激素的定義和代謝調(diào)控

1、激 素 的定義和代 謝 調(diào) 控1.新陳代謝：包括消化、吸收、中間代謝、排泄四個(gè)階段。2.中間代謝：（吸收的物質(zhì)和體內(nèi)原有的）物質(zhì)在體內(nèi)化學(xué)變化的過(guò)程。3.物質(zhì)代謝：物質(zhì)在體內(nèi)的化學(xué)轉(zhuǎn)變過(guò)程。4.能量代謝：伴隨物質(zhì)代謝的能量轉(zhuǎn)移過(guò)程。5.同化作用：外界營(yíng)養(yǎng)物轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砦镔|(zhì)的過(guò)程。6.異化作用：自身物質(zhì)轉(zhuǎn)化為廢物排出體外。7.合成代謝：簡(jiǎn)單小分子合成為復(fù)雜大分子。8.分解代謝：復(fù)雜大分子分解為CO2, H2O和NH3等。 同化作用以合成代謝為主，但也包含分解代謝；異化作用以分解代謝為主，但也包含合成代謝。一、與物質(zhì)代謝相關(guān)的概念二、物質(zhì)代謝的特點(diǎn)1.整體性2.代謝調(diào)節(jié)3.各組織、器官物質(zhì)代謝各具特

2、色4.各種代謝物均具有各自共同的代謝池是機(jī)體能量利用的共同形式是合成代謝所需的還原當(dāng)量。三、物質(zhì)代謝的相互聯(lián)系一）在能量代謝上的相互聯(lián)系1.三羧酸循環(huán)是三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)分解代謝供能的共同通路。2.任意供能物質(zhì)的代謝占優(yōu)勢(shì)，常能抑制和節(jié)約其他供能物質(zhì)的降解。3.飽食、短期饑餓、長(zhǎng)期饑餓狀態(tài)下主要供能物質(zhì)不同。二）糖、脂、和蛋白質(zhì)、核酸代謝之間的相互聯(lián)系。（物質(zhì)代謝關(guān)聯(lián)圖） 乙酰CoA丙酮酸3-磷酸甘油醛（e.g 葡萄糖）脂肪酸單糖甘油核苷酸氨基酸糖類(lèi)脂肪蛋白質(zhì)核酸三羧酸循環(huán)NADH+,FADH2電子傳遞鏈氧化磷酸化NAD+,FADCO2H2OO2ADPATP分解合成分解合成糖類(lèi)，脂類(lèi)糖類(lèi)氨基酸四、代

3、謝調(diào)節(jié)的三個(gè)層次一）細(xì)胞或酶水平的調(diào)節(jié)二）激素水平的代謝調(diào)節(jié)三）整體調(diào)節(jié)一）細(xì)胞或酶水平的調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)酶并非均一分布，細(xì)胞內(nèi)酶的隔離分布為細(xì)胞或酶水平代謝調(diào)節(jié)創(chuàng)造了條件。細(xì)胞或酶水平的調(diào)節(jié)有兩種方式：1）酶活力的調(diào)節(jié) 快調(diào)節(jié)2）酶量的調(diào)節(jié) 慢調(diào)節(jié)酶活力的調(diào)節(jié)之變構(gòu)調(diào)節(jié)酶活力調(diào)節(jié)的方式有兩種：1.變構(gòu)（別構(gòu)）調(diào)節(jié)某些物質(zhì)結(jié)合于酶分子的變構(gòu)（別構(gòu)）中心，使酶分子構(gòu)象發(fā)生改變，導(dǎo)致該酶活性中心構(gòu)象改變，從而調(diào)節(jié)酶活性，這種調(diào)節(jié)方式稱(chēng)為變構(gòu)（別構(gòu)）調(diào)節(jié)。此類(lèi)酶稱(chēng)為變構(gòu)（別構(gòu)）酶。按這種方式調(diào)節(jié)酶活性的物質(zhì)稱(chēng)為變構(gòu)（別構(gòu)）效應(yīng)劑。酶的變構(gòu)調(diào)節(jié)舉例6-磷酸果糖1，6-二磷酸果糖6-磷酸果糖激酶-11，6-二

