2019年肺動(dòng)脈高壓患者肺功能及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)特點(diǎn)

1、肺動(dòng)脈高壓(PAH)是一類(lèi)以肺血管阻力進(jìn)行性升高為主要特點(diǎn)的肺血管疾病。由于肺 血管和外周氣道解剖關(guān)系毗鄰，PAH的病理生理變化會(huì)影響外周氣道的結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而 肺功能檢查上會(huì)有相應(yīng)的改變。目前認(rèn)為PAH患者存在通氣以及換氣功能障礙，肺功能 檢查作為輔助檢查可協(xié)助PAH的診斷及評(píng)估疾病嚴(yán)重程度。肺功能檢查包括：肺容量、肺通氣、生理死腔、肺泡氣體分布、氣道阻力、肺順應(yīng)性、 彌散功能、血液氣體分析及心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)(cardiopulmonary exercise test, CPET)等測(cè)定。 現(xiàn)就PAH患者常規(guī)肺功能及CPET的特點(diǎn)綜述如下。一、肺通氣功能變化早期學(xué)者認(rèn)為，PAH的肺功能特點(diǎn)主要是

2、肺容量正常和限制性通氣障礙。對(duì)79例特 發(fā)性PAH(IPAH)患者開(kāi)展的肺功能研究結(jié)果表明，F(xiàn)EV1與用力肺活量(FVC)成比例的 降低，F(xiàn)EV1/FVC正常，肺總量降低，說(shuō)明PAH患者存在限制性通氣功能障礙，其原因 可能是肺動(dòng)脈的病理改變?cè)斐捎倚牡臄U(kuò)大以及肺組織的順應(yīng)性降低。近年來(lái)研究結(jié)果顯示， PAH往往也存在阻塞性通氣障礙。2002年Meyer等對(duì)171例IPAH患者和64名健康人的肺功能特點(diǎn)進(jìn)行分析，發(fā) 現(xiàn)IPAH組的肺總量基本正常，殘氣量增加，肺活量下降，殘氣/肺活量(RV/TLC)增加， 從而證實(shí)原發(fā)性PAH存在外周氣道阻塞，并且該研究結(jié)果認(rèn)為阻塞性通氣功能障礙與疾 病的嚴(yán)重程度呈

3、正相關(guān)。近期我們發(fā)現(xiàn)在PAH患者中，不僅IPAH，還有結(jié)締組織疾病相關(guān)的PAH和先天性 心臟病相關(guān)的PAH，均存在外周小氣道阻塞。在不同類(lèi)型的PAH中，外周氣道受限程度 依次為先天性心臟病相關(guān)的PAH、結(jié)締組織疾病相關(guān)的PAH及IPAH。此外，結(jié)締組織 疾病相關(guān)的PAH同時(shí)也可表現(xiàn)出輕度的限制性通氣功能障礙。其中，最大中期呼氣流量(maximal mid-expiratory flow, MMEF)是反映外周小氣道阻 塞較好的指標(biāo)。在這些PAH患者中，MMEF明顯低于正常人群，其中IPAH患者M(jìn)MEF 占預(yù)計(jì)值%為(59.5224.27)%，先天性心臟病患者M(jìn)MEF占預(yù)計(jì)值%為 (48.892

4、7.45)%，結(jié)締組織疾病患者M(jìn)MEF占預(yù)計(jì)值%為(59.9533.92)%，MEFV曲 線(xiàn)的呼氣相降支末段向容量軸凹陷，其末段曲線(xiàn)的凹陷提示小氣道的阻塞，但并未觀察到小 氣道阻塞情況和PAH的血流動(dòng)力學(xué)、病情嚴(yán)重程度呈相關(guān)性。引起PAH患者外周小氣道阻塞的原因可能是肺血管和外周氣道解剖關(guān)系毗鄰，PAH 時(shí)由于肺血管擴(kuò)張、血管平滑肌張力增加和(或)增殖均可影響小氣道的功能。另外由于 PAH患者體內(nèi)內(nèi)皮素l水平升高，除可引起肺血管增殖外，還可促進(jìn)支氣管平滑肌細(xì)胞增 殖和成纖維細(xì)胞增殖，導(dǎo)致外周小氣道阻塞。Martin等的研究結(jié)果表明，波生坦能夠完全抑制內(nèi)皮素受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的支氣管收縮， 從而提示

