HBV持續(xù)性感染機制

1、HBV持續(xù)性感染機制？答：免疫耐受和免疫抑制是乙肝病毒持續(xù)性感染的關鍵因素機體因素：免疫抑制，免疫耐受病毒因素：主要是變異和抑制1.HBV持續(xù)性感染的免疫學機制HBV進入人體后，首先激活固有免疫系統(tǒng)，啟動細胞凋亡、分泌IFN-a /p等細胞因子 途徑，殺滅被感染細胞，抑制病毒生長與擴散，同時促進抗原遞呈細胞(APC)、HBV特異 性CD4+輔助細胞(Th)、HBV特異性CD8+殺傷性T細胞和B細胞等增殖，建立適應性免 疫。CD4+激活分化為Th1或Th2表型，前者主要調節(jié)細胞免疫應答，后者則介導體液免疫， 在清除病毒過程中發(fā)揮關鍵作用?？梢鸺毎拘訲細胞(CTL)快速增殖及抗病毒分子干 擾素

2、Y (IFNY )、a和穿孔素的產生，從而以細胞裂解和非細胞裂解的方式清除感染HBV 的細胞。在此過程中，任何一個細胞細胞因子的數(shù)目和功能失調都可導致宿主對HBV的 清除能力下降，形成HBV持續(xù)性感染。1.1固有免疫異常INF-a /p受體(INFAR1)啟動子突變可導致激活物PRAR-1表達下降，使INF-a和INF-丫 分泌減少，HBV的清除能力降低。檢測HBV感染患者外周血免疫功能，發(fā)現(xiàn)患者體內巨噬 細胞受體(NKR)的表達水平較低，與之關的細胞溶解效應TNF和INF等因子也低。這可能 是HBV持續(xù)感染的原因之一。1.2抗原提呈細胞(APC)數(shù)目減少、功能降低未成熟的漿細胞樣樹突狀細胞(

3、pDC)是產生內源性I型干擾素(IFN-a、IFN-p、IFN-Y ) 的主要細胞，其可在細胞核內表達Toll樣受體-7(TLR-7)和TLR-9當病毒感染時，pDC通 過TLR-7和TLR-9刺激產生大量的I型IFN，后者不僅直接抑制病毒復制，更重要的還可 激活NK細胞、B細胞、T細胞和髓系DC(mDC)細胞，誘導并增強抗病毒的免疫應答。P HBV感染可下調TLR-9介導的干擾素調節(jié)因子-1(IRF-1)的表達和核異位，上調pDCs漿膜 上負調控因子SOCS-1和IFN- a的抑制性受體BDCA-2的表達，阻斷 TLR9-MyD88-IRF-7-IFN-a信號途徑，從而使IFN-a產生減少。

4、1.3CD4+、CD8+分化異常由于CD8+的上升及CD4+T細胞生成的減少，使特異性抗體產生不足，不能有效清除游 離的乙型肝炎病毒，而導致病毒在體內持續(xù)存在，并影響CD8+T細胞活性。CD8+細胞主要 為T抑制(Ts )/T細胞毒性細胞(CTL )，正常情況下，兩者保持一定的比例，以維持機體的 細胞免疫功能。CD8+增加是由于抑制性T細胞的增加所致，Ts細胞能夠抑制免疫反應，其 增殖可加重免疫抑制，使機體對乙型肝炎病毒反應低下。1.4Th1、Th2水平低下，而Treg水平增高Th1主要介導細胞免疫，在IFN-Y的作用下通過MHC-II類分子作用分化而來，主要產生 IL-4、IFN-Y ; T

5、h2主要介導體液免疫，在IL-4的作用下通過MHC- I類分子作用分化而來， 主要產生IL-4、IL-6、IL-10和IL-13;同時IL-4可抑制Th1細胞功能，IFN-丫則抑制Th-1 細胞功能；而Treg可抑制免 疫反應。有學者通過觀察HBV轉基因小鼠(Tg鼠)DC抗原呈 遞功能和T淋巴細胞的免疫活化狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)Tg鼠DC表面MHC-II類分子和CD80表達 低下，DC誘導脾淋巴細胞對HBsAg刺激的增生反應減弱，TC分 泌 的mIFN-Y、mIL-2、 mIL-6及mIL-10均顯著減少。說明TC針對HBV的免疫活化狀態(tài)欠佳，包括Th1和Th2 功能都受到影響。也提示HBV相關的特異性細