4、磷酸果糖、2，6-二磷酸果糖、AMP、ADP+ATP、檸檬酸-乙酰CoA乙酰乙酰CoAHMGCoAMVAHMGCoA還原酶鯊烯膽固醇-酶活力調(diào)節(jié)之共價(jià)修飾調(diào)節(jié)2.共價(jià)修飾調(diào)節(jié)酶分子多肽鏈上的某些基團(tuán)，在另一些酶的催化下可逆地共價(jià)結(jié)合某些修飾基團(tuán)，使酶的活力發(fā)生變化（激活或抑制），從而達(dá)到調(diào)節(jié)酶活力的作用，這種作用稱(chēng)為酶的共價(jià)修飾調(diào)節(jié)?？赏ㄟ^(guò)這種方式調(diào)節(jié)活性的酶稱(chēng)為修飾酶。修飾酶活性調(diào)節(jié)舉例激素（胰高血糖素、腎上腺素等）腺苷酸環(huán)化酶（無(wú)活性）腺苷酸環(huán)化酶（有活性）ATPcAMP蛋白激酶A (PKA) （無(wú)活性）蛋白激酶A (PKA) （有活性）糖原合成酶（有活性）糖原合成酶P（無(wú)活性）磷酸化酶b

5、激酶（無(wú)活性）磷酸化酶b激酶P（有活性）磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷酸化酶b（無(wú)活性）磷酸化酶aP（有活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑（無(wú)活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑P（有活性）+-酶量的調(diào)節(jié)對(duì)酶量的調(diào)節(jié)主要表現(xiàn)在對(duì)酶蛋白的合成和降解的調(diào)節(jié)。1.對(duì)酶蛋白合成的調(diào)節(jié)酶蛋白的合成是以基因水平為基礎(chǔ)的調(diào)節(jié)。酶蛋白合成的誘導(dǎo)或阻遏是在基因表達(dá)的轉(zhuǎn)錄或翻譯水平發(fā)揮作用，以轉(zhuǎn)錄水平較常見(jiàn)。底物、激素或藥物可誘導(dǎo)酶蛋白的合成。產(chǎn)物可阻遏酶蛋白的合成。2.酶量調(diào)節(jié)對(duì)酶蛋白降解的調(diào)節(jié)1）溶酶體蛋白水解酶對(duì)酶蛋白的降解作用。2）蛋白酶體對(duì)泛素化酶蛋白的降解作用。泛素化降解系統(tǒng)胞漿蛋白的降解方式有多種，其中認(rèn)識(shí)

6、最為深刻的就是泛素化降解途徑。泛素是僅由76個(gè)氨基酸殘基組成的蛋白質(zhì)，廣泛存在于真核生物細(xì)胞中。其氨基酸序列高度保守。UbiquitinHuman Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVEPNDTIENVKAKIQDKEGIPPD RLIFAGKQLEDGRTLADYNIQKESTLHLVLRLRGGYeast Ub: MQIFVKTLTGKTITLEVESSDTIDNVKSKIQDKEGIPPD RLIFAGKQLEDGRTLSDYNIQKESTLHLVLRLRGGLys-48Gly-76蛋白質(zhì)的泛素化修飾 泛素化（ubiquitination)是指在一系列酶作用下，一個(gè)或多個(gè)泛素分子與

7、蛋白質(zhì)共價(jià)結(jié)合。 蛋白質(zhì)的泛素化過(guò)程至少需要三種酶分子的參與。即E1, E2, E3.UbiquitinationThe glycine residue of the ubiquitin C terminalE1：泛素激活酶E2：泛素結(jié)合酶E3：泛素蛋白質(zhì)連接酶Formation of isopeptide bond between Glycine and Lysine細(xì)胞內(nèi)僅有單一的E1基因。E2基因有多種。E3不僅與E2結(jié)合，還要識(shí)別特異的底物蛋白質(zhì)。細(xì)胞內(nèi)有許多不同的E3.E3 Ubiquitin Ligase:Ub-S-E2substrateE3UbUbUbUb多聚泛素分子（多于4個(gè)）

8、修飾的蛋白質(zhì)被蛋白酶體（proteasome)識(shí)別和降解。多聚泛素鏈通常是通過(guò)泛素分子的第48位賴氨酸（K-48）與下一個(gè)泛素分子羧基末端的甘氨酸形成酰胺鍵（異肽鍵，isopeptide bond)相連。Ubiquitin-mediated ProteolysisE1Ub-S-E3E2Ub-S-substratesUbUbUbUbUbLys-48 C terminusProteasome19S lid19S lid20S coreThe Nobel Prize in Chemistry, 2004“for the discovery of ubiquitin-mediated protein

