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1、 第 三 節(jié) 電離輻射免疫效應(yīng)的發(fā)生機(jī)制 一、電離輻射影響免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ) 二、免疫細(xì)胞間在電離輻射免疫效應(yīng)中的作用三、整體調(diào)節(jié)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用1一、電離輻射影響免疫反應(yīng)的分子基礎(chǔ) 不同劑量電離輻射, 免疫細(xì)胞表面分子、細(xì)胞因子、信號(hào)分子發(fā)生明顯變化 (一)免疫細(xì)胞表面分子,surface molecule 胸腺細(xì)胞CD28:0.075 Gy照射,4 h開(kāi)始,48 h達(dá)峰值 2 Gy,4 h開(kāi)始,72 h達(dá)低谷 CTLA-4:CD28反向調(diào)節(jié)因子,變化與其相反 脾臟細(xì)胞CD28:與胸腺類(lèi)似 (二)細(xì)胞因子 1. 對(duì)電離輻射反應(yīng)以分泌增多為主的細(xì)胞因子 IL-1、IL-12、IL

2、-18、TNF 主要由APC(antigen-presenting cell)分泌 對(duì)電離輻射反應(yīng),以分泌增強(qiáng)為主(圖7.15)2 圖7.15 小鼠全身照射后4種細(xì)胞因子分泌的劑量效應(yīng)曲線 縱坐標(biāo)為各細(xì)胞因子分泌量,橫坐標(biāo)為全身照射劑量 (Gy) 左上:IL-1 (U/ml), 右上:TNF (U/ml) 左下:IL-12 (pg/ml), 右下:IL-18 (pg/ml)32. 對(duì)高劑量和低劑量電離輻射反應(yīng)不同的細(xì)胞因子 表7.5 胸腺和脾細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的電離輻射效應(yīng) 細(xì)胞種類(lèi)/ 0.075 Gy 2 Gy細(xì)胞因子 起始時(shí)間 峰值/低谷 起始時(shí)間 峰值/低谷 胸腺細(xì)胞 IFN 4 h 17

3、5.4 (8 h)* 24 h 31.7 (48 h)* IL-4 24 h 77.6 (24 h) 24 h 123.9 (24 h)脾細(xì)胞 IFN 4 h 243.4 (4 h)* 24 h 43.0 (48 h)* IL-2 24 h 172.3 (24 h)* 24 h 48.6 (24 h)* IL-10 2 h 39.4 (16 h)* 2 h 155.5 (16 h)*注:表內(nèi)數(shù)值均為對(duì)照的,與對(duì)照比較 上表細(xì)胞因子的變化有利于TH細(xì)胞向TH1細(xì)胞分化G-CSF, 4 Gy全身照射,脾細(xì)胞分泌顯著抑制 0.025 0.25 Gy,胸腺細(xì)胞分泌;0.075 0.1 Gy,G-CSF

4、受體數(shù); 0.075 Gy,48 h,CFU-GM和BFU-E,伴有CSF 4(三)信號(hào)分子 1. 磷脂酰肌醇途徑 T細(xì)胞激活, ZAP70使LAT磷酸化 PLC磷酸化 產(chǎn)生IP3和DAG Ca2+、PKC激活 促進(jìn)IL-2基因 轉(zhuǎn)錄 T細(xì)胞進(jìn)入細(xì)胞周期,發(fā)揮其效應(yīng) 小鼠低劑量全身照射,PKC、1、2 ,高劑量 2. MAPK相關(guān)途徑 T細(xì)胞激活,DAG RASGRP激活RAS MAPK系 統(tǒng) 啟動(dòng)T細(xì)胞效應(yīng) 0.075 Gy體外照射巨噬細(xì)胞,p38MAPK表達(dá) 高劑量輻射,這一通路的信號(hào)遭到破壞53. PDE7/cAMP/PKA途徑 T細(xì)胞激活,CD3/CD28激活 PDE7表達(dá) cAMP

5、PKA表達(dá) 轉(zhuǎn)錄因子活化 (NF- B核轉(zhuǎn)位) IL-2、IFN等轉(zhuǎn)錄 淋巴細(xì)胞激活、增殖 0.075 Gy全身照射小鼠, 胸腺細(xì)胞CD3/CD28表達(dá),cAMP,PKA, cGMP,PGE2活性,NF-B核轉(zhuǎn)位, IL-2、IFN基因轉(zhuǎn)錄、蛋白分泌, 淋巴細(xì)胞激活、增殖 2 Gy照射,引起信號(hào)通路的反向變化 6 圖7.17 免疫反應(yīng)中細(xì)胞間協(xié)調(diào)示意圖二、免疫細(xì)胞間反應(yīng)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用7圖7.19 全身照射后淋巴細(xì)胞信號(hào)通路的變化示意 圖內(nèi)各縮寫(xiě)詞旁的箭頭方向表示升降, 實(shí)線代表低劑量效應(yīng),虛線代表高劑量效應(yīng) 8三、整體調(diào)節(jié)在電離輻射免疫效應(yīng)發(fā)生中的作用 大劑量,HPA, hyp

