婦科內(nèi)分泌疾病的規(guī)范化治療_

1、婦科內(nèi)分泌疾病的規(guī)范化診斷與治療2021/4/261一、閉經(jīng) 閉經(jīng)是一種癥狀，可由多種原因引起，有原發(fā)和繼發(fā)兩種。原發(fā)閉經(jīng)：年滿18歲，月經(jīng)未來潮。繼發(fā)閉經(jīng)：月經(jīng)來潮后，36個(gè)月以上未來月經(jīng)。2021/4/262病 因 卵巢早衰 （Premature ovarian failure, POF）垂體性閉經(jīng)： 如席漢氏綜合征（Sheehan syndrome）下丘腦性閉經(jīng)（Hypothalamic amenorrhea）多囊卵巢綜合征 （Polycystic ovary syndrome, PCOS）高催乳素血癥（Hyperprolactinemia） 2021/4/263二、卵巢早衰 40歲以前

2、自然絕經(jīng)，出現(xiàn)絕經(jīng)期癥狀，不孕不育。血激素FSH、LH40IU/L以上，E25070pmol/L, P15IU/L提示卵巢儲(chǔ)備能力低下。 2021/4/264 子宮小 卵巢小于生育期婦女 卵巢無卵泡存在，或雖有卵泡存在，但卵泡數(shù)目很少，直徑很少在10mm以上，監(jiān)測(cè)無卵泡發(fā)育。 B超2021/4/265發(fā)病率 約0.09%,占成年女性0.3%-1%病理生理以往觀點(diǎn) 卵泡耗盡,極少有卵泡活性新的發(fā)現(xiàn) 25%患者1-5年內(nèi)有卵泡生長(zhǎng) 2021/4/266Conway(1996) 135例 特發(fā)性POF 76% 檢出卵泡 60%有卵泡活性 分泌低水平雌激素2021/4/267北京大學(xué)第三醫(yī)院的研究研究

3、對(duì)象 31例POF患者 （1999年7月-2002年6月）病例資料 平均年齡 314.87歲(1440歲) 閉經(jīng)時(shí)間3.39 2.97年(16年) 閉經(jīng)年齡28 5.67歲(1539歲) 初潮年齡14 2.63歲(1118歲) 體重指數(shù)22.42 2.9(18.330.4kg/m2) 2021/4/268臨床癥狀 潮熱、出汗、煩躁 16例 無癥狀 8例 不詳 7例 生育史 流產(chǎn)史 8例 足月產(chǎn)史 5例2021/4/269 腮腺炎 3例 系統(tǒng)性紅斑狼瘡 1例 雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù) 1例 單側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù) 1例 母親卵巢早衰 3例 姐姐卵巢早衰 1例 母親孕期鐳中毒 1例既往病史2021/4/26

4、109、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:35:40 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/

5、12/202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7/1215、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12性激素替代治療方案倍美力0.625mg/日+安宮黃體酮6mg/日序貫療法 16例克齡蒙(含戊酸雌二醇及醋酸環(huán)丙孕酮) 15例 治療36個(gè)周期 監(jiān)

6、測(cè)指標(biāo): 臨床癥狀, 血清激素,B超2021/4/26129、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣，抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:35:40 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心，不寬余請(qǐng)。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來懲罰自己。2022/7/1220

7、22/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望，作最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7/1215、一個(gè)人炫耀什么，說明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義，不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰，也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12結(jié) 果隨訪 19例 緩解癥狀 19例 停藥第36天有陰道出血 停激素治療后多不能自然來月經(jīng)