9、degradation”Avram HershkoIrwin RoseAaron Ciechanover二）激素水平的調(diào)節(jié)激素與靶細(xì)胞受體結(jié)合后，能將激素的信號(hào)，轉(zhuǎn)化為一系列細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)反應(yīng)，最終表現(xiàn)出激素的生物學(xué)效應(yīng)。激素的定義激素是由內(nèi)分泌腺以及具有內(nèi)分泌功能的一些組織所產(chǎn)生的微量化學(xué)信息分子。它們被釋放到細(xì)胞外，通過(guò)擴(kuò)散或被血液轉(zhuǎn)運(yùn)到靶細(xì)胞或靶器官，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞或器官的代謝，并有反饋性的調(diào)節(jié)機(jī)制以適應(yīng)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的變化， 也有協(xié)調(diào)體內(nèi)各部分間相互聯(lián)系的作用。激素的分類(lèi)根據(jù)激素的作用距離分為：1）內(nèi)分泌激素；2）旁分泌激素；3）自分泌激素根據(jù)激素的化學(xué)本質(zhì)分為：1）氨基酸衍生物類(lèi)激素；2）蛋

10、白質(zhì)多肽類(lèi)激素；3）甾體類(lèi)激素；4）脂肪酸衍生物類(lèi)激素。根據(jù)激素的脂/水溶性分為：1）脂溶性激素；2）水溶性激素。根據(jù)激素受體在細(xì)胞部位的不同，激素分為：1）膜受體激素；2）胞內(nèi)受體激素。激素作用的特性1）激素自我合成可調(diào)控性2）激素分泌的可調(diào)控性3）作用特異性4）作用的微量性5）作用通過(guò)中間介質(zhì)6）作用的“快反應(yīng)”和“慢反應(yīng)”7）脫敏激素與受體結(jié)合的特性：1）結(jié)合的飽和性2）結(jié)合的高親和性3）高度專(zhuān)一性4）結(jié)合的可逆性5）結(jié)合可產(chǎn)生強(qiáng)大的生物學(xué)效應(yīng)6）體外重組受體的功能再現(xiàn)受體的類(lèi)型根據(jù)受體在細(xì)胞中的位置，將其分為兩大類(lèi)。1.細(xì)胞膜受體2.細(xì)胞內(nèi)受體細(xì)胞內(nèi)受體及作用機(jī)制1）配體為疏水性激素，

11、如類(lèi)固醇激素，前列腺素，甲狀腺素，1，25-（OH）2-vitD3, 視黃酸。2）大多數(shù)胞內(nèi)受體位于細(xì)胞核內(nèi)，少數(shù)受體在胞液中與激素結(jié)合后再進(jìn)入核內(nèi)與其核內(nèi)特異受體結(jié)合。3）激素與受體的結(jié)合改變了受體的構(gòu)象，暴露出受體上的DNA結(jié)合區(qū)，與DNA上的激素反應(yīng)元件（HRE）結(jié)合，轉(zhuǎn)錄活性區(qū)調(diào)節(jié)基因的表達(dá)。4）基因的表達(dá)調(diào)控有初級(jí)反應(yīng)和延緩性次級(jí)反應(yīng)。5）細(xì)胞內(nèi)受體也可以發(fā)生磷酸化并參與轉(zhuǎn)錄啟動(dòng)復(fù)合體的激活。有些胞質(zhì)受體結(jié)合配體后，可形成酶聯(lián)激活反應(yīng)傳遞信號(hào)產(chǎn)生特定生理效應(yīng)。細(xì)胞膜受體分類(lèi)蛋白偶聯(lián)受體2.離子通道受體3.具有內(nèi)在酶活性的受體4.與酪氨酸蛋白激酶活性相關(guān)的受體G蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體G蛋