6、othalamic-pituitary-adrenocortical axis 腎上腺皮質(zhì)功能,呈劑量依賴(lài)性 腎上腺分泌皮質(zhì)類(lèi)固醇 血漿皮質(zhì)酮及其游離部分 淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體表達(dá) 免疫功能抑制 低劑量,HPA,pomc基因轉(zhuǎn)錄水平,血清ACTH、皮質(zhì)酮 淋巴細(xì)胞糖皮質(zhì)激素受體表達(dá) 促進(jìn)松果腺的細(xì)胞周期進(jìn)程, cAMP,褪黑素分泌 胸腺和脾淋巴細(xì)胞對(duì)低濃度兒茶酚胺和 皮質(zhì)激素等反應(yīng)性明顯 免疫功能興奮 9 第 九 章 第六節(jié) 電離輻射損傷的感染并發(fā)癥 一、內(nèi)源性感染 二、外源性感染 三、感染并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制9、 人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tues

7、day, July 12, 202210、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:00:47 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心,不寬余請(qǐng)。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望,作最大的努力。12 七月 20222022/7/1220

8、22/7/122022/7/1215、一個(gè)人炫耀什么,說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義,不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰,也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12輻射感染并發(fā)癥radiation infective complication大劑量全身照射 造血、免疫功能障礙、組織通透性增高, 對(duì)微生物抵抗力極度減弱 是急性放射病極期的主要問(wèn)題,死亡的重要原因129、 人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬

9、間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:00:47 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心,不寬余請(qǐng)。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/127/12/202214、抱最大的希望,作

10、最大的努力。12 七月 20222022/7/122022/7/122022/7/1215、一個(gè)人炫耀什么,說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。七月 222022/7/122022/7/122022/7/127/12/202216、業(yè)余生活要有意義,不要越軌。2022/7/122022/7/1212 July 202217、一個(gè)人即使已登上頂峰,也仍要自強(qiáng)不息。2022/7/122022/7/122022/7/122022/7/12一、內(nèi)源性感染 也稱(chēng)自身感染,autoinfection 急性放射損傷,機(jī)體防御功能顯著削弱 對(duì)正常寄生于體內(nèi)的條件致病菌抵抗力降低, 敏感性增高 全身照射引起局部感染 皮膚、口腔

11、、呼吸道、消化道 反應(yīng)異常:損害性成分加劇,防御性成分減弱, 表現(xiàn)水腫、壞死、出血嚴(yán)重, WBC游出、組織增生反應(yīng)缺乏 乏細(xì)胞炎癥或壞死出血性炎癥 14全身感染 局部的屏障和局限作用減弱, 細(xì)菌蔓延,進(jìn)入血行 早期:革蘭陽(yáng)性細(xì)菌,起源于呼吸道、口腔 一過(guò)性感染 極期:敗血癥,濃毒血癥(出現(xiàn)濃毒病灶) 較晚期:革蘭陰性細(xì)菌(起源于腸道) 整個(gè)病程不同細(xì)菌交替感染 細(xì)菌向組織和血液入侵的時(shí)間, 因動(dòng)物種類(lèi)和照射劑量而不同15 骨髓型急性放射病的內(nèi)源性感染過(guò)程 根據(jù)細(xì)菌侵入和擴(kuò)散的途徑 四個(gè)時(shí)期 無(wú)菌期,照射后最初階段 局部蔓延期,極期的前階段 防御功能代償期,菌血癥期,極期 防御功能代償不全期,死

12、亡前的階段16各種動(dòng)物內(nèi)源性感染過(guò)程大體一致, 但機(jī)體狀態(tài)、照射劑量不同,感染程度不同 放射損傷的的內(nèi)源性感染過(guò)程發(fā)展規(guī)律 (圖7.22) 亞致死、致死劑量 隨劑量增加,菌血癥發(fā)生率增多 發(fā)生時(shí)間提前,嚴(yán)重程度加重 超致死劑量,腦型、腸型放射病, 死亡較早,并發(fā)感染尚未發(fā)展 低劑量慢性作用,可并發(fā)內(nèi)源性感染 內(nèi)源性感染是骨髓型放射病典型表現(xiàn)之一 17圖7.22 大鼠受600 R全身照射后不同時(shí)期組織內(nèi)細(xì)菌數(shù)量的動(dòng)態(tài)變化 1. 腸系膜淋巴結(jié);2. 脾臟;3. 血液 18二、外源性感染 各種病原微生物經(jīng)不同途徑傳至宿主 敏感性增加,潛伏期縮短,病情嚴(yán)重1. 機(jī)體對(duì)感染的敏感性 受照機(jī)體對(duì)病原微生物

