藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀

1、第二節(jié) 藥物制劑的穩(wěn)定性2022/7/151藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀第一節(jié) 概述（一）意義藥物制劑基本要求：安全、有效、穩(wěn)定。 穩(wěn)定系指藥物在體外的穩(wěn)定性。藥物制劑穩(wěn)定性：是指藥物制劑從制備到使用期間保持質(zhì)量穩(wěn)定的程度。 2022/7/152藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀藥物制劑穩(wěn)定性包括三方面 1、化學(xué)穩(wěn)定性：藥物水解、氧化化學(xué)反應(yīng)，使藥物含量(或效價(jià)）、色澤產(chǎn)生變化。2、物理穩(wěn)定性：物理性能發(fā)生變化，如混懸劑結(jié)塊，乳劑分層、片劑崩解度、溶出速度的改變3、生物學(xué)穩(wěn)定性：微生物的污染，使產(chǎn)品變質(zhì)、腐敗。2022/7/153藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀1、藥物化學(xué)穩(wěn)定性（一）水解反應(yīng)酯類，酰胺類（二）氧化反應(yīng)（自由基

2、）酚類，烯醇類（三）其它光解，異構(gòu)化，聚合，脫羧2022/7/154藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（一）水解反應(yīng)易水解藥物:酯類、酰胺類酯類（包括內(nèi)酯）鹽酸普魯卡因、乙酰水楊酸 酯類水解產(chǎn)生酸性物質(zhì)， 滅菌后pH下降，有水解 H 2 O + C H 3 C O O H C O O H O H O C O C H 3 C O O H 2022/7/155藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀如巴比妥類藥物，也是酰胺類藥物，在堿性溶液中容易水解，其水解過程如下：（一）水解反應(yīng)2022/7/156藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（二）氧化反應(yīng)藥物的氧化作用與化學(xué)結(jié)構(gòu)有關(guān)酚類（腎上腺素、左旋多巴等藥物）烯醇類（維生素C）碳-碳雙鍵的藥物（維

3、生素A或D）；芳胺類（如磺胺嘧啶鈉）注意：光、氧、金屬離子的影響，易氧化藥物可加入抗氧劑、金屬螯合劑，棕色瓶包裝以保證產(chǎn)品質(zhì)量。2022/7/157藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀2、藥物的物理穩(wěn)定性（一）晶型轉(zhuǎn)變穩(wěn)定性、吸濕性、溶解性（二）沉淀或結(jié)晶生物利用度（三）其它蒸發(fā)、升華、吸附、老化等2022/7/158藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀3、藥物的微生物穩(wěn)定性 水溶液、特別是含糖、蛋白質(zhì)等物質(zhì)易于微生物的生長。2022/7/159藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀4、化學(xué)動力學(xué)原理化學(xué)動力學(xué)原理研究化學(xué)穩(wěn)定性中：藥物降解的機(jī)理；藥物降解速度的影響因素；藥物制劑有效期的預(yù)測及其穩(wěn)定性的評價(jià)；防止（延緩）藥物降解的措施與方法。

4、2022/7/1510藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀藥物降解公式: dC/dt=kCnK:反應(yīng)速度常數(shù) C:反應(yīng)物濃度n：反應(yīng)級數(shù) t:反應(yīng)時(shí)間n可以等于0，1，2稱為零級、一級、二級反應(yīng)n=0，C=-kt+C0 n=1，lgC=-kt/2.303+lgC0n=2，1/C=kt+1/C02022/7/1511藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀第二節(jié) 影響藥物制劑穩(wěn)定性的 因素及穩(wěn)定化方法處方因素pH與廣義的酸堿、溶劑、離子強(qiáng)度、表面活性劑、輔料。外界因素（環(huán)境）溫度、光線、空氣、濕度與水分、 金屬離子、包裝材料等2022/7/1512藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（一）處方因素的影響及解決措施 1、pH的影響水解和氧化反應(yīng)，都

5、易受溶液H+ 或OH- 的催化，反應(yīng)速度常數(shù)為lgK=lgKH+ - pH 以lgk對pH作圖，2022/7/1513藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀中國藥典規(guī)定硫酸阿托品注射液的pH 3.55.5；鹽酸普魯卡因最穩(wěn)定的pH為3.5左右藥物最穩(wěn)定pH藥物最穩(wěn)定pH鹽酸丁卡因鹽酸可卡因溴本辛溴化內(nèi)胺太林三磷酸腺苷對羥基苯甲酸甲酯對羥基苯甲酸乙酯對羥基苯甲酸丙酯乙酰水楊酸頭孢噻吩鈉甲氧苯青霉素3.83.54.03.383.39.04.04.05.04.05.02.53.08.06.57.0苯氧乙基青霉素毛果蕓香堿氯氮氯潔霉素地西泮氫氯噻嗪維生素B1嗎啡維生素C對乙酰氨基酚（撲熱息痛）65.122.03.54.