12、白：一般是指任何可與鳥(niǎo)苷酸結(jié)合的蛋白質(zhì)的總稱(chēng)。它們的共同特征是：1）由，等3個(gè)不同的亞單位構(gòu)成的異聚體。2）具有結(jié)合GTP或GDP的能力，并具有GTP酶活性，能將與之結(jié)合的GTP分解形成GDP。3）其本身的構(gòu)象改變可進(jìn)一步激活（或抑制）效應(yīng)蛋白，使后者活化。對(duì)G蛋白激活后的精確反應(yīng)，由特定的，亞型和下游靶分子的特殊亞型同時(shí)控制。sGDP非活化型G蛋白活化型G蛋白GTPsG蛋白和G蛋白偶聯(lián)受體G蛋白偶聯(lián)受體（G protein linked receptors/guanine nucleotide binding protein coupled receptors)的共同特征：1）由一條多肽鏈組

13、成，其中有7個(gè)跨膜疏水區(qū)域；2）其氨基末端（N端）朝向細(xì)胞外，而羧基末端則朝向細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)。3）在氨基末端帶有一些糖基化的位點(diǎn)，而在細(xì)胞內(nèi)基質(zhì)的第三個(gè)袢和羧基末端各有一個(gè)在蛋白激酶催化下發(fā)生磷酸化的位點(diǎn)，這些位點(diǎn)與受體活性調(diào)控有關(guān)。NCG蛋白偶聯(lián)區(qū)G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)胞外胞漿離子通道受體共同特點(diǎn)：1）由多個(gè)亞基組成受體/離子通道復(fù)合體。2）除了有信號(hào)接受部位外，本身又是離子通道。3）其跨膜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)無(wú)需中間步驟，反應(yīng)快，一般只需幾毫秒。離子通道受體分為兩類(lèi)：1）配體門(mén)控離子通道2）電壓門(mén)控離子通道具有內(nèi)在酶活性的受體特點(diǎn)：本身是一種具有跨膜結(jié)構(gòu)的酶蛋白。其胞外域與配體結(jié)合而被激活，通過(guò)胞內(nèi)側(cè)酶活性反

14、應(yīng)將胞外信號(hào)傳至細(xì)胞內(nèi)。1）酪氨酸受體激酶（TPKs）2）絲氨酸/蘇氨酸受體激酶3）受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)4）受體一氧化氮系統(tǒng)富含Cys區(qū)段免疫球蛋白樣序列激酶插入序列TPKIGF-受體EGF受體PDGF受體FGF受體EGF：表皮生長(zhǎng)因子IGF-：胰島素樣生長(zhǎng)因子- PDGF：血小板衍生生長(zhǎng)因子FGF：成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子與酪氨酸蛋白激酶活性相關(guān)的受體受體本身沒(méi)有酶活性，在配體結(jié)合后征集和激活細(xì)胞漿酪氨酸蛋白激酶。1）細(xì)胞因子受體2）抗原受體TPKPPPPPPPPPPPPTPKAdaptor protein細(xì)胞膜受體作用機(jī)制膜受體介導(dǎo)的信息傳遞至少存在 5 條途徑。這 5 條途徑既相對(duì)獨(dú)立又存在一

15、定聯(lián)系。一）cAMP-蛋白激酶途徑二）Ca2+依賴性蛋白激酶途徑三）cGMP蛋白激酶途徑四）酪氨酸蛋白激酶途徑五）核因子B途徑cAMP-蛋白激酶途徑該途徑以靶細(xì)胞內(nèi)cAMP濃度改變和激活蛋白激酶A(PKA）為主要特征。是激素調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝的主要途徑。的合成與分解胰高血糖素、腎上腺素等激素與其受體（G蛋白偶聯(lián)受體）結(jié)合而激活受體。活化的受體可促使Gs的GDP與GTP交換，導(dǎo)致Gs的亞基與解離，G蛋白釋放出s-GTP。 s-GTP激活腺苷酸環(huán)化酶（AC），催化ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。 復(fù)合體也可以獨(dú)立地作用于相應(yīng)的效應(yīng)物，與亞基拮抗。cAMP 可被磷酸二酯酶（PDE）降解為5-AMP而失活。少數(shù)激素如