8、 8例 癥狀緩解或消失 陰道分泌物增多，性生活改善2021/4/2614血激素變化表1 POF患者服藥后血激素變化時(shí)間FSH(IU/L)LH(IU/L)FSH/LH服藥前83.54 29.2642.2 33.552.87 1.49服藥后47.41 32.3319.83 16.42.9 1.35P值0.01 0.05E20.050.050.052021/4/2616卵巢反應(yīng) 13例患者有生育要求 6例停藥后B超監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育 2例有卵泡發(fā)育 4例無卵泡發(fā)育 2021/4/2617 例1: 28歲, 閉經(jīng)2年 口服克齡蒙6個(gè)周期, B超監(jiān)測(cè)有卵泡發(fā)育, 直徑達(dá)2cm時(shí),肌注HCG10000IU,36

9、小時(shí)后卵泡破裂,行IUI, 未妊娠例2: 27歲口服倍美力與安宮黃體酮6個(gè)周期后,停藥當(dāng)月受孕,足月分娩2021/4/2618 7例促排卵治療 CC; HMG/HCG GnRHa/HMG/HCG克羅米酚促排卵 5例 1例卵泡直徑達(dá)0.8cm 4例均無卵泡發(fā)育2021/4/2619GnRHa/HMG/HCG 1例 FSH(IU/L) LH(IU/L ) E2(pmol/L) 63 18.6 175 口服克齡蒙3個(gè)周期給予CC, 無卵泡發(fā)育停經(jīng)43天就診查34歲,初潮14歲,月經(jīng)周期30天,28歲時(shí),月經(jīng)稀發(fā)(3060天), 32歲開始閉經(jīng).5.9 4 58581.5 24.4 84.22021/

10、4/2620 再口服克齡蒙2個(gè)周期后， 月經(jīng)第2天起 GnRHa150ug/日，用6天 月經(jīng)第3天起 HMG1支/日， 用14天 月經(jīng)第16天，卵泡直徑達(dá)1.8cm， 子宮內(nèi)膜厚0.9cm， 肌注HCG10000IU, 32小時(shí)卵泡破裂， 指導(dǎo)同房，未孕2021/4/2621HMG 1例月經(jīng)第2天起 HMG1支/日，用14天未見卵泡發(fā)育2021/4/2622討 論P(yáng)OF病因 遺傳、病毒感染、自身免疫缺陷 約10%有家族史，本研究4/31有家族史（13%）雙側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)1例，術(shù)后行經(jīng)1次即閉經(jīng) 單側(cè)卵巢囊腫剔除術(shù)1例，術(shù)后5年閉經(jīng) 建議 手術(shù)時(shí)盡量保留正常卵巢組織， 注意保存卵巢血運(yùn) 有利于

11、維持卵巢內(nèi)分泌功能影響因素2021/4/2623激素替代治療緩解圍絕經(jīng)期癥狀減少骨質(zhì)疏松、心血管疾病、老年性癡呆用藥注意事項(xiàng)：監(jiān)測(cè)乳腺及子宮內(nèi)膜本研究8例癥狀緩解或消失2021/4/2624激素替代治療后，有利于自然排卵本研究2例自然排卵，其中1例妊娠 機(jī)理 雌激素負(fù)反饋，使FSH下降，減少促性腺激素對(duì)卵泡的刺激。外源性雌激素協(xié)同體內(nèi)FSH誘導(dǎo)卵泡顆粒細(xì)胞上的自身促性腺激素受體生成，使卵泡復(fù)蘇2021/4/2625預(yù)防子宮肌萎縮 本研究19例 子宮內(nèi)膜明顯增厚，有利于胚胎著床，為無子女患者提供贈(zèng)卵受孕的條件2021/4/2626小 結(jié)POF并非不可逆在閉經(jīng)早期有自行恢復(fù)卵泡發(fā)育的可能外源性Gn

12、RHa抑制FSH降至絕經(jīng)前水平，停藥后給以HMG刺激卵泡發(fā)育而排卵。 本研究1例使用該方案，有卵泡發(fā)育并破裂克羅米酚促排卵效果不佳尚需積累資料，供臨床參考2021/4/2627三、高泌乳素血癥Hyperprolactinemia2021/4/2628泌乳素的構(gòu)成 腦垂體嫌色細(xì)胞分泌，又稱泌乳細(xì) 胞(lactotrophs)，位于腺垂體后側(cè)位蛋白類激素, 由198個(gè)氨基酸組成的 多肽鏈，分子量為22000d2021/4/2629泌乳素正常值新生兒出生后血清PRL最高可達(dá)500 ng/ml, 生后3個(gè)月下降到低水平青春期逐漸上升。正常生育年齡婦女血清PRL值為125ng/ml,平均8ng /ml,