6、05.02.52.04.06.06.55.07.0一些藥物的最穩(wěn)定pH2022/7/1514藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（一）處方因素的影響及解決措施2、溶劑 溶劑的介電常數(shù)（）不同，K不同； 溶劑的介電常數(shù)對藥物穩(wěn)定性影響如下式表示： lgK = lg K - kZAZB/ 處方中采取介電常數(shù)低的非水溶劑降低藥物分解速度。 如對易水解的藥物可在水中加入乙醇、丙二醇等非水溶劑2022/7/1515藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀3、表面活性劑的影響一些易水解的藥物，加入表面活性劑可使穩(wěn)定性的增加，因?yàn)楸砻婊钚詣┰谌芤褐行纬赡z束，形成一層所謂“屏障”，阻止H離子或OH的攻擊，因而增加藥物的穩(wěn)定性。非極性藥物(如苯、

7、甲苯)極性藥物(如對羥基苯甲酸)兩親性藥物(如水楊酸)2022/7/1516藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（二）外界因素（環(huán)境） 1、溫度 溫度，反應(yīng)速度，根據(jù)Vant Hoff規(guī)則，溫度每升高10C，反應(yīng)速度約增加24倍。 穩(wěn)定化方法： 降低生產(chǎn)、滅菌與貯存溫度；改進(jìn)生產(chǎn)工藝 對熱特別敏感的藥物，設(shè)計(jì)合適的劑型（如固體劑型），生產(chǎn)中采取特殊的工藝，如冷凍干燥，無菌操作等，同時(shí)產(chǎn)品要低溫貯存，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。2022/7/1517藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀2、光線 穩(wěn)定化方法： 避光操作、包裝與貯存 對光敏感的藥物制劑，制備過程中要避光操作，選擇棕色玻璃瓶包裝甚為重要。2022/7/1518藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)

8、秀3、空氣（氧氣） 溶液中、容器中（氧化藥物） 穩(wěn)定化方法： 除氧,加入抗氧劑（1）排除氧氣 溶液中：煮沸（100水中不含氧氣）， 充惰性氣體飽和溶液。 容器中： 充惰性氣體（注射劑充CO2、N2）， 抽真空（固體制劑）。2022/7/1519藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀3、空氣（氧氣）（2）加入抗氧劑 （強(qiáng)還原劑、鏈反應(yīng)阻斷劑）水溶性：亞硫酸鹽、焦亞硫酸鹽、 硫代硫酸鈉、半胱氨酸、VitC等油溶性：叔丁基對羥基茴香醚（BHA）、 二丁甲苯酚（BHT）、VitE等 使用抗氧劑時(shí)，還應(yīng)注意與主藥是否發(fā)生相互作用。注意適用條件2022/7/1520藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀4、金屬離子制劑中微量金屬離子主要來自

9、原輔料、溶劑、容器以及操作過程中使用的工具等。微量金屬離子催化氧化反應(yīng)速度；0.0002M的Cu2+可使維生素C氧化反應(yīng)加快10000倍。2022/7/1521藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀穩(wěn)定化方法：選用高純度原輔料;避免使用金屬器具;加金屬離子螯合劑加金屬螯合劑：依地酸鹽(EDTA)、枸櫞酸、酒石酸、磷酸、二巰乙基甘氨酸等附加劑，有時(shí)螯合劑與亞硫酸鹽類抗氧劑聯(lián)合應(yīng)用，效果更佳。4、金屬離子2022/7/1522藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀 對易吸潮的固體制劑穩(wěn)定性的影響特別重要水是化學(xué)反應(yīng)的媒介，固體藥物吸附了水分以后，在表面形成一層液膜，分解反應(yīng)就在固體表面液膜中進(jìn)行。穩(wěn)定化方法： 控制原料水分含量；控制

