即向參加試驗的所有中心通報，以使其他研究者提高警惕。在原始資料中應(yīng)記錄何時、以何種方式（如電話、傳真或書面） 、向誰報告了 SAE。第二十三張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.4 統(tǒng)計分析在臨床試驗結(jié)束時，所有 AE，無論是否判定為藥物的不良反應(yīng)，均要求作為安