臨床實驗中不良事件管理

1、關(guān)于臨床實驗中不良事件的管理第一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1 不良事件（Adverse Event，AE）的概念1.1 AE 的含義 不良事件是指“病人或臨床試驗受試者接受一種藥品后出現(xiàn)的不良醫(yī)學事件，但并不一定與治療有因果關(guān)系 1 ” 。結(jié)合“人用藥品注冊技術(shù)規(guī)定國際協(xié)調(diào)會議藥品臨床試驗管理規(guī)范（International Conference on Harmonization- Good Clinical Practice, ICH-GCP） ”對 AE 的界定“unfavorableand unintended/untoward”可以認為，定義 AE 有三個關(guān)鍵點。第二張

2、，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其一，AE 是不良的醫(yī)學事件，也就是需要判定為“不良的” ，而且是“醫(yī)學事件” 。第三張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月舉例 1： 某治療女性盆腔炎的藥物臨床試驗中， 試驗過程中受試者檢查妊娠成功了， 此事件是否為 AE？分析：女性盆腔炎可以影響女性妊娠導致不孕。試驗過程中受試者妊娠成功，可能是試驗藥物改善了盆腔的炎癥狀況，從而致受孕成功。對該受試者家庭來講，也是一件“喜事” 。那么這件“喜事”是臨床試驗中的 AE 嗎？答案是肯定的。因為對其胎兒來講，試驗藥物對其影響是未知的和“不良的” ，所以這是一起不良事件。嚴格來講，所有在臨床試驗中受孕的事

3、件，包括男性受試者的配偶受孕成功，都屬于 AE。參加臨床試驗的女性在試驗過程中開始哺乳，也屬于AE，需要跟蹤受試者及其幼兒的狀況直至確認無礙。第四張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月舉例 2：在試驗過程中，受試者與他人發(fā)生爭執(zhí)打架是否為 AE？在打架的過程中受試者腿部骨折，是否為 AE？根據(jù) AE 的定義，AE 必須是醫(yī)學事件，而打架本身不屬于醫(yī)學事件，但是如果受試者被打斷了腿，骨折則屬于不良的醫(yī)學事件，就是 AE。進一步講，受試者在臨床試驗過程中任何不良的、與臨床研究不相關(guān)的醫(yī)學事件都屬于 AE 的范疇，包括車禍、外傷、溺水、電擊等。第五張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其二，

4、AE 一定發(fā)生在臨床試驗開始后。那么臨床試驗開始的標志是什么呢？篩選期的受試者發(fā)生了不良的醫(yī)學事件是 AE 嗎？按照赫爾辛基宣言（1996） 和 ICH GCP 的倫理學要求，目前所有的臨床試驗，在募集受試者時，包括進入篩選期前都必須由研究者對受試者進行知情同意（Inform Consent, IC）并簽署知情同意書 （Inform Consent Form, ICF） 。 所以， 一般認為 ICF 的簽署為試驗的開始， 因此可以認為，簽署 ICF 后發(fā)生的不良的醫(yī)學事件均為 AE。第六張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月第三，AE 不一定與試驗藥物有關(guān)系。即 AE 與藥物的不良反應(yīng)（A

5、dverse Reaction, AR）在概念上是有區(qū)別的。臨床試驗中若出現(xiàn)癥狀加重、病情惡化、新癥狀、新體征、新疾病和實驗室異常的情況，都可歸屬于AE 的范疇。但人體自然的生理狀態(tài)不屬于 AE，比如嬰兒長牙、婦女月經(jīng)來臨等。大樣本臨床試驗的單病例觀察周期往往較長，如芪參益氣滴丸對心肌梗死二級預(yù)防的臨床試驗（MISPS-TCM） ，觀察周期長達 18個月，試驗過程中受試者難免所發(fā)生的諸如感冒、咳嗽、腹瀉等常見病，這些疾病對于試驗都是 AE，應(yīng)該如實追蹤記錄。第七張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月1.2 AE 的分類嚴重不良事件、重要不良事件和非期望的不良事件 按發(fā)生 AE 嚴重程度，可

6、將 AE分為嚴重不良事件、重要不良事件和非期望不良事件。嚴重不良事件（Serious Adverse Event, SAE） 。 “藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)（Good Clinical Practice, GCP） ”規(guī)定 SAE 是指 “臨床試驗過程中發(fā)生需住院治療、延長住院時間、傷殘、影響工作能力、危及生命或死亡、導致先天畸形等事件” 。第八張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月其次是重要不良事件（Significant Adverse Event）即在用藥過程中發(fā)生的不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常，并且這些不良事件和血液學或其他實驗室檢查明顯異常必須采取針對性的醫(yī)療措施才能恢