13、 大于30ng/ml為高泌乳素血癥絕經(jīng)后血清PRL處于低水平2021/4/2630垂體分泌PRL呈脈沖式, 有晝夜節(jié)律變化。入睡后升高, 醒前達(dá)高峰, 醒后逐漸下降, 因此取血查PRL, 以早晨8-11時(shí)為宜正常育齡婦女月經(jīng)周期中PRL值每天雖有不同, 但高峰值出現(xiàn)時(shí)間并不恒定2021/4/2631影響因素血漿半衰期約20分鐘, 由肝和腎臟清除進(jìn)食45分鐘后血PRL升高,主要由于進(jìn)食中的蛋白質(zhì), 因消化道分泌舒血管腸肽所致各種應(yīng)激狀態(tài): 如手術(shù)、麻醉、運(yùn)動(dòng)、精神創(chuàng)傷、吸吮乳頭、靜脈穿刺、性交、盆腔檢查等2021/4/2632生理變化 月經(jīng)周期中PRL的變化 尚無一致看法 濾泡期比黃體期低202

14、1/4/2633 妊娠早期至中期逐 漸上升, 妊娠足月 可達(dá)100-200ng/ml, 是非妊 娠的10倍 妊娠37周稍下降, 分娩時(shí)下降50%, 分 娩后血清PRL值再降低 羊水中濃度10-100倍于母-兒血循環(huán), 妊娠28周時(shí)羊水內(nèi)高達(dá)3000ng/ml妊娠期變化2021/4/2634 不哺乳者產(chǎn)后2-3周下降到基礎(chǔ)水平 哺乳者產(chǎn)后4-6周基礎(chǔ)值仍高, 伴隨每 次吸吮, 血PRL釋放, 使血PRL值增加 3-5倍, PRL的合成也增加。產(chǎn)后8-18 周基礎(chǔ)血PRL逐漸下降至正常 持續(xù)哺乳, 基礎(chǔ)血PRL仍呈高值, 產(chǎn)后 可持續(xù)閉經(jīng) 產(chǎn)后PRL的變化2021/4/2635主要功能 刺激乳腺組

15、織生長(zhǎng)及產(chǎn)生乳汁 妊娠蛻膜組織也產(chǎn)生PRL，其功能 在于調(diào)控羊水滲透壓、胎兒肺成熟 及子宮收縮2021/4/2636 垂體泌乳素的調(diào)控 泌乳素抑制因子 多巴胺(dopamine,DA) -氨基丁酸 促性腺激素相關(guān)肽2021/4/2637 泌乳素釋放因子 促甲狀腺激素釋放激素 (thyrotropin releasing hormone,TRH) 舒血管腸肽 (vasoactive intestinal peptide,VIP)2021/4/2638 其它神經(jīng)遞質(zhì) 如5羥色胺、鴉片肽類、組織胺、 P物質(zhì)(substance P) PRL的短反饋 PRL升高時(shí), 下丘腦分泌PIF增多2021/4/

16、26392021/4/2640高泌乳素對(duì)H-P-O軸的影響正常水平PRL對(duì)促性腺激素的分泌作用還不十分清楚高PRL血癥可引起促性腺激素-性甾體激素功能紊亂, 使月經(jīng)發(fā)生改變, 如月經(jīng)過少、閉經(jīng)和不排卵2021/4/26412021/4/2642高泌乳素血癥的病因 藥物 消耗多巴胺或阻滯多巴胺的藥物(酚噻嗪類) 雌激素類藥物 用藥后PRL達(dá)到100ng/ml時(shí), 應(yīng)進(jìn)一步檢查 垂體泌乳素腫瘤 直徑1cm為大腺瘤 增高的PRL雖為脈沖分泌, 卻無晝夜變化2021/4/2643下丘腦垂體柄疾病 引起血清PRL升高的機(jī)制是PIF的產(chǎn)生或運(yùn)送發(fā)生紊亂。如垂體腫瘤壓迫, 使垂體柄受壓影響PIF運(yùn)送原發(fā)性甲

