pd-1新免疫療法課件資料

1、PD-1/PD-L1新免疫療法PD-1蛋白PD-1（人程序死亡受體-1）一個(gè)誘導(dǎo)表達(dá)的蛋白，在T/B/NK等細(xì)胞都有表達(dá)，家族成員包括B7、CD28、CTLA-4PD-1 配體有PD-L1(B7-H1)和PD-L2(B7-DC) PD-1與PD-L相互作用抑制CD4+和CD8+T細(xì)胞的增殖和IL-2的分泌,使細(xì)胞周期停留在G0 G1期,但并不增加細(xì)胞的死亡PD-1的單克隆抗體能夠阻斷PD-1與配體的結(jié)合，而抗PD-L1的單克隆抗體可阻斷PD-L1與PD-1、 CD80的相互作用，從而恢復(fù)T細(xì)胞功能。識(shí)別腫瘤，增強(qiáng)抗腫瘤免疫應(yīng)答，展開(kāi)攻擊PD-L1表達(dá) TAM炎性細(xì)胞因子通過(guò)NF-kB和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

2、子或STAT3信號(hào)通路促進(jìn)表達(dá)TAM產(chǎn)生VEGF因子促進(jìn)腫瘤細(xì)胞表達(dá)備注：在腫瘤微環(huán)境中，巨噬細(xì)胞能夠發(fā)生極化，轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)腫瘤發(fā)生的巨噬細(xì)胞，稱(chēng)為T(mén)AM腫瘤細(xì)胞表達(dá)的PD-L1與PD-1結(jié)合后能通過(guò)對(duì)淋巴細(xì)胞的抑制性作用，促進(jìn)腫瘤的免疫逃逸tumour specific T cell腫瘤特異性T細(xì)胞；tumour cell or antigen-persenting cell 腫瘤細(xì)胞或抗原呈遞細(xì)胞B7, CD28, CTLA-4能夠起到刺激T細(xì)胞激活的作用（黑色箭頭代表刺激信號(hào)）,而CTLA-4, B7-1, PD-1蛋白作為受體媒介的是抑制T細(xì)胞激活的信號(hào)（紅色箭頭代表抑制信號(hào)）。這些抑制

3、T細(xì)胞激活的免疫檢查點(diǎn)的發(fā)現(xiàn)代表著癌癥免疫療法開(kāi)發(fā)策略上的一個(gè)重要轉(zhuǎn)變。過(guò)去研究人員試圖通過(guò)加強(qiáng)激活信號(hào)的方法來(lái)刺激抗癌的免疫反應(yīng)，如今的策略變?yōu)橥ㄟ^(guò)阻斷抑制T細(xì)胞激活的信號(hào)來(lái)增強(qiáng)抗癌的免疫反應(yīng)，并且效果卓著。PD-1單克隆抗體需要基因檢測(cè)嗎？相關(guān)文獻(xiàn)顯示用PD-1抗體前檢測(cè)PD-1和PD-L1有利于預(yù)測(cè)預(yù)后日本本土規(guī)定，在抗PD-1治療前要進(jìn)行免疫組化檢測(cè)，看患者腫瘤的PD-L1表達(dá)是否為陽(yáng)性國(guó)內(nèi)臨床檢測(cè)主要采用免疫組化（IHC）方法腫瘤限制宿主免疫反應(yīng)的一個(gè)重要機(jī)制是提高PD-1配體在腫瘤微環(huán)境中的表達(dá)量。提高PD-1配體的表達(dá)量可以通過(guò)多種機(jī)制來(lái)進(jìn)行。一種方式是腫瘤細(xì)胞本身癌變過(guò)程中信號(hào)

4、通路的失常導(dǎo)致PD-1配體表達(dá)量上升。這些信號(hào)通路失常包括EGFR、MAPK、或者PI3K-Akt信號(hào)通路激活，STAT3和HIF-1表達(dá)量升高等等。另一種激發(fā)PD-1配體表達(dá)的方式是通過(guò)炎癥細(xì)胞因子，特別是干擾素。炎癥細(xì)胞因子不但能夠激發(fā)腫瘤細(xì)胞表達(dá)PD-L1和PD-L2, 還會(huì)導(dǎo)致腫瘤微環(huán)境中包括巨噬細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞、和基質(zhì)細(xì)胞等其它類(lèi)型的細(xì)胞提高PD-1配體的表達(dá)。腫瘤提高其微環(huán)境中PD-1配體表達(dá)的機(jī)制PD-1/PD-L1通路的抑制劑非小細(xì)胞肺癌可用的PD-1/PD-L1通路的抑制劑O藥（百時(shí)美施貴寶Nivolumab，Opdivo）K藥 (默沙東的Pembrolizumab，Keytr

5、uda）T藥（羅氏的Atezolizumab，Tecentriq）FDA批準(zhǔn)Keytruda作為一線(xiàn)藥物有3個(gè)重要條件：非小細(xì)胞肺癌沒(méi)有EGFR或者ALK突變腫瘤細(xì)胞PD-L1陽(yáng)性超過(guò)50%Keytruda 適應(yīng)癥： 黑色素瘤：不可切除的或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的轉(zhuǎn)移性NSCLC：腫瘤表達(dá)PD-L1;含鉑類(lèi)的聯(lián)合化療后PD；EGFR突變和ALK重排需在應(yīng)用相應(yīng)的靶向藥物治療后MSI-H類(lèi)型的腸癌：用PD-1抗體藥物Keytruda，臨床數(shù)據(jù)顯示有效率高達(dá)62%，控制率高達(dá)90%以上。（ 大幅度提高 腸癌PD-1有效率：應(yīng)先測(cè)MSI，在科學(xué)選藥）。默沙東（Pembrolizumab，Keytruda）Tecentriq適應(yīng)癥： 患者人群為在含鉑化療期間或之后疾病以后有所惡化進(jìn)展，或者他們的腫瘤具有EGFR或ALK基因異常，在經(jīng)FDA 批準(zhǔn)的靶向治療后有所惡化進(jìn)展的FDA批準(zhǔn)PD-L1抑制劑Tecentriq為非小細(xì)胞肺癌二線(xiàn)治療 III期臨床試驗(yàn)（總生存OS提高了27%，分別為13.8 個(gè)月和9.6個(gè)月）羅氏（Atezolizumab，Tecentriq）百時(shí)美施貴寶（Nivolumab，Opdivo） Opdivo適應(yīng)癥：無(wú)法手術(shù)切除或已經(jīng)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移且對(duì)其它藥物無(wú)應(yīng)答的晚期黑色素瘤患者 （如BRAF V600突變陽(yáng)性，一種BRAF抑制劑后疾病進(jìn)展患者的