16、生長(zhǎng)激素抑制素、胰島素和抗血管緊張素等，它們活化受體后可催化抑制性G蛋白解離，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)AC活性下降，從而降低細(xì)胞內(nèi)cAMP水平。receptorhormonesGDPGTPsGTP(AC)iAC+ATPcAMP(AC)iAC無(wú)活性AC有活性AC的作用機(jī)制cAMP通過(guò)激活蛋白激酶A（PKA）系統(tǒng)發(fā)揮生理作用。PKA是一種由四聚體（C2R2）組成的別構(gòu)酶。每個(gè)調(diào)節(jié)亞基（R）有2個(gè)cAMP結(jié)合位點(diǎn)，催化亞基具有催化底物蛋白質(zhì)某些特定絲/蘇氨酸殘基磷酸化的功能。調(diào)節(jié)亞基與催化亞基相結(jié)合時(shí)，PKA呈無(wú)活性狀態(tài)。當(dāng)4分子cAMP與2個(gè)調(diào)節(jié)亞基結(jié)合后，調(diào)節(jié)亞基脫落，游離的催化亞基具有蛋白激酶活性。PKA的

17、激活過(guò)程需要Mg2+.CC+4cAMPCCRR+RRcAMPcAMPcAMPcAMP無(wú)活性PKA有活性PKA絲氨酸Serine酪氨酸Tyrosine蘇氨酸ThreonineTPK使底物蛋白上酪氨酸殘基的 OH 基磷酸化PKA,PKC,PKG,Ca2+ -CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的 OH 基磷酸化的作用1）對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用2）對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用PKA的催化亞基進(jìn)入細(xì)胞核后，可催化反式作用因子CREB（cAMP response element binding protein）磷酸化，磷酸化的CREB形成同源二聚體，與DNA上的CRE(cAMP response element

18、）結(jié)合，從而激活受CRE調(diào)控的基因轉(zhuǎn)錄。3）PKA還可以使細(xì)胞核內(nèi)的組蛋白、酸性蛋白以及胞漿內(nèi)的核蛋白體蛋白、膜蛋白、微管蛋白及受體蛋白等磷酸化，從而影響這些蛋白質(zhì)的功能。PKA的激活及作用舉例激素（胰高血糖素、腎上腺素等）腺苷酸環(huán)化酶（無(wú)活性）腺苷酸環(huán)化酶（有活性）ATPcAMP蛋白激酶A (PKA) （無(wú)活性）蛋白激酶A (PKA) （有活性）糖原合成酶（有活性）糖原合成酶P（無(wú)活性）磷酸化酶b激酶（無(wú)活性）磷酸化酶b激酶P（有活性）磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷蛋白磷酸酶1磷酸化酶b（無(wú)活性）磷酸化酶aP（有活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑（無(wú)活性）磷蛋白磷酸酶抑制劑P（有活性）+-Ca2+ -

19、依賴性蛋白激酶途徑在收縮、運(yùn)動(dòng)、分泌和分裂等復(fù)雜的生命活動(dòng)中，需要Ca2+參與調(diào)節(jié)。根據(jù)Ca2+的作用特點(diǎn)，分成兩大類(lèi)：1. Ca2+ -磷脂依賴性蛋白激酶途徑2. Ca2+ -鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑（ Ca2+ -CaM激酶途徑）Ca2+ -磷脂依賴性蛋白激酶途徑1）IP3和DAG的生物合成促甲狀腺釋放激素、去甲腎上腺素和抗利尿激素等作用于靶細(xì)胞膜上特異性受體（G蛋白偶聯(lián)受體）后，通過(guò)特定的G蛋白（Gp）激活磷脂酰肌醇特異性磷脂酶C( PI-PLC)，PI-PLC則分解膜成分-磷脂酰肌醇4，5-二磷酸（PIP2）而生成DAG和IP3 。receptorhormonePGDPGTPPGTP

20、PI-PLCPIPLC+PIP2DAG+ IP3PI-PLCPIPLC無(wú)活性PI-PLC有活性PI-PLCPI-PLCPIP2IP3DAG2）DAG和IP3的功能DAG生成后仍留在質(zhì)膜上，在磷脂酰絲氨酸和Ca2+的配合下激活蛋白激酶C。IP3生成后，從膜上擴(kuò)散到胞漿中與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和肌漿網(wǎng)上的受體結(jié)合，促進(jìn)這些鈣儲(chǔ)庫(kù)內(nèi)的Ca2+迅速釋放，使胞漿內(nèi)的Ca2+濃度升高。3）PKC的功能對(duì)代謝的調(diào)節(jié)作用PKC被激活后可引起一系列靶蛋白的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基發(fā)生磷酸化反應(yīng)。靶蛋白包括質(zhì)膜受體、膜蛋白和多種酶。從而啟動(dòng)一系列生理、生化反應(yīng)。如：PKC能催化質(zhì)膜的Ca2+通道磷酸化，促進(jìn)Ca2+流入胞內(nèi)；P