10、生產(chǎn)環(huán)境中的相對濕度，采用包衣技術(shù)或防潮的包裝材料。5、濕度與水分2022/7/1523藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀避免藥物受熱、光、水、空氣的影響包材本身與藥物是否存在相互作用？玻璃、塑料、橡膠、金屬等5、包裝材料2022/7/1524藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法 1、改進(jìn)劑型及生產(chǎn)工藝（1）制成固體制劑凡是在水溶液中證明是不穩(wěn)定的藥物，一般可制成固體制劑。供口服的做成片劑、膠囊劑、顆粒劑、干糖漿等。供注射的則做成注射用無菌粉末2022/7/1525藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀 （2）制成微囊或包合物(華素片)（3）直接壓片或包衣 一些對濕熱不穩(wěn)定的藥物，可以采用直接壓片 或干法制粒。

11、 包衣是解決片劑穩(wěn)定性的常規(guī)方法之一（三）藥物制劑穩(wěn)定化的其它方法2022/7/1526藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法中國藥典收載了藥物穩(wěn)定性試驗(yàn)指導(dǎo)原則，申報(bào)新藥必須進(jìn)行穩(wěn)定性研究，考察原料藥或藥物制劑在溫度、濕度、光線的影響下隨時(shí)間變化的規(guī)律，確定藥品有效期。2022/7/1527藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法留樣觀察法加速實(shí)驗(yàn)法溫度加速試驗(yàn)濕度加速試驗(yàn) 光加速試驗(yàn)2022/7/1528藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀第三節(jié) 藥物制劑穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)方法一、室溫留樣考察按市售包裝，在溫度（252）、相對濕度（6010）%的條件下放置12個(gè)月，每3個(gè)月取樣一次，考察相應(yīng)

12、的項(xiàng)目。6個(gè)月的數(shù)據(jù)用于新藥申報(bào)臨床研究，12個(gè)月的數(shù)據(jù)用于申報(bào)生產(chǎn)， 12個(gè)月后繼續(xù)考察，以確定藥品的有效期。 反應(yīng)實(shí)際問題，但時(shí)間長，不易及時(shí)糾正2022/7/1529藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀二、加速試驗(yàn)（一）溫度加速試驗(yàn) （1）預(yù)試驗(yàn) 供試品開口置容器中，60放置10天，第5、10天取樣，檢測穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目，同時(shí)考察風(fēng)化失重情況 。2022/7/1530藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（一）溫度加速試驗(yàn)（2）正式試驗(yàn) a 常規(guī)試驗(yàn)（固體制劑） 恒溫：40 ，恒濕：RH75% 每月取樣分析， 3個(gè)月資料 用于新藥申報(bào)臨床試驗(yàn)， 6個(gè)月資料 用于申報(bào)生產(chǎn)。2022/7/1531藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（一）

13、溫度加速試驗(yàn) b 經(jīng)典恒溫法（液體制劑） 以一級反應(yīng)為例 2022/7/1532藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀b 經(jīng)典恒溫法不同溫度下定時(shí)取樣測定含量，C-tlgC-t回歸得直線方程， 斜率m=-k/2.303 得該溫度下的反應(yīng)速度常數(shù) k2022/7/1533藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀b 經(jīng)典恒溫法根據(jù)Arrhenius公式: lgk = -E/(2.303RT) + lg A; lgk-1/T回歸得直線方程，求得E、 lg A將上述直線外推, 求得室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)k25; 計(jì)算有效期t0.9 = 0.1054/k25（為暫定有效期） 2022/7/1534藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（二）濕度加速實(shí)驗(yàn)恒濕條件: 25 NaCl飽和溶液（相對濕度75）,KNO3飽和溶液（相對濕度92.5）樣品：去包裝 溫度： 25 C濕度：75%、 90%時(shí)間：10天 檢查：第5、10天檢查 相應(yīng)項(xiàng)目+吸濕量2022/7/1535藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀（三）光加速實(shí)驗(yàn)供試品開口放置在光照儀器內(nèi)，于照度為（4500500）lx的條件下，放置10天，于第5、10天取樣，考察388頁項(xiàng)目，和外觀變化。lux 拉克斯2022/7/1536藥物制劑的穩(wěn)定性優(yōu)秀藥品的有