5、內(nèi)皮素在外周氣道阻塞中也起重要作用Spiekerkoetter等還發(fā)現(xiàn)吸入沙美特羅能 夠改善特發(fā)性PAH患者的肺功能、血?dú)夂脱鲃?dòng)力學(xué)改變，該結(jié)果對(duì)進(jìn)一步深入理解 PAH患者中的外周氣道受限有一定幫助，并能為PAH尋找新治療靶點(diǎn)起一定的提示作 用。二、肺換氣功能變化大量研究結(jié)果表明，PAH患者存在DlCO明顯下降，我們發(fā)現(xiàn)特發(fā)性PAH患者的 DLCO占預(yù)計(jì)值%為(65.5919.64)%，明顯劣于對(duì)照組的(85.3219.37)%，隨著心功 能分級(jí)下降，dlco隨之下降。但除此之外，肺彌散功能卻和血流動(dòng)力、血液學(xué)指標(biāo)未見(jiàn) 明顯相關(guān)性。引起PAH患者彌散功能顯著下降的主要原因是肌型和彈性肺動(dòng)脈中

6、膜肥厚、彈性肺 動(dòng)脈擴(kuò)張及內(nèi)膜粥樣硬化使得肺泡血流灌注不佳，造成肺血管床面積減少；內(nèi)皮細(xì)胞的增值 會(huì)引起彌散膜的厚度增加；小氣道功能的受限也會(huì)影響通氣功能，綜合3個(gè)因素最終導(dǎo)致 彌散功能障礙，表現(xiàn)為dlco降低。三、CPET特點(diǎn)CPET是一種評(píng)價(jià)心肺儲(chǔ)備功能和運(yùn)動(dòng)耐力的無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法，可綜合應(yīng)用于呼吸氣 體實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)技術(shù)、電子計(jì)算機(jī)和活動(dòng)平板或功率踏車(chē)技術(shù)，實(shí)時(shí)檢測(cè)在不同負(fù)荷下機(jī)體耗氧 量和二氧化碳排出量的動(dòng)態(tài)變化，從而客觀、定量、全面地評(píng)價(jià)心肺儲(chǔ)備功能和運(yùn)動(dòng)耐力， 是目前國(guó)際上最為普遍使用的衡量人體呼吸和循環(huán)機(jī)能水平的心肺功能檢查方法之一。CPET始創(chuàng)于20世紀(jì)50年代，早期多用于研究呼吸系統(tǒng)

7、疾病時(shí)心肺運(yùn)動(dòng)功能特點(diǎn)。 1982年Weber等將CPET應(yīng)用于慢性心力衰竭患者的臨床嚴(yán)重程度以及預(yù)后的評(píng)估。 而近期的研究也越來(lái)越重視CPET在PAH的臨床應(yīng)用。CPET不僅能夠用于PAH患者運(yùn)動(dòng)耐力測(cè)定，為評(píng)估病情嚴(yán)重程度和預(yù)后提供客觀 依據(jù)，而且還能發(fā)現(xiàn)患者肺內(nèi)通氣灌注匹配及氣體交換異常，輔助診斷卵圓孔未閉和運(yùn)動(dòng)導(dǎo) 致的PAH，并為臨床醫(yī)生選擇合適的治療方案(如肺移植患者的術(shù)前評(píng)估等)、評(píng)價(jià)療效 和制定肺康復(fù)運(yùn)動(dòng)處方提供重要的參考依據(jù)。CPET在PAH中的表現(xiàn)特點(diǎn)：PAH患者行CEPT時(shí)，可表現(xiàn)為最大攝氧量(maximal oxygen uptake，Vo2max)、最大運(yùn)動(dòng)功率、氧脈搏