21、KC也能催化肌漿網(wǎng)的Ca2+ -ATP酶磷酸化， 促進(jìn)鈣進(jìn)入肌漿網(wǎng)。這樣，在胞漿內(nèi)的Ca2+濃度處于動(dòng)態(tài)平衡。絲氨酸Serine酪氨酸Tyrosine蘇氨酸ThreoninePKA,PKC,PKG,Ca2+ -CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的 OH 基磷酸化TPK使底物蛋白上酪氨酸殘基的 OH 基磷酸化對(duì)基因表達(dá)的調(diào)節(jié)作用PKC對(duì)基因的活化過(guò)程分為早期反應(yīng)和晚期反應(yīng)兩個(gè)階段。PKC能使立早基因（immediate-early gene)的反式作用因子磷酸化，加速立早基因的表達(dá)。如c-fos，AP1/jun等原癌基因。立早基因的表達(dá)產(chǎn)物壽命短暫，受磷酸化修飾后跨越核膜，活化晚期反應(yīng)基因

22、，并導(dǎo)致細(xì)胞增生或核型變化。3）PKC的功能信號(hào)signalPKCC-fos基因AP1/c-jun基因mRNAmRNAC-fos蛋白AP1/c-jun蛋白PKCPKCAP1/c-jun蛋白C-fos蛋白PPC-fos蛋白PAP1/c-jun蛋白PP早期反應(yīng)晚期反應(yīng)轉(zhuǎn)錄激活PKC對(duì)基因的早期活化和晚期活化Ca2+ -鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶途徑鈣調(diào)蛋白（CaM）為鈣結(jié)合蛋白，當(dāng)胞漿的Ca2+濃度10-2 mmol/L時(shí)， Ca2+與CaM結(jié)合，其構(gòu)象改變而激活Ca2+ -CaM激酶（或其他酶，如NO合酶）。Ca2+ -CaM激酶的底物譜非常廣，可以磷酸化許多蛋白質(zhì)的絲氨酸和（或）蘇氨酸殘基，使之激

23、活或失活。如： Ca2+ -CaM激酶既能激活腺苷酸環(huán)化酶，又能激活磷酸二酯酶，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)cAMP的濃度。Ca2+ -CaM激酶也可以激活胰島素受體的酪氨酸蛋白激酶活性。還可以調(diào)節(jié)PKA活性。Ca2+Ca2+CaMCa2+ -CaMCa2+ -CaM激酶無(wú)活性Ca2+ -CaM激酶有活性NO合酶無(wú)活性NO合酶有活性P精氨酸NO瓜氨酸+Ca2+-CaM的作用PKA,PKC,PKG,Ca2+ -CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的 OH 基磷酸化cGMP蛋白激酶途徑cGMP由鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（guanylate cyclase,GC)催化GTP環(huán)化而生成，經(jīng)磷酸二酯酶催化而降解。大部分GC為

24、可溶性酶，部分受體本身就具有GC的活性?？扇苄訥C的激活過(guò)程和AC不同，GC的激活間接地依賴Ca2+ 。 Ca2+通過(guò)激活磷脂酶 C和磷脂酶A2使膜磷脂水解生成花生四烯酸，花生四烯酸經(jīng)氧化生成前列腺素而激活GC。 Ca2+也可以通過(guò)Ca2+ -鈣調(diào)蛋白激活NO合酶，生成NO后激活GC。cGMP能激活cGMP依賴性蛋白激酶（cGMP蛋白激酶，蛋白激酶G)，PKG催化有關(guān)蛋白質(zhì)或有關(guān)酶類(lèi)的絲/蘇氨酸殘基磷酸化，產(chǎn)生生物學(xué)效應(yīng)。PKG的結(jié)構(gòu)與蛋白激酶A完全不同，它為一單體酶，分子中有一個(gè)cGMP結(jié)合位點(diǎn)。 受體本身就具有GC酶活性Ca2+磷脂酶C磷脂酶A2活化花生四烯酸氧化前列腺素激活可溶性GCCa