13、敏感性增加 亞致死劑量:對(duì)溶血性鏈球菌(5 倍)、沙門(mén)菌(數(shù)百倍)易感性 低劑量持續(xù)照射,易感性 宿主免疫反應(yīng)性降低19 通常不喪失對(duì)感染的種屬抵抗力 對(duì)非該種動(dòng)物所特有的傳染仍保持抵抗力 不能消除一些動(dòng)物對(duì)脊髓灰質(zhì)炎病毒抗性 對(duì)許多種病毒的感受性增高 細(xì)胞免疫反應(yīng)病毒性疾病,輻射減輕疾病 小鼠淋巴細(xì)胞性脈絡(luò)叢腦膜炎 為病毒引起的自身免疫性疾病 對(duì)不同感染的敏感性增高出現(xiàn)的時(shí)間不同 一類(lèi)是照射后立即或當(dāng)天感染 顯示敏感性增高,感染過(guò)程發(fā)展較慢 另類(lèi)是照后若干天顯示敏感性增高, 感染過(guò)程發(fā)展較快202. 感染過(guò)程的特點(diǎn) 感染量顯著減少 正常小鼠,腹腔注射傷寒桿菌LD50 3200萬(wàn)菌株;400

14、R,550萬(wàn)株 潛伏期縮短和病程加重 機(jī)體防御功能降低,致病微生物進(jìn)入機(jī)體 繁殖,組織破壞加劇、加速,感染加重 小鼠受X射線照射后感染流感病毒死亡率的變化(圖7.23) 21 圖7.23 小數(shù)受X射線照射后感染流感病毒死亡率的變化22 機(jī)體反應(yīng)異常 免疫功能抑制,感染加重,失去原有的特征 局部炎灶異常,乏細(xì)胞、壞死和出血特點(diǎn) 防御成分減弱,損害成分加重,全身感染 白細(xì)胞反應(yīng)異常,可能減少 (圖7.24) 熱型異常,可不顯現(xiàn)發(fā)熱反應(yīng), 或體溫下降 皮膚變態(tài)反應(yīng)異常,一些反應(yīng)特異性消失 未受感染的機(jī)體對(duì)相應(yīng)的抗原出現(xiàn) 陽(yáng)性反應(yīng),可能與自身變態(tài)反應(yīng)有關(guān) (表7.10)23圖7.24 豚鼠感染氣性壞疽

15、后白細(xì)胞數(shù)的變化 1. 照射對(duì)照;2. 感染對(duì)照;3. 照射及感染24 表7.10 兩組豚鼠的非特異性皮膚變態(tài)反應(yīng)(%) 照射量, 已免疫動(dòng)物 未免疫動(dòng)物 R 照后3 d 照后7 d 照后3 d 照后7 d 25 12.5 25.0 15.3 26.9 200 18.7 43.7 16.1 51.6 500 42.8 92.8 34.4 79.1 25 潛在感染的活化 已局限化或呈慢性病程的感染 可能活化,使感染擴(kuò)散或轉(zhuǎn)為急性 活化的感染又加重放射病的經(jīng)過(guò) 例如,猴患慢性潛在性痢疾,150 750 R, 轉(zhuǎn)為急性;5 R多次照射,類(lèi)似效應(yīng) 中毒過(guò)程改變 對(duì)細(xì)菌毒素的易感性明顯增加 對(duì)致賀痢疾桿

16、菌類(lèi)毒素、 產(chǎn)氣夾膜桿菌毒素的耐受性急劇下降26三、感染并發(fā)癥的發(fā)生機(jī)制 1. 機(jī)體方面 非特異性固有免疫功能和 特異性適應(yīng)免疫反應(yīng)明顯抑制 2. 微生物方面 機(jī)體內(nèi)寄居的菌叢在數(shù)量、 比例、侵襲力、致病性、毒性等 發(fā)生了變化 主要是微生物寄居的環(huán)境改變 279、 人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬間被決定。12-7月-2212-7月-22Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。*7/12/2022 9:00:47 PM11、人總是珍惜為得到。12-7月-22*Jul-2212-Jul-2212、人亂于心,不寬余請(qǐng)。*Tuesday, July 12, 20221

17、3、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲罰自己。12-7月-2212-7月-22*12 July 202214、抱最大的希望,作最大的努力。12 七月 2022*12-7月-2215、一個(gè)人炫耀什么,說(shuō)明他內(nèi)心缺少什么。七月 22*12-7月-22*12 July 202216、業(yè)余生活要有意義,不要越軌。*7/12/202217、一個(gè)人即使已登上頂峰,也仍要自強(qiáng)不息。*12-7月-22謝謝大家289、 人的價(jià)值,在招收誘惑的一瞬間被決定。2022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202210、低頭要有勇氣,抬頭要有低氣。2022/7/122022/7/122022/7/127/12/2022 9:00:47 PM11、人總是珍惜為得到。2022/7/122022/7/122022/7/12Jul-2212-Jul-2212、人亂于心,不寬余請(qǐng)。2022/7/122022/7/122022/7/12Tuesday, July 12, 202213、生氣是拿別人做錯(cuò)的事來(lái)懲

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