17、狀腺功能低下 TRH及TSH分泌增加, 使血中PRL水平上升, 引起高PRL血癥慢性腎功能衰竭 血清PRL經(jīng)腎臟排泄, 當(dāng)腎功不良, 血清PRL上升2021/4/2644肝硬化 5-20%酒精或非酒精性肝硬化, 血PRL升高, 約50%肝性腦病有高PRL血癥, 可能由于下丘腦DA產(chǎn)生的缺陷所致胸乳部神經(jīng)刺激 乳房受刺激或胸部手術(shù)、帶狀皰疹、通過脊髓反射釋放PRL異位PRL分泌 罕見, 可發(fā)生在卵巢畸胎瘤, 含異位垂體組織, 使血PRL升高.2021/4/2645腎上腺功能低下 糖皮質(zhì)激素可抑制PRL基因轉(zhuǎn)錄和釋放,動(dòng)物切除腎上腺可引起高PRL血癥空蝶鞍綜合征 先天異?；騽?chuàng)傷, 手術(shù)造成蝶鞍膈缺

18、陷,蛛網(wǎng)膜形成疝, 進(jìn)入蝶鞍, 壓迫垂體和垂體柄, 由于運(yùn)送DA受影響, 引起高PRL血癥2021/4/2646特發(fā)性 未查出原因, 并尚未發(fā)現(xiàn)腦垂體瘤的功能性異常PRL升高，稱特發(fā)性高泌乳素血癥 也可能由于垂體微腺瘤太小,未能用現(xiàn)代放射技術(shù)所發(fā)現(xiàn)2021/4/2647臨床癥狀月經(jīng)改變和溢乳 閉經(jīng)和溢乳 月經(jīng)不規(guī)則, 如月經(jīng)稀發(fā)、月經(jīng)量少；不孕、無排卵、黃體功能不良、性欲減退等癥狀骨質(zhì)疏松2021/4/2648診 斷病史 詢問用藥史(如氯丙嗪,利血平或避孕藥)、分娩史、手術(shù)史體格檢查 注意甲狀腺是否腫大,擠壓雙乳有無乳汁分泌, 全身有無多毛, 婦科檢查有無生殖器萎縮2021/4/2649化驗(yàn)檢

19、查 血清PRL測(cè)定 最主要診斷方法 早晨空腹取血有正常月經(jīng)婦女, 在月經(jīng)3-5天取血月經(jīng)稀發(fā)或閉經(jīng)者, 宜在B超確定無直徑1cm卵泡時(shí)取血有時(shí)因病人緊張而影響結(jié)果, 最好分別多次測(cè)定更為可靠2021/4/2650 垂體功能檢查 卵巢功能檢查 基礎(chǔ)體溫 陰道涂片 宮頸黏液結(jié)晶 血清E2和P水平2021/4/2651 血清促甲狀腺素(TSH)及T3、T4測(cè)定 排除甲狀腺功能低下 促甲狀腺素釋放激素(TRH)試驗(yàn) 2021/4/2652影象學(xué)檢查 顱骨蝶鞍像 CT及MRI檢查 輕度高PRL血癥但TRH試驗(yàn)異常者; 血PRL60ng/ml者, 除外垂體腫瘤視野檢查 2021/4/2653治 療祛因治療