6、胞免疫和體液免疫均受到抑制。另外，宿主 體內細胞因子，如Th1細胞因子(IL-2、IFN-Y )和Th2細胞因子(IL-4、IL-6如IL-10)的多 態(tài)現(xiàn)象亦會影響T輔助細胞的活化。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性乙型肝炎(CHB )患者外周血Treg 頻率明顯高于急性肝炎組，肝臟內Treg頻率增加。CHB患者外周血Treg頻率與病毒載量呈 正相關，與HBeAg及HBeAg也呈一定相關性。提示，細胞亞群失衡將嚴重擾亂體液 免疫和細胞免疫，進而影響感染者慢性化臨床轉歸。2.HBV自身因素的影響2.1HBeAg在HBV持續(xù)感染中的作用分泌性的非結構抗原HBeAg不為病毒復制和裝配所必須，在病毒生活周期中的作用

7、尚未闡明。推測在促進病毒持續(xù)感染中可能有免疫調節(jié)作用。轉基因小鼠模型的研究表明， HBeAg能通過胎盤在子宮內誘發(fā)HBeAg / HBcAg特異Th細胞耐受Mitich等建立HBeAg 一轉基因小鼠同F(xiàn)as及Fas配體缺陷的Ipr / Ipr和gld / gld突變小鼠雜交的動物模型，F(xiàn)as FasL的相互作用誘導凋亡。用相應的Th細胞肽段刺激，存在Fas活性的HBeAgTg / + 鼠可產生高滴度的抗一 HBe抗體，且均為IgG1型(Th2類抗體優(yōu)勢型)。而缺乏Fas活性的 HBeAgTg / Ipr和HBeAgTg / gld鼠內產生的抗一 HBe明顯較低，IgO獨特型抗體類型 增多，包括

8、IgG2a、IgG2b、IgG3和IgG1(Th1 / Th2類抗體混合型)。說明HBeAg 一特異性 Thl細胞優(yōu)先為FasFasL介導的凋亡所耗竭。將HBe / HBeAg特異性Th細胞轉入表達 HBcAg和HBeAg的轉基因鼠，以觀察循環(huán)中的HBeAg對HBcAg特異性Thl細胞的影響， 結果表明，血清中HBeAg可以消除Thl介導的抗HBcAg反應，并轉為以Th2細胞為主的 類型。提示在HBV感染過程中，HBeAg優(yōu)先消耗可致病毒清除的炎性HBeAg和HBeAg 特異性Thl細胞，并促使病毒持續(xù)感染。2.2病毒突變由病毒突變引起的T細胞識別無能是病毒在宿主體內持續(xù)存在的原因之一。HBV

9、自然變異率比RNA病毒低1001000倍，而比其他DNA病毒高10倍。 從而能有效的逃避宿主的免疫清除，從而達到與宿主長期共存，導致慢性感染。 感染肝外組織，從而在機體其他組織細胞中長期存活。HBV本身的作用，有研究 表明HBV可通過抑制外周血單核細胞產生I型干擾素而阻止機體對HBV的免疫清 除。突變病毒除了不能將細胞毒T細胞(CTL)表位提呈給T細胞外，T細胞受體(TCR)結合 部位的改變使之呈表位肽的類似物同TCR結合，但不能傳遞刺激信號，其作用相當于拮抗 荊。作用機制仍不明了，可能系因為特異性TCR和變異肽/HLA復合物之間的親合力較低 從而抑制信號傳導。編碼HBsAg的基因突變，導致特

10、異性抗一 HBs缺乏識別表位而使感 染或病毒持續(xù)存在；編碼前C/C蛋白的基因突變可引起HBeAg消失和抗一 HBe生成，而 HBV復制持續(xù)存在；C基因突變可因TCR拮抗劑樣作用而出現(xiàn)感染細胞的免疫逃避；其 缺失突變可在長期免疫抑制的病人中積累，與肝臟病變的進行性加重有關；多聚酶基因突變 與病毒持續(xù)存在和對核苛類抗病毒藥耐藥有關。2.3感染細胞表達識別分子之改變HBcAg可抑制B -干擾素基因的轉錄，多聚酶蛋白對干擾索y的細胞免疫有抑制作用，說 明HBV可能下調免疫調節(jié)分子和輔助分子。病毒還可通過下調自身蛋白的表達以逃避淋巴 細胞的識別。眾所周知，HBV整合人人染色體會伴隨病毒編碼區(qū)破壞，病毒基因組廣泛重 新排列，從而降低對免疫系統(tǒng)的敏感性。2.4特殊部位的HBV感染淋巴細胞不易到達的外周組織感染和不表達MHC分子的細胞類型所提呈的抗原，往 往為免疫系統(tǒng)所忽視。通過這種機制，病毒可持續(xù)存在和復制，不為淋巴細胞識別，避免在 感染組織引起免疫損傷更為重要的是，HBsAg特異性CTL不能到達許多存在微血管屏障、 HBsAg(+)的實質細胞。在腸系膜淋巴結、脾臟、腎臟、胰腺、腦和一些內分泌組織如睪丸、 卵巢、腎上腺、甲狀腺等部位，長期存在的HBV可再感染肝臟及刺激記憶性T細胞，使感 染持續(xù)。膽管上皮細胞占肝內細