7、復正常第九張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月此二者與一般不良事件的關(guān)系是重要不良事件和 SAE 全屬于不良事件，SAE 最為嚴重，除 SAE 外其它需要采取針對治療的不良事件全屬于重要不良事件。重要不良事件強調(diào)的是采取醫(yī)療措施（如停藥、退出、調(diào)整劑量和對癥治療） 。比如在某心血管藥物的臨床試驗中，某一受試者服藥后出現(xiàn)嘔吐的癥狀，若此癥狀可自行緩解，則此屬于 AE；若需停藥、并于門診治療，則屬重要不良事件；假設(shè)嘔吐不能自已，診斷為返流性食道炎等，病人住院治療，則屬于 SAE。第十張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月非期望的不良事件（Unexpected Adverse Event）

8、指所發(fā)生的 AE，在其前所有同類藥物的臨床試驗中均未曾報道，即首次被發(fā)現(xiàn)的不良事件。若非期望的不良事件多次發(fā)生，很可能是非預(yù)期藥物不良反應(yīng)（Unexpected Adverse the Reaction,UADR） 。UADR 是性質(zhì)或嚴重程度與相應(yīng)的試驗藥品資料不一致的藥品不良反應(yīng)。動物試驗和臨床試驗有很大的不同，很多臨床前研究無法預(yù)見的醫(yī)學事件會在臨床試驗中出現(xiàn)。當多個受試者出現(xiàn)相同的 AE，而在目前的研究者手冊或研究方案中沒有提到其性質(zhì)、嚴重程度、頻度與試驗藥品有關(guān)，那么研究者應(yīng)盡快報告該 AE。反復在不同的受試者身上出現(xiàn)相同的 AE，對評價新藥的安全性是非常重要的。一個偶發(fā)的 AE，研

9、究者可能認為與試驗藥品無明顯關(guān)系，當多個受試者出現(xiàn)或多個試驗單位報告這一 AE 時就有可能成為事實上與試驗藥品有關(guān)的證據(jù)。第十一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月在 MISPS-TCM 項目中的研究藥物芪參益氣滴丸是已經(jīng)、期臨床試驗證實為安全有效的中成藥，但、期臨床試驗病例數(shù)較少，是否真正安全尚需更大樣本的臨床試驗來證實。在此次大規(guī)模臨床試驗3中通過非期望不良事件的記錄和分析，對驗證芪參益氣滴丸的安全性將大有裨益。第十二張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2 不良事件的收集2.1 收集 AE 的一般方法 收集不良事件的方法有很多，如病人主訴獲取、預(yù)先制定標準化問卷、癥狀檢查表、醫(yī)

10、生開放式的提問、患者日記卡、研究者的記錄、體格檢查、化驗室異常值的發(fā)現(xiàn)等。要提醒研究者注意的是，在填寫 AE 報告表時，要盡量填寫醫(yī)學診斷，不要羅列癥狀。若無法確診病名，盡量填寫一個癥狀表。根據(jù)體格檢查和實驗室指標而收集不良事件，常常需要與試驗方案規(guī)定的基線相比較。若數(shù)據(jù)變化在方案規(guī)定的基線范圍內(nèi)，則不是不良事件；若數(shù)據(jù)變化（包括上升和下降）顯著，即為不良事件，需要規(guī)范記錄；若變化幅度較大，由于采取了一定的醫(yī)療措施，則需要在記錄不良事件的同時，記錄采取醫(yī)療措施的開始和終止時間，若有治療藥物，還需填寫臨床試驗伴隨藥物表。第十三張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月若體格檢查和實驗室數(shù)值療前、

11、療后均正常，則沒有發(fā)生此類不良事件；療前異常而療后正常，則根據(jù)研究需要，分析療后正常的原因，而不屬不良件；屬于但若療前正常而療后異常，并且異常明顯，則屬不良事件；而療前、療后均異常者，則需根據(jù)醫(yī)生經(jīng)驗、行業(yè)標準判斷是否有臨床意義。對指標異常者，需要進行 2 周 1 次的復查，直至該指標恢復正?；蛟囼灲Y(jié)束，或者出現(xiàn)方案規(guī)定的終點事件。第十四張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月2.2 從合并用藥中追溯不良事件研究周期較長的大規(guī)模臨床試驗合并用藥往往較復雜，新的協(xié)同用藥和更換藥物的出現(xiàn)，往往預(yù)示著 AE 的發(fā)生。比如在某次隨訪中，病人告訴醫(yī)生近一個觀察期中合并使用了“阿莫西林” 。醫(yī)生在做合并