20、 因甲狀腺功能低下引起的高PRL血癥, 給予甲狀腺素治療 因藥物引起者, 停用藥物垂體瘤病人可用藥物治療, 輔以手術(shù)或放射治療2021/4/2654藥物治療 大多數(shù)高泌乳素血癥閉經(jīng)病人,很少能自然恢復(fù)排卵和妊娠, 多采用藥物治療, 降低血清PRL以恢復(fù)排卵和妊娠2021/4/2655 溴隱停(bromocriptin) 治療高泌乳素血癥的首選藥物 用法 開始藥量為1.25mg/日, 逐漸加至2.5mg, 一日兩次, 到每日7.5mg2021/4/2656 副作用 惡心、嘔吐、頭痛、眩暈、體位性休克, 多出現(xiàn)于治療早期, 往往在一周內(nèi)消失 可于就餐中間服用以減少副作用2021/4/2657 一種

21、新的非麥角衍生物, 多巴胺激動(dòng)劑, 對(duì)垂體泌乳素瘤有效 開始劑量為75ug/日, 逐漸增至100ug/日, 以后根據(jù)血PRL水平, 維持原量或漸增至800ug/日 副作用：惡心、頭痛、低血壓、眩暈。一旦診斷妊娠即可停藥諾果寧（norprolae)，CV205-5022021/4/2658垂體泌乳素瘤自然發(fā)展過程 增大者并不常見, 有些可自然縮小 對(duì)無癥狀的高PRL血癥, 可不予治療, 但要密切追蹤垂 體 微 腺 瘤2021/4/2659用藥問題 以前認(rèn)為應(yīng)長(zhǎng)期用藥, 但經(jīng)Moriondo等報(bào)告, 經(jīng)過1年溴隱停治療, 11%垂體微腺瘤病人血PRL持續(xù)正常, 停藥后恢復(fù)正常月經(jīng); 經(jīng)過2年治療,

22、 22%永久緩解;如用溴隱停10mg/日, 其永久緩解率比小劑量高手術(shù)問題 Molitch總結(jié)到1993年發(fā)表的文獻(xiàn), 共1224例分泌泌乳素的垂體微腺瘤, 有872例(71%)最初經(jīng)手術(shù)治愈, 17%復(fù)發(fā),長(zhǎng)期治愈率59%2021/4/2660垂體大腺瘤最初處理 先用溴隱停使腫瘤縮小后, 考慮手術(shù)治療或持續(xù)應(yīng)用藥物手術(shù) 術(shù)后并發(fā)癥 尿崩癥, 發(fā)生率10%-40%; 垂體功能下降2021/4/2661當(dāng)大腺瘤病人希望妊娠時(shí), 應(yīng)選擇溴隱停治療, 開始應(yīng)避孕, 待腫瘤縮小后再考慮妊娠放射治療僅作為輔助治療2021/4/2662垂體泌乳素瘤合并妊娠患者妊娠后垂體體積會(huì)增大, 產(chǎn)生壓迫癥狀: 視野缺

23、損、視力下降、嚴(yán)重頭痛等垂體大腺瘤者妊娠時(shí), 腫物增大約占15 % -35%, 導(dǎo)致合并癥的機(jī)會(huì)較大;因此用溴隱停治療時(shí), 來過2-3次月經(jīng)后再考慮妊娠。先用工具避孕, 待腫瘤縮小, 決定是否手術(shù)或不避孕妊娠2021/4/2663妊娠期應(yīng)嚴(yán)密隨訪，最好每隔3個(gè)月作一次視野檢查有人主張妊娠期一直服用溴隱停,以減少視野損害, 對(duì)妊娠結(jié)局無影響也有人建議在妊娠期出現(xiàn)癥狀時(shí)再服藥2021/4/2664產(chǎn)后可以喂奶, 對(duì)腫瘤無不良影響, 在停止哺乳或病人不想喂奶時(shí), 應(yīng)服用溴隱停2-3周, 停藥測(cè)血PRL, 并復(fù)查CT或MRI2021/4/2665高泌乳素血癥病人的隨訪 長(zhǎng)期隨訪 半年到1年復(fù)查一次血P