8、和無(wú)氧閾呈中度至重度降低， 峰值心率有所降低；而二氧化碳通氣當(dāng)量(ventilatory equivalent for C02，EQCo2或 VE/VC02)則顯著升高，與PAH患者的運(yùn)動(dòng)病理生理改變相關(guān)。機(jī)體運(yùn)動(dòng)時(shí)，肺循環(huán)血量 相應(yīng)增加，同時(shí)肺泡增加通氣量以排出生成增多的二氧化碳，以保證機(jī)體的PaC02和血酸 堿度保持在一定水平。對(duì)于PAH患者，其肺循環(huán)阻力升高，使肺血流灌注受限，而肺通氣功能通常無(wú)明顯 受限，通氣增加但血流不能隨之增加導(dǎo)致一個(gè)死腔通氣二即VD/VT增加，這種變化在運(yùn) 動(dòng)時(shí)更加明顯，由此導(dǎo)致的低氧血癥刺激頸動(dòng)脈體化學(xué)感受器使肺通氣顯著增加。PAH患者往往在運(yùn)動(dòng)早期就表現(xiàn)出呼吸

9、困難或疲勞，其具體機(jī)制包括：(l)通氣血流比 例失調(diào)；(2)過(guò)早到達(dá)無(wú)氧閾，使乳酸增加，氫離子增多，從而刺激機(jī)體使分鐘通氣量增加； (3)低氧血癥，主要是因?yàn)榉窝艽矞p少，流經(jīng)肺的紅細(xì)胞減少，或右向左分流所致。疲勞 通常是由于PAH患者過(guò)早達(dá)到無(wú)氧閾，無(wú)氧運(yùn)動(dòng)觸發(fā)無(wú)氧糖酵解，出現(xiàn)乳酸酸中毒所致。CPET在PAH早期診斷中的作用：PAH患者預(yù)后不佳，因此其早期診斷就顯得 特別有價(jià)值。研究結(jié)果表明，因呼吸困難或疲勞行CPET的患者中，表現(xiàn)為呼吸儲(chǔ)備減少， VE/VCo2、VD/VT、肺泡動(dòng)脈氧分壓差同時(shí)增加的患者中有88%右心漂浮導(dǎo)管試驗(yàn)顯示肺 血管阻力增高(120 dyn.s-1. cm-1)。

10、在不明原因的呼吸困難患者中，當(dāng)AT時(shí)的VE/VCO260并且呼氣末二氧化碳分壓 (PETCO2)1，血氧飽和度進(jìn)行性下降。對(duì)于某些患者來(lái)說(shuō)，運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)時(shí)行肺動(dòng)脈導(dǎo)管檢查可提供很有價(jià)值的信息。例如，對(duì)于 靜息狀態(tài)肺動(dòng)脈壓力臨界的患者，在CPET過(guò)程中有可能表現(xiàn)為負(fù)荷相關(guān)的PAH。這是 因?yàn)?，?duì)于有肺血管病變的患者來(lái)說(shuō)，由于在運(yùn)動(dòng)時(shí)肺血管床擴(kuò)張受限，運(yùn)動(dòng)引起的血流量 的增加即使是相對(duì)來(lái)說(shuō)很小，也會(huì)導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓的明顯升高。CPET在PAH患者病情評(píng)估中的作用：目前多使用世界衛(wèi)生組織(WHO) PAH分 級(jí)及6 min步行距離來(lái)進(jìn)行PAH患者病情評(píng)估，但WHO分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)受主觀判斷影響較 大，個(gè)體解讀時(shí)存在

11、很大差異。而近期的研究結(jié)果顯示6 min步行距離不能有效準(zhǔn)確評(píng)估 PAH的臨床預(yù)后。因此目前迫切需要一個(gè)能夠全面客觀的評(píng)價(jià)可疑或者確診的PAH患者活動(dòng)耐量的方 法，CPET在這些方面就具有很多優(yōu)勢(shì)。最大攝氧量(VO2 max)和VE/VCO2與心功能分 級(jí)有良好的相關(guān)性；在血液動(dòng)力學(xué)指標(biāo)中，心排出量和全肺阻力與心功能僅微弱相關(guān)，而肺 動(dòng)脈平均壓(mPAP)與心功能不相關(guān)；提示在對(duì)于判斷疾病的臨床嚴(yán)重程度的判斷上， CPET指標(biāo)較有創(chuàng)的右心漂浮導(dǎo)管檢查指標(biāo)的作用更加重要。相對(duì)于僅與癥狀、主訴相關(guān)的心功能分級(jí)，根據(jù)VO2max進(jìn)行量化分級(jí)更加客觀、科 學(xué)。CPET在PAH患者療效評(píng)估中的作用：多項(xiàng)