25、2+-CaM活化NO合酶精氨酸NO激活鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶（GC）的激活過(guò)程GTPGCcGMP蛋白激酶G蛋白激酶GcGMP無(wú)活性有活性底物蛋白底物蛋白PPKA,PKC,PKG,Ca2+ -CaM激酶使底物蛋白上絲氨酸或蘇氨酸殘基的 OH 基磷酸化PKG的激活及作用酪氨酸蛋白激酶途徑1）酪氨酸蛋白激酶的兩種類(lèi)型酪氨酸蛋白激酶（tyrosine-protein kinase，TPK)包括兩大類(lèi)，第一類(lèi)位于細(xì)胞質(zhì)膜上稱(chēng)為受體型TPK；第二類(lèi)位于胞漿中，稱(chēng)為非受體型TPK，它們常與非催化型受體偶聯(lián)而發(fā)揮作用。2）受體胞漿側(cè)酪氨酸殘基的磷酸化當(dāng)配體與受體型TPK（單鏈跨膜蛋白）結(jié)合后，受體大多發(fā)生二聚化，二聚體

26、的TPK被激活，彼此可使對(duì)方的某些酪氨酸殘基磷酸化，這一過(guò)程稱(chēng)為自身磷酸化。非催化型受體的某些酪氨酸殘基則被非受體型TPK磷酸化。PPPPPP3）效應(yīng)蛋白與受體的偶聯(lián)細(xì)胞內(nèi)存在一些連接物蛋白（adaptor protein)， 它們具有SH2結(jié)構(gòu)域。（src homology 2 domain)，這些結(jié)構(gòu)域與原癌基因src編碼的酪氨酸蛋白激酶區(qū)同源。SH2結(jié)構(gòu)域能識(shí)別磷酸化的酪氨酸殘基并與之結(jié)合。磷酸化的受體通過(guò)連接物蛋白可偶聯(lián)其他效應(yīng)蛋白。 這些效應(yīng)蛋白本身具有酶活性，故可逐級(jí)傳遞信息并將效應(yīng)級(jí)聯(lián)放大。PPPPPP酶Adaptor protein受體型TPK的信息傳遞途徑-受體型TPK-Ra

27、s-MAPK途徑催化型受體與配體結(jié)合后，發(fā)生自身磷酸化并磷酸化中介分子-Grb2和SOS， 使其活化，進(jìn)而激活Ras蛋白。由于ras蛋白為多種生長(zhǎng)因子信息傳遞過(guò)程所共有，因此又稱(chēng)為Ras通路?；罨膔as蛋白可進(jìn)一步活化Raf蛋白。Raf蛋白具有絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶活性，它可激活有絲分裂原激活蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase, MAPK)系統(tǒng)，發(fā)揮生理活性。受體型 TPK活化后還可通過(guò)激活腺苷酸環(huán)化酶、多種磷脂酶（如PI-PLC、磷脂酶A和鞘磷脂酶）等發(fā)揮調(diào)控基因表達(dá)的作用。PPPPPP細(xì)胞外信號(hào)EGF,PDGF等Grb2SOSGrb2SOSPPRa

28、sGDPRasGTPraf Praf MAPKKKMAPKKKPMAPKKMAPKKPMAPKMAPKP反式作用因子反式作用因子P激活轉(zhuǎn)錄.受體型TPK激活基因表達(dá)的途徑受體型TPK-Ras-MAPK途徑PPPPPP腺苷酸環(huán)化酶AC激活磷脂酶C激活PIP2IP3+ DAGcAMPPKA活化Ca2+-CaM依賴性蛋白激酶活化PKC活化修飾轉(zhuǎn)錄因子和調(diào)節(jié)因子快速反應(yīng)原癌基因激活細(xì)胞核受體型TPK激活基因表達(dá)的途徑受體型TPK-各種酶激活途徑Ras蛋白R(shí)as蛋白是由一條多肽鏈組成的單體蛋白，由原癌基因ras編碼而得名。 它的活性與其結(jié)合GTP 或GDP有關(guān)。Ras結(jié)合GDP時(shí)沒(méi)有活性，但磷酸化的SOS可促進(jìn)GDP從Ras脫落，使ras 變成GTP結(jié)合狀態(tài)而活化。Ras蛋白的分子量為21kD，故又名p21蛋白。因其分子量小于與七個(gè)跨膜螺旋受體偶聯(lián)的G蛋白，也被稱(chēng)作為小G蛋白。MAPK系統(tǒng)的作用MAPK系統(tǒng)