24、RL, 必要時(shí)作頭顱CT或MRI檢查 無癥狀患者可暫不治療, 但長(zhǎng)期不治， 要注意骨質(zhì)疏松的防治2021/4/2666四、血激素測(cè)定應(yīng)注意的事項(xiàng) 目前多采用放射免疫或化學(xué)發(fā)光酶聯(lián)免疫法。取血前最好3個(gè)月未用過激素類藥物。 2021/4/2667取血一般均在濾泡期，即月經(jīng)25天取血，如有優(yōu)勢(shì)卵泡（10mm直徑）存在，則E2水平高；在排卵前FSH、LH水平也會(huì)增高。一般取血在清晨1011時(shí)，空腹為宜，因進(jìn)食后可使血PRL增高。如為閉經(jīng)病人，可通過B超監(jiān)測(cè)，無優(yōu)勢(shì)卵泡（10mm直徑）存在，則可取血。 2021/4/2668 一般病人取血測(cè)PRL、FSH、LH、E2、T、A、P。可根據(jù)不同疾病，不同時(shí)

25、期需要，以增減檢查項(xiàng)目。 根據(jù)所得數(shù)值，結(jié)合臨床癥狀進(jìn)行診斷。在婦科內(nèi)分泌疾病診斷過程中，常需要應(yīng)用B超協(xié)助診斷。特別提出要知道激素值的單位是什么。 2021/4/2669五、婦科內(nèi)分泌疾病診斷要點(diǎn) 病史：月經(jīng)、生育、服藥等情況。 體檢：身高、體重、BMI、乳房、下腹正中有無長(zhǎng)毛、溢乳。盆腔檢查：特別是外陰發(fā)育、子宮大小。 2021/4/2670六、B超在婦科內(nèi)分泌疾病診斷的應(yīng)用2021/4/2671卵泡早期卵巢：雙側(cè)卵巢內(nèi)各有約45個(gè)卵泡子宮內(nèi)膜厚度：約5mm2021/4/2672卵泡中期卵巢：在排卵前67天，形成優(yōu)勢(shì)卵泡，直徑達(dá)10mm左右，以后其外徑以1.3mm0.5mm速度增長(zhǎng)。子宮內(nèi)

26、膜逐漸增厚，形成三條線。2021/4/2673卵泡晚期、排卵前期卵巢：比較卵泡早期與排卵前期的排卵側(cè)卵巢體積，差異有顯著性，P0.05。 各期卵泡數(shù)目（包括優(yōu)勢(shì)卵泡）差異無顯著性，P0.05。 優(yōu)勢(shì)卵泡最大直徑可達(dá)26mm,平均 19.79mm4.87mm。2021/4/2674子宮內(nèi)膜： 子宮內(nèi)膜厚度于排卵前一天增長(zhǎng)到最高值12.56mm2.88mm。2021/4/2675七、預(yù)測(cè)排卵 尿LH峰：用來預(yù)測(cè)排卵日。Guermandi等觀察101例不孕夫婦，尿LH峰均在卵泡破裂前3天內(nèi)出現(xiàn)。2021/4/2676八、卵巢黃體功能不全 基礎(chǔ)體溫測(cè)定：根據(jù)黃體期長(zhǎng)短，如11天則可認(rèn)為是黃體功能不良 或當(dāng)黃體期體溫升高緩慢 或上升溫度達(dá)不到0.30.5 但有時(shí)判斷也有困難2021/4/2677 血孕酮測(cè)定 黃體中期（排卵后59天之間）單次血孕酮10ng/ml,可診斷為卵巢黃體功能不全。子宮內(nèi)膜病理檢查排卵后1014天取內(nèi)膜，按Noyes標(biāo)準(zhǔn)行內(nèi)膜分期，以腺體 發(fā)育延遲2天，為黃體功能缺陷。2021/4/26789、 人的價(jià)值，在招收誘惑的一瞬間被決定。12-7月-2