12、研究結(jié)果表明，經(jīng)有效治療后，尤其 是肺血流動(dòng)力學(xué)得到改善后，PAH患者的CPET表現(xiàn)也會(huì)隨著改善，峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)VO2、 VE/VCO2和PETCO2可作為療效觀察的敏感指標(biāo)。肺血管擴(kuò)張藥如前列環(huán)素、伊洛前列素、 依前列醇及西地那非等，均可以有效改善PAH患者CPET表現(xiàn)。Wensel等發(fā)現(xiàn)依前列醇吸入治療雖然可以提高峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)VO2，但不能改善靜息及 運(yùn)動(dòng)過(guò)程中的VE/VCO2和PETCO2OBarst等發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素受體拮抗劑西他生坦能夠顯著提 高Peak VO2，高劑量組(300 mg)與安慰劑組相比，改善率分別為+3.1%和-10.1%， 但是低劑量組(100 mg)與安慰劑組相比，Peak

13、VO2無(wú)明顯差異，同時(shí)，該藥對(duì)患者的 VE/VCO2也無(wú)明顯改善作用。Oudiz等的研究結(jié)果表明，經(jīng)過(guò)4個(gè)月的西地那非治療患者的峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)VO2及AT 時(shí)的PETCO2明顯增加，AT時(shí)的VE/VCO2明顯下降。CPET在PAH患者預(yù)后評(píng)估中的作用：Deboeck等對(duì)136個(gè)PAH患者(其中 85個(gè)為IPAH)的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于IPAH, 6 min步行距離和運(yùn)動(dòng)時(shí)的VE/VCO2是 生存率的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)。Wensel等發(fā)現(xiàn)，峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)VO2和峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)的收縮壓是評(píng)估原發(fā)性PAH預(yù)后的 最強(qiáng)獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，若患者同時(shí)滿(mǎn)足峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)VO210.4 ml. kg-1.min-1且峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)收 縮壓1

14、20 mmHg,則高度提示預(yù)后不良，1年生存率僅為23%；若不存在上述風(fēng)險(xiǎn)因子或 僅有1項(xiàng)風(fēng)險(xiǎn)因子則預(yù)后較好，1年生存率分別為97%和79%。另有研究結(jié)果表明，在原發(fā)性PAH患者中，峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)vo210.4 ml. kg-1.min-1時(shí)則分 別是10%和30%。CPET在PAH患者康復(fù)指導(dǎo)中的應(yīng)用：CPET在運(yùn)動(dòng)康復(fù)中的作用是任何檢查都 替代不了的，其具體作用是：運(yùn)動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、制定運(yùn)動(dòng)處方及評(píng)價(jià)運(yùn)動(dòng)康復(fù)效果等。以往多 以運(yùn)動(dòng)時(shí)最大心率為標(biāo)準(zhǔn)來(lái)制定運(yùn)動(dòng)方案，但心率常常會(huì)受到一些藥物的影響，因此以心率 變化為標(biāo)準(zhǔn)的運(yùn)動(dòng)處方明顯存在許多弊端和不足。目前比較理想的標(biāo)準(zhǔn)是運(yùn)動(dòng)到AT水平，通過(guò)持續(xù)有效鍛煉以達(dá)到改善心肺功能的目 的。CPET可準(zhǔn)確測(cè)定患者的AT，并準(zhǔn)確區(qū)分不同疾病患者的運(yùn)動(dòng)受限原因，進(jìn)而提供個(gè) 體化的運(yùn)動(dòng)處方。有病例報(bào)道顯示，對(duì)兩位PAH患者進(jìn)行為期6周，每周3次，以50% -80%最大功率進(jìn)行踏車(chē)運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練后，其峰值運(yùn)動(dòng)時(shí)Vo2、6 min步行距離和AT時(shí)的功 率均顯著改善。PAH患者行CPET的安全性：CPET是一項(xiàng)安全性較高的，無(wú)創(chuàng)的試驗(yàn)方法，根 據(jù)美國(guó)心臟學(xué)會(huì)(AHA)的統(tǒng)計(jì)結(jié)