12、用藥信息記錄的時候，一定要追問病人服用“阿莫西林”的原因，因為病人可能發(fā)生了“上呼吸道感染”的不良事件。第十五張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3 判斷不良事件是否屬于藥物的不良反應(yīng)臨床試驗中的不良反應(yīng)，是與用藥關(guān)系不能排除的 AE。3.1 判斷 AE 是否與藥物有關(guān)系，可以從以下 6 點考慮： 與用藥是否有先后關(guān)系？ 是否現(xiàn)可由此藥物所含成分推理出所出現(xiàn)的癥狀、體征？ 是否有國內(nèi)外文獻已經(jīng)報道？ 能否用其它原因解釋？ 去應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即先停藥，看癥狀/體征是否改變？ 再應(yīng)激反應(yīng)結(jié)果。即停藥后若癥狀/體征減輕，可再服藥看癥狀/體征可否重復。第十六張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6

13、月3.2 不良反應(yīng)的評定標準（包括癥狀、體征、試驗指標）如下 4 ： 不良事件出現(xiàn)的時間與用藥時間吻合。 不良事件與該藥的已知不良反應(yīng)有關(guān)。 不良事件可以用其它原因解釋。 不良事件在停藥后消失。 不良事件在再次給藥后再現(xiàn)。第十七張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月3.3 AE 與試驗藥物關(guān)系的判斷標準如下：肯定 同時符合評定標準 1、4、5，不符合標準 3很可能 同時符合評定標準 1、2、4，不符合標準 3可能 同時符合評定標準 1、2，或同時符合標準 1、4可疑 符合評定標準 1不可能 符合評定標準 3第十八張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4 不良事件的記錄、隨訪和匯報4.1

14、 記錄 AE 記錄的內(nèi)容包括 AE 發(fā)生的起止時間、頻次、癥狀/體征、程度的描述，以及是否采取了相應(yīng)措施。 采取的措施包括對原使用藥物是否調(diào)整劑量/停用， 采取了哪些醫(yī)療措施？AE 的結(jié)局是什么？有關(guān) AE 的醫(yī)學文件均應(yīng)記錄在原始文件中，包括實驗室檢查的通知單（如：X 線檢查、心電圖等）和檢查結(jié)果報告單。如受試者因為試驗結(jié)束或受試者出院等而無法繼續(xù)接受研究者的治療，研究者應(yīng)將受試者的病例摘要（包括治療安排和 AE 是否需要繼續(xù)隨訪的說明等）交給負責繼續(xù)治療的醫(yī)生。這些信息也要求記錄在原始文件中。第十九張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月需要注意的是，無論是否為 SAE，研究者均應(yīng)認真對

15、待，確保所有發(fā)生 AE 的受試者均得到了應(yīng)有的醫(yī)療保護。對 AE 采取的措施主要包括 5 ：未采取措施；調(diào)整試驗用藥劑量/暫時中斷研究；由 AE 發(fā)生永久性停用試驗用藥物；服用伴隨藥物；采用非藥物治療；住院/延長住院時間。第二十張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.2 隨訪每次隨訪時， 研究者應(yīng)詢問受試者并記錄從上次隨訪以來所發(fā)生的任何 AE， 詢問和記錄受試者已報告的 AE 的變化（例如 AE 是否消退、若仍存在其嚴重程度和發(fā)生頻度等情況） ，同時判斷所發(fā)生的 AE 是否與試驗藥物有關(guān)。AE 隨訪到何時為止呢？一般認為是到試驗結(jié)束為止；若試驗方案有規(guī)定，則以方案規(guī)定的結(jié)束點為止。若是

16、實驗室指標異常，則需每 2 周隨訪 1 次，直至正常。需要注意的是，不管方案有無要求，研究者有責任對不良事件進行治療或監(jiān)視，跟蹤直至有最終結(jié)局。第二十一張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.3 報告大規(guī)模臨床試驗若持續(xù)時間較長，普通 AE 要求每季度向項目管理委員會匯報一次。SAE 的匯報，根據(jù) GCP 規(guī)定若發(fā)生 SAE，研究者除了立即對受試者采取適當治療措施的同時，還要求在 24 小時內(nèi)向藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門、申辦者和倫理委員會報告，并在報告上簽名及注明日期第二十二張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月大規(guī)模臨床試驗的 SAE 要求研究者 24 小時向項目組、藥品監(jiān)督管理部門、衛(wèi)生行政部門和倫理委員會匯報。項目組在接到 SAE 的報告后還需要立即向參加試驗的所有中心通報，以使其他研究者提高警惕。在原始資料中應(yīng)記錄何時、以何種方式（如電話、傳真或書面） 、向誰報告了 SAE。第二十三張，PPT共二十六頁，創(chuàng)作于2022年6月4.4 統(tǒng)計分析在臨床試驗結(jié)束時，所有 AE，無論是否判定為藥物的不良反應(yīng)，均要求作為安